leur rôle - Cardiologie - Conférences scientifiques

a
c
le t
s.
b
e
i
c
on erne eren
p
f
s t
Di r In econ
su logi
D É C E M B R E
2 0 0 1
io
rd
a
c
w.
w
w
CARDIOLOGIE
Conférences scientifiques
volume
C OMPTE
VI,
numéro
10
RENDU DES CONFÉRENCES
SCIENTIFIQUES DE LA DIVISION DE
MC
CARDIOLOGIE , HÔPITAL ST. MICHAEL’ S ,
UNIVERSITÉ DE TORONTO
Les peptides natriurétiques dans l’insuffisance
cardiaque : leur rôle potentiel dans
le diagnostic et le traitement
T E J S H E T H , M . D . e t G O R D O N W. M O E , M . D .
Les peptides natriurétiques ont fait l’objet de recherches intenses pendant plus de deux
décennies. Des études expérimentales et cliniques ont démontré qu’ils étaient un système neurohormonal important pour la régulation de l’homéostase cardiorénale dans l’insuffisance cardiaque. Des données récentes indiquent que la mesure des taux plasmatiques de peptides natriurétiques peut avoir une valeur diagnostique et pronostique pour les patients atteints
d’insuffisance cardiaque dont la fonction systolique du ventricule gauche est altérée ou
préservée. En outre, la manipulation pharmacologique du système des peptides natriurétiques
offre de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les patients atteints d’insuffisance cardiaque
aiguë et chronique.
Cette année marque le 20e anniversaire du rapport original effectué par de Bold et coll. qui
démontrait que l’injection d’un bolus intraveineux d’extraits d’oreillette myocardique entraînait une
réponse diurétique rapide et puissante chez les rats1. Depuis lors, le rôle des peptides natriurétiques cardiaques dans le contrôle intégré de la fonction cardio-vasculaire et rénal, chez des sujets
sains et malades, a fait l’objet d’une investigation intense. Dans ce numéro de Cardiologie – Conférences
scientifiques, nous examinons :
• la physiologie et la physiopathologie des peptides natriurétiques dans l’insuffisance cardiaque,
• le rôle potentiel des peptides natriurétiques dans le diagnostic de l’insuffisance cardiaque aiguë
et chronique,
• le système des peptides natriurétiques comme cible thérapeutique dans l’insuffisance cardiaque.
La physiologie des peptides natriurétiques
La famille des peptides natriurétiques comprend trois peptides de structure semblable : le peptide
natriurétique auriculaire (ANP), le peptide natriurétique cérébral ou type B (BNP) et le peptide natriurétique type C (CNP)2,3. Comme cela est indiqué à la figure 1, les trois peptides renferment une structure cyclique de 17 acides aminés, avec un pont disulfure. Cependant, le gène codant pour la prohormone de chaque peptide est différent. L’ANP et le BNP sont dérivés principalement des
cardiomyocytes. L’ANP est produit en majorité par les cellules cardiaques des oreillettes où la tension
pariétale auriculaire accrue stimule sa sécrétion. Le transcript de l’ARNm pour l’ANP code pour une
prohormone composée de 126 acides aminés (pro-ANP). La synthèse du pro-ANP entraîne la libération d’un fragment N-terminal de 98 acides aminés (N-ANP) ainsi que d’un fragment C-terminal de 28
acides aminés (C-ANP, appelé également ANP mature). Les deux fragments circulent dans le sang. Le
BNP a été isolé initialement du cerveau de porc, mais on a constaté par la suite qu’il était présent en
grande quantité dans les ventricules cardiaques. Ce peptide a le plus grand pouvoir natriurétique de
tous les membres de la famille des peptides natriurétiques et son activation au niveau du gène, en
réponse à des stimuli hypertrophiques, est également la plus rapide. Le pro-BNP humain renferme 108
acides aminés. Sa synthèse entraîne la libération d’une molécule de 32 acides aminés (appelée également BNP mature) et un fragment N-terminal de 76 acides aminés (N-BNP). Tous deux circulent dans
le sang sous forme de N-BNP et de C-BNP. Le CNP est dérivé des cellules endothéliales. On pense
qu’il aurait une action autocrine et paracrine pour réguler la fonction vasculaire. Par conséquent, le
taux plasmatique de CNP est très faible.
