2005 10 11 Les bioma.. - Séminaires des Services d`Urgences IRIS

Les biomarqueurs:
outils de triage en médecine
d’urgence
IS
Prof. Françoise VERTONGEN,
Service de Biologie Clinique
IR
Prof. Pierre MOLS
Service des Urgences et du SMUR
Dr I. Alonso
Service de Biologie Clinique
SE
M
IN
A
IR
ES
CHU Saint-Pierre, Bruxelles
ULB
Objectif
• Présenter certains biomarqueurs qui aident à
– Confirmer/infirmer un diagnostic
– Choisir une stratégie thérapeutique
– Orienter adéquatement le patient (SI, salle, HP,
domicile)
• Par le biais de cas cliniques
1
Cas clinique 1
• Homme de 65 ans
• Présente une douleur thoracique rétro sternale
– Irradiée vers l’abdomen
– Depuis 1h30
– tabac 25 cigarettes/j depuis l’âge de 16ans
IR
– HTA modérée (TT Bloquant calcique, AAS)
IS
• Facteurs de risque
– Hypercholestérolémie, 226 mg/dl, non traitée
SE
M
IN
A
IR
ES
• TA: 140/80 mmHg; RC 82/min; Stase 0; Co: N; JNT
2
IN
A
IR
ES
IR
IS
Prise en charge?
SE
M
Prise en charge?
• Monitoring, O2, perfusion de NaCl
• Laboratoire: Myoglobine, CKMB masse,
Troponine
• Avis cardiologue et demande de PEC en
coronarographie sans délai (angioplastie primaire
• Alternative Thrombolyse
• MONA, enoxaparine/héparine
• Plavix (1/2 dose si thrombolyse)
• Réopro (pas si thrombolyse)
3
Donc
SE
M
IN
A
IR
ES
IR
IS
• La stratégie diagnostique et thérapeutique se
base uniquement sur des éléments cliniques.
• Le laboratoire (biomarqueurs) n’a pas ici un
rôle déterminant.
Cas clinique 2
•
Femme de 72 ans
•
Présente une douleur thoracique constrictive
– Irradiée dans le cou
– Depuis 10h
•
Facteurs de risque
– Tabac 0
– HTA modérée (TT IEC et AAS)
– Hypercholestérolémie, 256 mg/dl, traitée par régime et pomme
– Diabète de type 2, traité par Diamicron et Glucophage
•
TA: 150/80 mmHg; RC 82/min; Stase 0; Co: N; JNT
4
IS
IR
ES
IR
A
IN
SE
M
Prise en charge?
5
Prise en charge?
SE
M
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Monitoring, O2, perfusion de NaCl
• Laboratoire: Myoglobine, CKMB masse,
Troponine
• Avis cardiologue et demande place UC
• MONA, Enoxaparine/héparine
• Plavix
• Agrastat
• Coronarographie différée sauf si persistance des
douleurs et pas d’amélioration de l’ECG
Donc
• La stratégie diagnostique et thérapeutique se
base uniquement sur des éléments cliniques.
• Le laboratoire (biomarqueurs) n’a pas ici un
rôle déterminant.
6
Cas clinique 3
•
Homme de 55 ans
•
Présente une douleur thoracique rétro sternale
– Irradiée vers l’épaule gauche en jouant au tennis < 15j
– D+ apparaît pour des efforts moindre, même sans effort
•
Facteurs de risque
– HTA modérée 0
– Diabète 107 mg/dl, obésité certaine
TA: 140/80 mmHg; RC 75/min; Stase 0; Co: N; JNT
SE
M
IN
A
IR
ES
•
IR
– Hypercholestérolémie, 226 mg/dl, non traitée
IS
– tabac 0
7
IN
A
IR
ES
IR
IS
Douleurs depuis 2 heures
SE
M
Douleurs depuis 6 heures
8
SE
M
IN
A
IR
ES
IR
IS
Prise en charge?
Donc
• La stratégie diagnostique et thérapeutique se
base uniquement sur des éléments cliniques.
• Le laboratoire (biomarqueurs) n’a pas ici un
rôle déterminant.
