Traitement des carcinoses péritonéales d - Chirurgie

Transcription

SOMMAIRE
Modérateurs :
D. ELIAS (Villejuif)
O. GLEHEN (Lyon)
C. HONORE (Liège)
Rappel des conclusions du rapport 2008
O. GLEHEN (Lyon)
Quoi de neuf dans la littérature sur les carcinoses péritonéales d’origine
digestive et primitive depuis le rapport de l’AFC ?
C. HONORE (Liège - Belgique)
Chimiothérapie intrapéritonéale per-opératoire : challenges et pistes à
explorer.
B. CHAUFFERT (Amiens)
Techniques de chirurgie et chimiohyperthermie intra-péritonéale : points
importants ou particuliers à retenir
P. DUBE ou L. SIDERIS (Montréal Canada)
Réflexions sur trois problématiques des CHIP en 2011 :
M. POCARD (Paris)
Second look : pourquoi ? pour qui ?
D. GOERE (Villejuif)
CHIP: les essais thérapeutiques en cours
D. ELIAS (Villejuif)
FCC 8 - Traitement des carcinoses péritonéales d'origine colo-rectale - quoi de neuf depuis le
rapport de l'AFC en 2008 ?
Original Article
Toward Curative Treatment of Peritoneal
Carcinomatosis From Nonovarian Origin by
Cytoreductive Surgery Combined With
Perioperative Intraperitoneal Chemotherapy
A Multi-Institutional Study of 1290 Patients
Olivier Glehen, MD, PhD1; François N. Gilly, MD, PHD1; Florent Boutitie2; Jean M. Bereder, MD3;
François Quenet, MD4; Lucas Sideris, MD5; Baudouin Mansvelt, MD6; Gérard Lorimier, MD7;
Simon Msika, MD, PhD8; Dominique Elias, MD, PhD9; and the French Surgical Association
BACKGROUND: Peritoneal carcinomatosis (PC) from nonovarian malignancies long has been regarded as a terminal
disease. Over the past decade, new locoregional therapeutic approaches combining cytoreductive surgery with perioperative intraperitoneal chemotherapy (PIC) have evolved that have demonstrated improved survival. METHODS: A
retrospective, multicenter cohort study was performed in French-speaking institutions to evaluate toxicity and principal
prognostic factors after cytoreductive surgery and PIC (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy [HIPEC] and/or
early postoperative intraperitoneal chemotherapy [EPIC]) for PC from nongynecologic malignancies. RESULTS: The
study included 1290 patients from 25 institutions who underwent 1344 procedures between February 1989 and December 2007. HIPEC was performed in 1154 procedures. The principal origins of PC were colorectal adenocarcinoma (N ¼
523), pseudomyxoma peritonei (N ¼ 301), gastric adenocarcinoma (N ¼ 159), peritoneal mesothelioma (N ¼ 88), and
appendiceal adenocarcinoma (N ¼ 50). The overall morbidity and mortality rates were 33.6% and 4.1%, respectively. In
multivariate analysis, patient age, the extent of PC, and institutional experience had a significant influence on toxicity.
The overall median survival was 34 months; and the median survival was 30 months for patients with colorectal PC, not
reached for patients with pseudomyxoma peritonei, 9 months for patients with gastric PC, 41 months for patients with
peritoneal mesothelioma, and 77 months for patients with PC from appendiceal adenocarcinoma. Independent prognostic indicators in multivariate analysis were institution, origin of PC, completeness of cytoreductive surgery, extent of
carcinomatosis, and lymph node involvement. CONCLUSIONS: A therapeutic approach that combined cytoreductive
surgery with PIC was able to achieve long-term survival in a selected group of patients who had PC of nonovarian origin and had acceptable morbidity and mortality. The current results indicated that this treatment should be centralized
C 2010 American Cancer Society.
to institutions with expertise in the management of PC. Cancer 2010;116:5608–18. V
KEYWORDS: peritoneal
peritonectomy.