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, MD
Wayne Batchelor, MD
Warren Cantor, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Chi-Ming Chow, MD
Paul Dorian, MD
David Fitchett, MD
Michael R. Freeman, MD
Shaun Goodman, MD
Anthony F. Graham, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart J. Hutchison, MD
Victoria Korley, MD
Anatoly Langer, MD (rédacteur)
Gordon W. Moe, MD
Juan Carlos Monge, MD
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Duncan J. Stewart, MD (chef)
Bradley H. Strauss, MD
Hôpital St. Michael’s
30 Bond St.,
Suite 9-004, Queen Wing
Toronto, Ont. M5B 1W8
Télécopieur: (416) 864-5330
Les opinions exprimées sont exclusivement
celles des membres de la division. Publié grâce
à des subventions sans restrictions.
Leading with Innovation
Serving with Compassion
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
A teaching hospital affiliated with the University of Toronto
UNIVERSITY
OF TORONTO
Figure 1 : Structure biochimique des trois peptides
natriurétiques humains.
Ser
Gly
Gln
ANP
Leu
Arg
Tyr
S
Ile
ANP
Dégradation par
l’endopeptidase neutre
(NEP)
BNP
Clairance par les
récepteurs
S
Asp
Cys
Met
Ser
Arg
Ser
Gly
Gly
Ser
Ser
Ser
Phe
Gly
Leu
Arg
Arg
Leu
Gly
Ser
Lys
Cys
Leu
Val
Arg
Arg
His
Ser
S
Ile
S
Arg
Asp
Met
Met
Ser
Cys
Lys
Ser
Arg
Gly
Gly
Gly
Phe
Ser
Gly
Val
Gln
Lys
Pro
Met
Gly
S
Ile
S
Arg
Asp
Cys
Lys
Leu
Réduction de
la rénine,
de l’angiotensine,
de l’aldostérone
TFG accru
Diurèse
accrue
Réduction du
remplissage du VG
Cys
Gly
Leu
Vasodilatation
artérielle et
veineuse
Leu
Ser
CNP
Ser
Cys
Gly
Arg
BNP
Phe
Asn
Gly
Ala
Figure 2 : Effets physiologiques des peptides
natriurétiques chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque.
Gly
Phe
Gly
Lys
Ser
Gly
Postcharge
réduite
Leu
TFG = Taux de filtration glomérulaire
La sécrétion, l’action biologique et le métabolisme des
peptides natriurétiques sont schématisés à la figure 2. Une fois
libérés dans la circulation, l’ANP et le BNP se lient aux récepteurs membranaires du tissu cible : le récepteur du peptide
natriurétique A (NPR-A) et le récepteur du peptide natriurétique B (NPR-B)4. Ces récepteurs sont à l’origine des effets
physiologiques de ces hormones. Les trois peptides sont éliminés par le récepteur du peptide natriurétique C (NPR-C)
pour lequel ils ont la même haute affinité et sont dégradés par
l’ectoenzyme neutre endopeptidase (NEP)2,3. Le BNP est le
plus résistant à la dégradation par la NEP. On n’a pas déterminé clairement la contribution relative du NPR-C et de la
NEP au métabolisme du peptide natriurétique. D’autres récepteurs liés à la guanylate-cyclase ont été clonés, mais leurs
liguands n’a pas encore été identifiés, ce qui indique que les
peptides natriurétiques peuvent être beaucoup plus nombreux.