9
Marqueurs biologiques
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Dépistage pour une maladie préclinique
chez un patient sans symptômes
• Diagnostic chez un patient présentant des
symptômes non évidents
• Prédiction du risque chez des patients
atteints
• Guide dans le choix ou le dosage
thérapeutique
SE
M
Marqueur biologique idéal
• Spécificité
• Sensibilité
• Précoce
• Facile et rapide à doser
10
Chronic Heart Failure (CHF): The tip of the
iceberg = end stage
of heart disease
CHF
proBNP, TnT;
Myocardial
Injury
Digoxin, Digitoxin
AMI
Troponin T, CK-MB,
Myoglobin,
Thrombosis
Acute coronary syndrome
Troponin T, hsCRP, Fibrinogen D-dimer,
AT III, Protein C, Protein S, APC-resistance
Inflammation
Atherosclerosis
Antioxidative
Potential
IS
Coronary heart disease
Lipid
Status
Risk factors
IR
Cholesterol, LDL, HDL, Tg, Lp(a), Glucose, HbA1c,
Insulin,
Diabetes
Type 2
IN
A
IR
ES
Family History, Age, Gender, Smoking, Physical Inactivity, Hypertension, Obesity,
Insulin Resistance, Diabetes, Thrombophilia, High Cholesterol
SE
M
Les marqueurs biologiques
Marqueurs diagnostiques
Marqueurs prédictifs
Inflammation
Marqueurs de nécrose
Hs-CRP
Myéloperoxidase
Myoglobine
(CK-MB masse)
Troponine T ou I
GPx -1 CD 40 IL6 TRF
Génétique
LPa
Homocystéine
Insuffisance
gauche
(Pro)-BNP
Marqueurs ischémie
IMA
11
Chest Pain in the
Emergency Department
Discharged
100 million visits annually (US)
6 million chest pain visits
Admitted
2,000,000
Non Cardiac
4,000,000
Suspected or Actual Cardiac
24,000
Missed ACS
1,360,000
Non Cardiac
IS
910,000
Non-Ischemic Cardiac
IR
900,000
Angina (Stable/Unstable)
NCHS, Hospital Discharge Data, 2002
Pope et al, NEJM, 2000
IN
A
IR
ES
830,000
Myocardial Infarct
SE
M
Paramètres biologiques
diagnostiques: nécrose
• Critères diagnostiques AMI insatisfaisants:
Douleur thoracique : absence 33%
ST- ECG:non concluant 40%
Marqueurs enzymatiques 40%
JAMA, 2000, 253,3223
AJC, 1989,64,1087
• Diagnostic incorrect: 2 à 8 %
JAMA, 2000, 253,3223
• Augmentation de la morbidité et mortalité
12
Paramètres biologiques
diagnostiques: nécrose
• Pas de marqueur idéal: approche multianalyte
SE
M
IN
A
IR
ES
CLINICAL BIOCHEMISTRY )
IR
IS
• Recommandation: deux marqueurs, un
précoce non spécifique (< 6H) et 1plus tardif
mais spécifique (>3-8H) et qui perdure (4-10
jours) (2004 RECOMMANDATIONS DE LA NATIONAL ACADEMY OF
•
•
•
•
•
Myoglobine
« Hb » muscle cardiaque et squelettique
Délai : 1-3 h
Pic : 6-9 h
Retour à la normale : 1 J
Précoce mais non spécifique ( ↑ mscles
squelettiques)
13
Les troponines
Le complexe troponine est un composant
du muscle strié, lié à l’actine
3types
• Troponin T
• Troponin I
• Troponin C
IR
•Les troponines T et I cardiaques sont de
structures différentes de celles des
autres muscles
•95% myofibrillaire et 5% cytoplasmique
•Dosage des troponines I et T par méthodes
immunologiques utilisant des anticorps
spécifiques
IS
Cardiac myofiber
Tropomyosin
SE
M
IN
A
IR
ES
Actin
•
•
•
•
Troponines
Délai : 3-8 H
Pic : 24-48 H
Retour à la normale : 4-10 J (10-14J)
Dosages sériés en fonction de la clinique
pour le diagnostic et le suivi
14
Cinétique des marqueurs après AMI
Cytosol
Myofilaments
50
Troponin T
20
Troponin I
15
CK/CK-MB activity
10
LD
5
12
24
36
48
Hours
60
IR
Myoglobin
IS
CK-MB mass
72
6
7
8
Days
ES
after onset of chest pain
IN
A
IR
cK-MB destinée à disparaître LD et isoenzymes obsolètes
SE
M
Causes d ’élévation de cTnI(T)
• Syndrome coronarien aigu : diagnostic
d ’infarctus, évaluation du risque
• Atteintes myocardiques non-ischémiques :
trauma, décompensation cardiaque, sepsis,
cirrhose, toxicité (doxorubicine)…
• Faux positifs : anticorps hétérophiles, facteur
rhumatoïde
15
Troponines et insuffisance rénale
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Elévation fréquente de cTnT et plus rare de
cTnI chez patients avec ESRD
• Elévation signe atteinte musculaire mais
surtout d’ un risque d’atteintes
coronariennes
SE
M
c TnT ou c TnI?