carcinomatosis,
intraperitoneal
chemotherapy,
hyperthermia,
cytoreductive
surgery,
Corresponding author: Olivier Glehen, MD, PhD, Surgical Oncology Department, Centre Hospitalo-Universitaire Lyon Sud, 69495, Pierre Bénite Cedex, France;
Fax: (011) 33-478-863-343; [email protected]
1
Surgical Oncology Department, Lyon Civil Hospices, South Lyon University Hospital Center, Lyon, France; 2Biostatistics Service, Lyon Civil Hospices, Lyon, France;
Surgical Oncology Department, l’Archet Hospital, Nice University Hospital Center, Nice, France; 4Surgical Oncology Department, Val d’Aurelle Center, Montpellier,
France; 5Surgical Oncology Department, Maisonneuve-Rosemont Hospital, Montreal, Canada; 6Surgical Oncology Department, Jolimont Hospital, Haine St. Paul,
Belgium; 7Surgical Oncology Department, Paul Papin Center, Angers, France; 8Surgical Oncology Department, Louis Mourier Hospital, Collombes, France; 9Surgical
Oncology Department, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
3
We acknowledge Faheez Mohamed for help with English editing, Nadine Bossard for statistical analysis, and other authors of the Association Française de Chirurgie (Abboud Karine, Bellevue Hospital, St. Etienne, France; Turrini Olivier, Padi Calmetteo Centre, Marseilles, France; Arvieux Catherine, Michallon Hospital, Grenoble, France; Rat Patrick, Bocage Hospital, Dijon, France; Gertsch Philippe, San Giovanni Hospital, Bellinzana, Switzerland; Ferron Gwenael, Claudias Regaud Centre,
Toulouse, France; Meeus Pierre, Leon Berard Center, Lyon, France; Brigand Cécile, Hautepierre Hospital, Strausbourg, France; Marchal Frederic, Alexis Vautrin Center, Nancy, France; Tuech Jean Jacques, Charles Nicolle Hospital, Rouen, France; Pocard Marc, Lariboisiére Hospital, Paris, France; Loungnarath Rasmy, Saint Luc
Hospital, Montreal, Canada; Saint Luc Hospital, Montreal, Canada; Tasseti Vincent, Emile Muller Hospital, Mulhouse, France; Lermite Emily, Angers Hospital, Angers,
France; Durand Sylvaine, Dupuytren Hospital, Limoges, France; Van der Speeten Kurt, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, Belgium).
DOI: 10.1002/cncr.25356, Received: August 17, 2009; Revised: November 14, 2009; Accepted: December 28, 2009, Published online August 24, 2010 in Wiley
Online Library (wileyonlinelibrary.com)
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Cancer
December 15, 2010
Treatment of Peritoneal Carcinomatosis/Glehen et al
The primary peritoneal malignancies, such as peritoneal
mesothelioma or papillary serous carcinoma, are rare. In
contrast, peritoneal dissemination from digestive cancers
is common. In the past, carcinomatosis was regarded as a
terminal disease, and most oncologists viewed it as a condition only to be palliated. However, recent reports
describe curative treatment options for selected patients
with carcinomatosis from nongynecologic cancer.1-5
Over the past 2 decades, novel therapeutic approaches
to peritoneal carcinomatosis (PC) have emerged that combine cytoreductive surgery and peritonectomy procedures6
with perioperative intraperitoneal chemotherapy (PIC),
including hyperthermic intraperitoneal chemotherapy
(HIPEC) and/or early postoperative intraperitoneal chemotherapy (EPIC).7-9 Theoretically, cytoreductive surgery is
performed to treat macroscopic disease, and PIC is used to
treat microscopic residual disease with the objective of
removing disease completely in a single procedure. Many
consider it the standard of care for diseases like pseudomyxoma peritonei or peritoneal mesothelioma.2,5,10 Moreover, it is the only plan that has produced curative results for
carcinomatosis in international registries,11 in several phase 2
trials, and in 1 phase 3 trial.3,12-14 Despite all of these studies
suggesting a survival benefit, oncologists remain skeptical
regarding this combined therapeutic approach partly because
of its perceived high toxicity. A collaborative effort of 25
French-speaking institutions involved in the treatment of
peritoneal surface malignancies was performed on a large
number of patients with PC from nongynecologic carcinomatosis to evaluate the tolerance and the efficacy of this
treatment, to answer questions regarding patient selection, and to identify principal prognostic indicators.