Données à l’appui du rôle antagoniste des peptides
natriurétiques dans l’insuffisance cardiaque
La caractéristique du phénotype de l’insuffisance cardiaque est la vasoconstriction et la congestion du système circulatoire, dus principalement au système rénine-angiotensinealdostérone (RAA). Comme cela est indiqué à la figure 2,
l’ANP et le BNP ont des effets multiples qui sont essentiellement antagonistes du système RAA. Ils exercent tous deux une
action sur le système vasculaire artériel et veineux pour promouvoir la vasodilatation et ils augmentent le taux de filtration glomérulaire (TFG) en causant la dilatation des artérioles
rénales afférentes et en favorisant la vasoconstriction des
artérioles efférentes. Ils inhibent également directement la
production de rénine et d’aldostérone, antagonisant l’effet de
l’angiotensine II, diminuant la rétention de Na et d’eau par les
reins et favorisant la vasodilatation5.
Il existe deux sources de données démontrant que les peptides natriurétiques sont un système neurohormonal important dans la régulation de l’homéostase cardiorénale dans l’in-
suffisance cardiaque. La première source de données provient
de nombreux rapports sur des modèles expérimentaux et sur
des patients atteints d’insuffisance cardiaque montrant des
taux circulants accrus d’ANP et de BNP ainsi que l’expression
accrue des peptides dans les organes, y compris le cœur2,3,5-12.
La deuxième source de données possiblement la plus convaincante provient d’études utilisant le HS-142-1, un antagoniste
sélectif du NPR-A et du NPR-B13. Dans un modèle canin d’insuffisance cardiaque induite par la cardiostimulation, l’administration intrarénale de HS-142-1 a entraîné la réduction de la
fonction d’excrétion rénale, la production de GMP cyclique et
l’apparition accélérée de l’insuffisance cardiaque sévère14,15. En
outre, les souris totalement dépourvues des récepteurs NPR-A
ont présenté de l’hypertension, une hypertrophie cardiaque,
une insuffisance cardiaque et la mort subite16. Ces données
appuient fortement le rôle fonctionnellement important des
peptides natriurétiques endogènes qui consiste à préserver la
fonction rénale dans l’insuffisance cardiaque.
Des données de plus en plus nombreuses indiquent que
les taux plasmatiques de peptides natriurétiques, et principalement de N-ANP et de BNP, peuvent fournir des renseignements pronostiques chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque chronique et chez ceux ayant subi un infarctus du
myocarde9,17. Dans l’étude SAVE de grande envergure qui évaluait l’utilisation de captopril chez des patients ayant subi un
infarctus du myocarde dont la fraction d’éjection du ventricule
gauche était réduite, on a constaté que les patients dont le
quartile de l’ANP était le plus élevé présentaient le risque le
plus important de décès ou d’évolution vers l’insuffisance cardiaque sévère (figure 3)18. Récemment, on a constaté que les
taux plasmatiques de N-BNP permettaient de prédire la mortalité toutes causes, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque ainsi que la réponse au traitement bêta-bloquant chez
les patients atteints de dysfonction ischémique du ventricule
gauche10. Enfin, les taux plasmatiques de BNP permettaient
également de prédire la mortalité, les événements ischémiques
récurrents et l’apparition d’insuffisance cardiaque 10 mois
1
I
II
1
.8
III
.8
IV
Probabilité
Probabilité
Figure 3 : Probabilité d’absence d’événements chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque selon le quartile des taux
plasmatiques de N-ANP18. La mortalité cardio-vasculaire et l’apparition d’insuffisance cardiaque grave sont indiquées.
.6
.4
I
II
III
.6
IV
.4
.2
.2
Chi-carré = 24,3
p<0.001
Chi-carré = 34,3
p<0.001
0
0
0
1
2
0
3 3,5
1
Années
Des études récentes confirment le rôle des peptides natriurétiques dans le diagnostic de l’insuffisance cardiaque. Dans
un échantillon de 2000 patients choisis au hasard parmi la
clientèle des médecins de premier recours, on a examiné l’efficacité de l’utilisation des taux plasmatiques de N-ANP et de
BNP pour diagnostiquer la dysfonction systolique du ventricule gauche documentée par échocardiographie20. La sensibilité et la spécificité du BNP pour détecter la dysfonction systolique du ventricule gauche étaient de 77 % et de 87 %,
respectivement. En raison de la faible prévalence de la dysfonction du ventricule gauche (3 %), la valeur prédictive positive n’était que de 16 %. Le test a donné de meilleurs résultats
chez les patients âgés ayant des antécédents de cardiopathie
ischémique dont la probabilité de la maladie avant le test était
plus élevée.