cTnT
• un seul fabricant: meilleure standardisation
• Plus précoce et plus long
•
cTnI
• Plusieurs fabricants sans standardisation
• Performances analytiques très variables (formes
hétérogènes dans le sang au cours d ’un AMI:cTnI libre et
complexes cTnI-TnC et cTnT-cTnI-TnC)
16
Paramètres biologiques AMI: nouvelle
définition infarctus (European Society of Cardiology and American
college of Cardiology guidelines for redefinition of myocardial infarction Am Heart J 2002
144 : 933-7; 957-80; 981-6 )
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Physiologiquement, toute nécrose décelée
représente un AMI
• Consensus: AMI > limite supérieure de référence
de la population normale , fixée au percentile 99
• CV analytique < 10% (niveau P 99)
• Augmentation de 15 à 30 % du nombre d ’AMI
mais de tailles variables
SE
M
Limite AMI CTnT Roche
Roche Elecsys: P99 <0.01 ng/ml
CV 10%= 0.03 ng/ml –
Taux discriminant 0.1 ng/ml
17
Comment interpréter les résultats
dans un AMI?
IN
A
IR
ES
IR
IS
double cutoff
• <cutoff 1: normal (<0.03 ng/ml)
• Entre cutoff 1 (0.03ng/ml) et cutoff 2
(0.1ng/ml) : atteinte myocardique minime
(microlésions)
• >cutoff 2 (0.1 ng/ml) : nécrose myocardique)
SE
M
Utilité de l’approche
multianalyte
• ECG caractéristique: diagnostic et traitement
sans résultats des marqueurs: marqueurs pour
la confirmation du diagnostic et le suivi
(réinfarction), le pronostic
• ECG non caractéristique: confirmation de la
clinique
• Inadéquat pour le screening de patients
asymptomatiques
18
Pourquoi pas LD,CK,CKMB,AST?
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Consensus
• CK non spécifique
• CK-MB : meilleure sensibilité et spécificité mais
CK MB constituent 1-3% CK squelettique et
présent intestin,diaphragme, uterus et prostate
• Si troponine est disponible, ne plus doser LD,
AST, CK et cK-MB (NACB,april 2004)
• LD : non spécifique myocardite et Cardiac failure
+ congestion hépatique, choc et anoxie N: angine
foie, rein,hémolyse,néo, dystrophie
musculaire,embolie pulmonaire
SE
M
Les marqueurs biologiques
Marqueurs diagnostiques
Marqueurs prédictifs
Inflammation
Marqueurs de nécrose
Hs-CRP
Myéloperoxidase
Myoglobine
CK-MB masse
Troponine T ou I
GPx -1 CD 40 IL6 TRF
Génétique
LPa
Homocystéine
Insuffisance
gauche
(Pro)-BNP
Marqueurs ischémie
IMA
19
SE
M
IN
A
IR
ES
IR
IS
Athérosclérose: une maladie
inflammatoire (NEJM,340,115,1999)
(IL-6, TNF,
20
CRP:Acute-phase protein
• Anti-infectieuses
IS
Marquent les bactéries pour la phagocytose
Neutralisent les cytokines, protéases
proinflammatoires et les oxidants libérés aux sites
d ’inflammation
SE
M
IN
A
IR
ES
IR
• Procoagulantes
Hs-CRP
Sensibilité
0.1 Dade
0.5 Roche
Hs-CRP
CRP classique
Sensibilité
3
5
10 mg/L
21
A
IR
ES
IR
IS
Hs-CRP: facteur de risque
hommes et femme
SE
M
IN
Hs-CRP: variations
préanalytiques
• Pas de différence,age,origine,saisonnière
• Augmentées chez les femmes et Africains? En raison d’un
polymorphisme génétique (Khera et al, Am J Cardiol, 2005, Szalai et al, J Mol
Med, 2005).