Le dosage traditionnel des peptides natriurétiques est une
méthode qui prend du temps et qui est peu pratique. L’approbation récente par la Food and Drug Administration d’un
dosage rapide du BNP sur le lieu des soins permet un diagnostic rapide de l’insuffisance cardiaque dans divers contextes
médicaux. Chez les patients adressés à un service d’échocardiographie, la mesure du taux de BNP sur le lieu des soins a
permis de distinguer les patients ayant une fonction ventriculaire normale de ceux présentant une dysfonction systolique
et diastolique du ventricule gauche (figure 4) 21. Lorsqu’un
patient se présente au service des urgences pour cause d’essoufflement, l’urgentiste peut avoir des difficultés à distinguer
l’insuffisance cardiaque d’autres causes de dyspnée (maladie
pulmonaire obstructive chronique). Les données préliminaires
suggèrent que les taux plasmatiques de BNP, déterminé par le
test effectué au chevet du patient, peuvent être utiles pour
identifier les patients atteints de dyspnée présentant une
insuffisance cardiaque décompensée. Ce test peut en fait être
plus utile que le diagnostic de l’urgentiste (figure 5)22. Enfin la
détermination du taux de BNP sur le lieu des soins peut également être utile pour effectuer le suivi de l’effet du traitement,
ainsi que pour prédire les résultats cliniques à court terme
(mortalité et hospitalisation répétée) chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque décompensée23.
Figure 4 : Taux plasmatiques de BNP chez les patients
adressés à un service d’échocardiographie selon
la présence et le type de dysfonction ventriculaire.
En comparaison de la fonction ventriculaire gauche
normale, la dysfonction systolique et diastolique du
ventricule gauche a entraîné des taux de BNP élevés.
Les taux les plus élevés étaient observés lorsque la
dysfonction systolique et diastolique coexistait21.
1500
1200
BNP pg/mL
Potentiel diagnostique des peptides natriurétiques
dans l’insuffisance cardiaque
3 3,5
Apparition de l’insuffisance
cardiaque sévère
Mortalité cardio-vasculaire
après l’événement chez les patients atteints d’une large gamme
de syndromes coronariens aigus19.
2
Années
900
600
300
0
Normale
N = 105
Systolique
N = 53
Diastolique
N = 42
Systolique et
diastolique
N = 14
Figure 5 : BNP et diagnostic d’insuffisance
cardiaque aiguë22.
82
100
90
Figure 6 : Paramètres secondaires de l’étude
IMPRESS. Les taux de mortalité, d’hospitalisation
pour aggravation de l’insuffisance cardiaque ou
d’arrêt du traitement de l’insuffisance cardiaque
favorisaient l’omapatrilat qui était associé à un
risque d’effet indésirable de 6 % comparativement
à 10 % avec le lisinopril.
118
205
Sensibilité (%)
80
70
60
0,15
10 % vs 6 %, p = 0,035
SSC du BNP = 0,979
50
40
Lisinopril
Omapatrilat
SSC du diagnostic dans
le service des urgences = 0,884
30
0,10
20
10
TFG = Taux de filtration glomérulaire
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0,05
100
Spécificité (%)
Limite 80 pg/mL, sensibilité 98 %, spécificité 92 %
0
0
SSC = surface sous la courbe
Rôle thérapeutique des peptides natriurétiques
Il existe deux grandes approches pour cibler le système des peptides natriurétiques dans le traitement de
l’insuffisance cardiaque.
La première approche consiste à inhiber le NEP, et
donc à réduire la décomposition des peptides natriurétiques endogènes ainsi que d’autres neurohormones
vasodilatatrices (bradykinine, prostaglandines et
adrénomédulline). Des études antérieures menées auprès
d’un petit nombre de patients ont examiné les effets du
candoxatril, un inhibiteur du NEP oralement actif, chez
les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Ces études
ont démontré un effet modeste ou nul sur l’hémodynamique ou la tolérance à l’effort24. Dans des modèles
expérimentaux d’hypertension et d’insuffisance cardiaque, l’administration conjointe des inhibiteurs du NEP
et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est plus efficace que l’administration de
ces inhibiteurs seuls. Jusqu’à présent, l’expérience clinique avec l’omapatrilat, un inhibiteur de la vasopeptidase
qui inhibe le NEP et l’ECA, a été encourageante. Dans
l’étude IMPRESS, on a comparé l’effet de l’omapatrilat et
de l’inhibiteur de l’ECA, le lisinopril, sur les résultats de
l’épreuve sur tapis roulant chez 573 patients atteints d’insuffisance cardiaque 25. On n’a noté aucune différence
entre l’omapatrilat et le lisinopril en ce qui concerne le
paramètre primaire (durée de l’épreuve sur tapis roulant)
à 12 semaines. Cependant, lors d’un suivi à 6 mois, on a
noté une tendance en faveur de l’omapatrilat en ce qui
concerne le paramètre combiné (mort ou hospitalisation
en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque)
(figure 6). Dans une sous-étude sur les neurohormones
récemment terminée, qui faisait partie de l’étude
IMPRESS, l’effet favorable de l’omaprilat était accompagné d’une augmentation des taux plasmatiques de CANP, suggérant que l’augmentation du taux des peptides
natriurétiques est un mécanisme bénéfique potentiel pour
30
60
90
120
150
180
Temps à partir de la randomisation (jours)
Nombre de patients à risque
Lisinopril
284 274 267
Omapatrilat
289 281 280
255
276
247
271
242
265
35
34
l’inhibition de la vasopeptidase26. On ne pourra déterminer l’effet bénéfique de l’inhibition de la vasopeptidase
sur les résultats cliniques qu’après la fin de l’étude actuelle
de phase III (OVERTURE) menée auprès de plus de
4000 patients, comparant les effets de l’omapatrilat et de
l’inhibiteur de l’ECA, l’énalapril, chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque sévère.
La deuxième approche pour cibler les peptides
natriurétiques consiste à administrer des analogues synthétiques des peptides. Plusieurs études ont signalé que
l’ANP synthétique avait des effets hémodynamiques et
rénaux bénéfiques chez les patients atteints d’insuffisance
cardiaque 27,28. Cependant, des études comparant ses
effets chez des sujets normaux et chez des patients
atteints d’insuffisance cardiaque ont démontré une
réponse diurétique et natriurétique à l’ANP notablement
atténuée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque29,30. Le nésiritide, un BNP recombinant humain,
est le seul peptide natriurétique qui a été évalué intensivement chez un grand nombre de patient atteints d’insuffisance cardiaque31. Cet agent imite l’action des peptides natriurétiques endogènes. Chez les patients atteints
d’insuffisance cardiaque décompensée, le nésiritide
(0,015 µg/kg/min et 0,3 µg/kg/min) exerce des effets
hémodynamiques bénéfiques dépendant de la dose qui
débutent rapidement et se maintiennent pendant la
durée de la perfusion du médicament. Ce médicament
favorise la diurèse, améliore les symptômes de fatigue et
de dyspnée et il est bien toléré.
Chez les 498 patients participant à l’étude VMAC
(Vasodilation in the Management of Acute Congestive
Heart Failure), le nésiritide a produit une baisse plus
prononcée et soutenue de la pression capillaire
CARDIOLOGIE
Conférences Scientifiques
Figure 7 : Paramètres primaires de l’étude VMAC
(Vasodilation in the Management of Acute
Congestive Heart Failure).