• Variations individuelles relativement importantes: 2 dosages à 2
semaines d’intervalles classent correctement >95% patients
• Pas de rythme nycthéméral
• Augmentation du taux par exposition tabac
• Traitement (aspirine-statines)
22
IR
IS
Hs- CRP: Cut-off de risque
élevé >2-3mg/L
IN
A
IR
ES
CUTOFF/ 1mg/L:
SE
M
Hs-CRP: metaanalyse
23
SE
M
IN
A
IR
ES
IR
IS
Hs-CRP et autres marqueurs
prédictifs
Cas clinique 4
• Homme de 70 ans
• Aggravation de sa dyspnée
• Tousse et crache tous les matins depuis des années
(pneumoT; aérosols Duovent, xanthium, Kiné)
• Infarctus inférieur 2002 (cardioT; IEC; Statine, AAS,
Coruno)
• HTA modérée; pas de diabète
• TA 150/90 mmHg; RC 90/min; t°37.6 °C
• Stase? ou râles de bronchiectasie ++ base droite; expectos
sales mais pas franchement purulentes
24
Prise en charge?
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Monitoring, SpO2,O2: 1-3l/min,perfusion de ½ l G5%
• Aérosol Duovent, Solumédrol 125 mg IVD,
antibiothérapie, AET ??
• ou nitrés/diurétique ??
• Thorax: pas de foyer net; cœur légèrement augmenté de
volume, trame bronchique accentuée (bronchiectasies aux
bases); redistribution vasculaire vers les sommets
• Gazométrie artérielle (pH7.32; PaCO2 48 mmHg; PaO2 65
mmHg (3l O2), HCO3 28 mEq/l)
• Laboratoire, DDimmer, BNP, …
SE
M
Les marqueurs biologiques
Marqueurs diagnostiques
Marqueurs prédictifs
Inflammation
Marqueurs de nécrose
Hs-CRP
Myéloperoxidase
Myoglobine
CK-MB masse
Troponine T ou I
GPx -1 CD 40 IL6 TRF
Génétique
LPa
Homocystéine
Insuffisance
gauche
(Pro)-BNP
Marqueurs ischémie
IMA
25
Paramètres biologiques diagnostiques
d ’exclusion CHF : les peptides natriurétiques
Normal heart
Heart failure
ANP
NT-proANP
BNP
NT-proBNP
ANP
NT-proANP
BNP
NT-proBNP
IR
In heart failure, (NT-pro)ANP and - to a much higher
extend - (NT-pro)BNP is released resulting in a higher
concentration gradient between the normal and the
failing heart. Therefore, (NT-pro)BNP has a better
clinical sensitivity than (NT-pro)ANP.
A
IR
ES
The normal heart secretes (NT-pro)
ANP and to a smaller extend also
(NT-pro)BNP.