Nésiritide
vs. Placebo
vs. NTG
↓ PCPB à 15 min
P = 0,001
P = 0,002
↓ PCPB à 3 heures
P = 0,001
P = 0,027
↓ PCPB à 24 heures
nd
P = 0,036
P = 0,034
nd
↓ Dyspnée à 3 heures
nd = non disponible
NTG = nitroglycérine intraveineuse
PCPB = pression capillaire pulmonaire bloquée
pulmonaire bloquée et une amélioration de la dyspnée,
comparativement à la nitroglycérine intraveineuse (figure
7). Les effets indésirables, comprenant les céphalées,
étaient moins fréquents qu’avec la nitroglycérine. L’incidence de l’hypotension systémique était semblable avec
les deux médicaments. Le nésiritide vient d’être approuvé
par la Food and Drug Administration pour le traitement
intraveineux à court terme des patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée aiguë. Ce sera le premier
peptide natriurétique à être utilisé cliniquement dans le
traitement de l’insuffisance cardiaque.
Conclusion
En résumé, 20 ans après leur découverte initiale, on a
fait d’importants progrès dans la compréhension des peptides natriurétiques cardiaques. Il ne fait aucun doute que
les peptides natriurétiques cardiaques jouent un rôle
important dans le maintien de l’homéostase du système
circulatoire chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Le concept que le cœur agit non seulement
comme une pompe, mais également comme un organe à
action endocrine pour réguler la tension artérielle et le
volume sanguin, est bien établi. Les taux plasmatiques de
peptides natriurétiques, en particulier de BNP, peuvent
servir de marqueurs diagnostiques et pronostiques
importants pour l’insuffisance cardiaque. L’approbation
du nésiritide ouvre une nouvelle voie thérapeutique dans
le traitement des patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée.
Références
1. De Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT, Sonnenberg H. A rapid
and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial
myocardial extract in rats. Life Sciences 1981;28:89-94.
2. Chen HH, Burnett JC Jr. Natriuretic peptides in the pathophysiology of congestive heart failure. Curr Cardiol Rep 2000;
2:198-205.
3. Chen HH, Burnett JC Jr. The natriuretic peptides in heart failure: diagnostic and therapeutic potentials. Proc Assoc Am Physicians 1999;111:406-416.
4. Suga S, Nakao K, Hosoda K et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic
peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992;130:
229-239.
5. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Natriuretic peptides. New
Eng J Med 1998;339:321-328.
6. Moe GW, Grima EA, Wong NLM, Howard RJ, Armstrong PW.
Plasma and cardiac tissue atrial and brain natriuretic peptides in
experimental heart failure. J Am Coll Cardiol 1996;27:720-727.
7. Luchner A, Stevens TL, Borgeson DD et al. Differential atrial
and ventricle expression of myocardial BNP during evolution of
heart failure. Am J Physiol 1998;27:H1684-H1689.
8. Wei CM, Heublein DM, Perrella MA et al. Natriuretic peptide
system in human heart failure. Circulation 1993;88:1004-1009.
9. Moe GW, Rouleau JL, Charbonneau L et al. Neurohormonal
activation in severe heart failure: relations to patient death and
the effect of treatment with flosequinan. Am Heart J 2000;139:
587-595.
10. Richards AM, Doughty R, Nicholls MG et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic
ischemic left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;37:
1781-1787.
11. Berger R, Stanek B, Frey B et al. B-type natriuretic peptide (BNP
and PRO-BNP) predict long term survival in patients with
advanced heart failure treated with atenolol. J Heart Lung Transplant 2001;20:251.
12. Takemura G, Fujiwara H, Takatsu Y, Fujiwara T, Nakao K. Ventricular expression of atrial and brain natriuretic peptides in
patients with myocarditis. Int J Cardiol 1995;52:213-222.