Note: That might be one reason,
why (NT-pro)BNP is detected
in the blood of healthy people
IS
hypertrophy
SE
M
IN
BNP: Action Physiopathologique
1
Chronic and acute Heart
Failure
6
Blood
intraintra-ventricle
pressure
ANP NTNT-proANP
venous return
3
BNP –NT
probnp
Volume
2
myocyte
stretch
5
Vasodilatation
of vessels
4
Natriuresis
Renine
Diuresis
Angiotensine
Rein
Aldosterone
Adrenaline
D’après Lancet 1995
26
Paramètres biologiques diagnostiques
d ’exclusion : les peptides natriurétiques
M
9
0 K
R
C
1
proBNP
H2N H
P L
—
G S
1
P G
S A 0
S
7
0
Y
T L
7
R A
P 6R
ventricle
S
P
K
8
0
M
V
Q
G
I S
S
S
S
G
F
S
C
C
G
C L 100
K
V
L
R
R
108
H —COOH
Cleavage
H2N H P L G S P G S A S
—
0
BNP
7
6
Y T L R A P R —COOH
M
I S
S
S
S
V
Q
G
C
S G
C
C L
G
K
V
L
R
R
H —COOH
IN
A
IR
ES
H2N S
—
P
K
D R
IR
1
0
NTproBNP
7
M
K
R
C
F
IS
blood
1
D R
SE
M
BNP ou NT-proBNP?
BNP
Meilleur reflet
fonctionnel et
physiopathologique
NT-proBNP
Paramètre plus stable
dans le sang
périphérique
27
Pathologies associées à une
augmentation de
BNP/NT-proBNP
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Insuffisance cardiaque : ++
• Infarctus myocardique aigu : ++
• Hypertension artérielle avec hypertrophie
ventriculaire gauche : +
• Insuffisance rénale (aigue ou chronique): ++
• HTA pulmonaire +
• Cirrhose +
• Choc (septique) ++
SE
M
Pro-BNP:utilité clinique : DD dyspnée aigue
aux urgences
• Evaluation dyspnée aigue aux urgences
(n=452)(Mueller et al., NEJM, 2004;350:647-654)
• 2 groupes avec ou sans mesure BNP:
• Groupe mesuré
BNP<100pg/ml CHF peu probable
BNP > 500 pg/ml CHF très probable
• Taux hospitalisation de 10%
Longueur d’hospi de 3 jours
1,800$ cout traitement
• Pas impact sur mortalité ou taux hospitalisation tardif
Augmentation efficacité et qualité des soins
28
Pro-BNP:utilité clinique : screening
pronostique chez des sujets
asymptomatiques
• Cohorte de Framingham(Wang et al. NEJM 2004;350:655-63) n= 3346
ans- sans CHF
5
IN
A
IR
ES
IR
IS
• Facteur pronostique indépendant de risque de décès, de
CHF, fibrillation auriculaire et stroke
• Seulement 2.2% hommes et 1.5% femmes valeurs BNP >
80 pg/ml
• Taux >80eme percentile (>20pg/ml) associé à une
augmentation de 60% risque de décès à long terme
• Gradient pronostic significatif par rapport au risque de
fibrillation auriculaire, de CHF, de stroke
SE
M
Pro-Bnp et pronostic à long terme
CHF stable
• Cohorte de 1034 patients, 288 décès (Kragelund
et al. NEJM 2005;352:666-675)
• Pro BNP= marqueur de la mortalité à long
terme chez les patients coronaires stables,
meilleur facteur pronostic que les autres
marqueurs inflammatoires et le degré de
dysfonctionnement systolique
29
Pro-Bnp et pronostic à long terme
CHF stable
<64 pg/ml
64-169 pg/ml
170-455 pg/ml
IN
A
IR
ES
IR
IS
>455 pg/ml
SE
M
Pro-BNP et risque chez des patients
se présentant aux urgences(Möckel,M et al. Clin
Chem,519 1624 1631 2005)
• 876 patients tout venant urgences: mesure pro-BNP
A Ischémie cardiaque
B cœur non ischémique
C Pulmonaires
D autres
D1(pas cœur
ou risque cœur)
30
A
IR
ES
IR
IS
Algoritme dyspnée urgences:Crit Care Med 2005, 33, 9
SE
M
IN
Dosage de BNP/NT-proBNP:
utilité?
• La variabilité du taux de (Pro)-BNP dans de nombreuses
pathologies, ↑ chez les femmes et avec l’âge et chez
certains patients CHF terminale doit rendre
l’interprétation prudente, basée sur la clinique
• Pas un test de CHF
• Permet sans doute une probabilité de l’événement
< 100( 250) pg/ml : insuffisance cardiaque peu probable
> 500 (1000) pg/ml : insuffisance cardiaque probable
• Test non remboursé
31