13. Supaporn T, Wennberg PW, Wei CM, Kinoshita M, Matsuda Y,
Burnett JC. Role for the endogenous natriuretic peptide system
in the control of basal coronary vascular tone in dogs. Clin Sci
1996;90:357-362.
14. Stevens TL, Burnett JC Jr, Kinoshita M, Matsuda Y, Redfield
MM. A functional role for endogenous atrial natriuretic peptide
in a canine model of early left ventricular dysfunction. J Clin
Invest 1995;95:1101-1108.
15. Stevens TL, Rasmussen TE, Wei CM, Kinoshita M, Matsuda Y,
Burnett JC Jr. Renal role of the endogenous natriuretic peptide
system in acute congestive heart failure. J Card Fail 1996;2:119125.
16. Oliver PM, Fox JE, Kim R et al. Hypertension, cardiac hypertrophy, and sudden death in mice lacking natriuretic peptide receptor A. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:14730-14735.
17. Omland T, Aakvaag A, Bonarjee VVS et al. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator of left ventricular systolic function
and long term survival after acute myocardial infarction. Comparison with plasma atrial natriuretic peptide and N-terminal
proatrial natriuretic peptide. Circulation 1996;93:1963-1969.
18. Hall C, Rouleau JL, Moye L et al. N-terminal proatrial natriuretic factor. An independent predictor of long-term prognosis after
myocardial infarction. Circulation 1994;89:1934-1942.
19. de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH et al. The prognostic
value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001;345:1014-1021.
20. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR et al. Biochemical
detection of left-ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;
351:9-13.
21. Maisel AS, Koon J, Krishnaswamy P et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients
undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001;141:367-374.
22. Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R et al. Utility of B-type
natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in
an urgent care setting. J Am Coll Cardiol 2001;37:379-385.
23. Cheng V, Kazanagra R, Garcia A et al. A rapid bedside test for
B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted
for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol
2001;37:386-391.
CARDIOLOGIE
Conférences Scientifiques
24. Kentsch M, Otter W, Drummer C, Notges A, Gerzer R, Muller-Esch
G. Neutral endopeptidase 24.11 inhibition may not exhibit beneficial
hemodynamic effects in patients with heart failure. Eur J Clin Pharmacol
1996;51:269-272.
25. Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart DJ et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and
morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomized trial.
Lancet 2000;356:615-620.
26. Sheth T, Parker T, Block A, Rouleau JL. Natriuretic peptides in chronic
stable heart failure patients treated with omapatrilat, a vasopeptidase
inhibitor: the IMPRESS neurohormone substudy (résumé). Can J
Cardiol 2001;17:108C.
27. Fifer MA, Molina CR, Quiroz AC et al. Hemodynamic and renal
effects of atrial natriuretic peptide in congestive heart failure. Am J
Cardiol 1990;65:211-216.
28. Molina CR, Fowler MB, McCrory S et al. Hemodynamic, renal and
endocrine effects of atrial natriuretic peptide infusion in severe heart
failure. J Am Coll Cardiol 1988;12:175-186.
29. Cody RJ, Atlas SA, Laragh JH et al. Atrial natriuretic factor in normal
subjects and heart failure patients. Plasma levels and renal, hormonal,
and hemodynamic responses to peptide infusion. J Clin Invest
1986;78:1362-1374.
30. Moe GW, Canepa-Anson R, Armstrong PW. Atrial natriuretic factor:
pharmacokinetics and cyclic GMP response in relation to biologic
effects in severe heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1992;19:691-700.
31. Colucci WS. Nesiritide for the treatment of decompensated heart
failure. J Card Fail 2001;7:92-100.
Résumé scientifique présentant un intérêt
Les peptides natriurétiques chez les patients
atteints d’insuffisance cardiaque stable
chronique traités par l’omopatrilat, un inhibiteur
de la vasopeptidase : La sous-étude IMPRESS
SHETH T, PARKER T, BLOCK A, QIAN C, ROULEAU J
TORONTO, ONTARIO
Renseignements généraux : L’étude IMPRESS a démontré les effets
favorables de l’inhibiteur de la vasopeptidase, l’omopatrilat (OMA),
comparativement à l’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le lisonopril (LIS), chez des patients atteints d’insuffisance
cardiaque congestive. Dans une sous-étude prospective, nous avons
examiné l’activation neurohormonale et l’impact de l’inhibition de la
vasopeptidase.
Méthodologie : La sous-étude sur les neurohormones a été menée
auprès de 120 patients âgés de plus de 18 ans de la classe fonctionnelle II à IV selon la NYHA et dont la fraction d’éjection du VG était
< 40 %. Les taux minimaux de neurohormones (environ 24 heures
après la dose) ont été évalués au départ et après 12 et 24 semaines. Les
neurohormones mesurées comprenaient le peptide natriurétique
cérébral (BNP), le peptide natriurétique auriculaire N-terminal
(N-ANP), le peptide natriurétique auriculaire C-terminal (C-ANP).
Les résultats cliniques ont été mesurés en utilisant le paramètre composé suivant : les visites à l’urgence ou les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque, l’arrêt du médicament à l’étude ou
l’ajout d’un diurétique dans les cas d’aggravation de l’insuffisance
cardiaque, et la mort.
Résultats : Au départ, une corrélation négative significative a été
observée entre la fraction d’éjection et le BNP (rho = - 0,391,
p < 0,001), le N-ANP (rho = - 0,355, p < 0,001) et le C-ANP
(rho = - 0,301, p < 0,001). Dans un modèle de risque proportionnel
Cox univarié, un taux élevé de C-ANP au départ était associé à
un risque relatif (RR) de 4,6 (p = 0,052) de résultats cliniques néfastes.
Le BNP (RR = 2,8) et le N-ANP (RR=2,6) étaient associés à une augmentation du risque relatif qui n’était pas statistiquement significative.
Avec le traitement, les taux de C-ANP ont baissé chez les patients
prenant le lisinopril (moyenne – 0,154) et ont augmenté chez les
patients prenant l’omapatrilat (moyenne 0,071, p = 0,029 pour la
différence). Le taux de N-ANP a montré une tendance semblable
alors que le taux de BNP a diminué pour les deux groupes.
Conclusion : Le taux de C-ANP est un prédicteur important du
résultat clinique et le traitement avec l’OMA était associé à une
augmentation des taux de C-ANP comparativement au traitement
avec le LIS. Ces données fournissent d’importants renseignements sur
le mécanisme de l’inhibition de la vasopeptidase, une nouvelle modalité thérapeutique dans l’insuffisance cardiaque congestive.
Can J Cardiol 2001;17:C67
Réunions scientifiques à venir
25 au 27 janvier 2002
The 21st Annual Perspectives on New Diagnostic and
Therapeutic Techniques in Clinical Cardiology
Lake Buena Vista, Floride
Renseignements : Tél. : 301- 897-5400, poste. 694
Fax : 301- 897-9745
Courriel : [email protected]
17 au 20 mars 2002
57e réunion scientifique annuelle de l’American College
of Cardiology
Atlanta, Georgia
Renseignements : Tél. : 301- 897-5400
Fax : 301- 897-9745
Site web : ACC.org
La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
L’élaboration de cette publication a bénéficié d’une subvention à l’éducation de
Novartis Pharma Canada Inc.
©2001 Division de cardiologie, Hôpital St. Michael’s, Université de Toronto, seule responsable du contenu de cette publication. Édition: SNELL Communication Médicale Inc. avec la collaboration
de la Division de cardiologie, Hôpital St. Michael’s, Université de Toronto. Tous droits réservés. Tout recours à un traitement thérapeutique décrit ou mentionné dans Conférences scientifiques de
cardiologie doit être conforme aux renseignements d’ordonnance au Canada. SNELL Communication Médicale Inc. se consacre à l’avancement de l’éducation médicale continue de niveau supérieur.
102-009F
SNELL