MATERIALS AND METHODS
Patient Population
One thousand two hundred ninety patients who had
undergone 1344 procedures combining cytoreductive
surgery and PIC for the treatment of PC from nonovarian
origin between February 1989 and December 2007 made
up the study population. The inclusion criteria were
primary PC or PC of nonovarian origin confirmed by
pathologic examination with HIPEC, EPIC, or both
administered within 7 days of surgery. The exclusion
criteria were PIC performed >7 days after the surgery and
the presence of extra-abdominal metastases.
Standardized clinical data on consecutive patients
from each of 25 institutions involved in the management of
peritoneal surface malignancies (France, 20 institutions;
Belgium, 2 institutions; Quebec, Canada, 2 institutions;
and Switzerland, 1 institution) were received and entered
into a central database. Institutions provided data on
between 1 and 400 patients. Figure 1 lists the periods during
which patients were studied. The same author reviewed all
data sheets before their entry into the database in an effort
to make this a uniform interpretation of retrospective data.
Data Forms
A standard data form was created to retrieve information
on the origin of PC and the status of the patient before
undergoing the combined procedure, including age, sex,
Figure 1. This chart illustrates the evolution of 1 year’s inclusions of procedures combining cytoreductive surgery and
perioperative intraperitoneal chemotherapy for the treatment of peritoneal carcinomatosis.
Cancer
December 15, 2010
5609
Original Article
extent of PC, and previous treatment with systemic chemotherapy. The extent of PC was assessed intraoperatively.
Institutions used 2 different tools, the Gilly classification15 and the Sugarbaker Peritoneal Cancer Index
(PCI),16 to assess the extent of PC. By using the Gilly
classification, carcinomatosis was classified into 5 stages:
stage 0, positive peritoneal cytology; stage I, malignant
tumor nodules <5 mm in greatest dimension localized to
1 part of the abdomen; stage II, diffuse throughout the
whole abdomen; stage III, tumor nodules between 5 mm
and 2 cm in greatest dimension; and stage IV, large tumor
deposits (>2 cm in greatest dimension). For the descriptive analysis, 4 subgroups according to the PCI score were
created: 1 to 6, 7 to 12, 13 to 19, and >19. Information
recorded about the combined procedure included the
date, the completeness of cytoreductive surgery, the
simultaneous resection of primary tumor or of liver metastases, the presence or absence of lymph node metastases,
the type of perioperative intraperitoneal chemotherapy
(HIPEC or EPIC) and its modalities (drugs used,
‘‘closed’’ or ‘‘open’’ HIPEC, temperatures, duration), and
treatment with adjuvant systemic chemotherapy. The
assessment of the completeness of the cancer resection
(CCR) by cytoreductive surgery was performed by the
surgeon at the end of the procedure and was classified in 3
categories4: CCR-0 (no macroscopic residual cancer
remaining), CCR-1 (no residual nodule >2.5 mm), and
CCR-2 (residual nodules >2.5 mm in greatest dimension). The institutions were classified regarding their
length of experience with performing cytoreductive
surgery at the time of the procedure (0-3 years, 3-7 years,
7-11 years, and >11 years). Four groups also were analyzed regarding the period of the procedure (before 1997,
between 1997 and 1999, between 2000 and 2002,
between 2003 and 2004, and after 2005). Information
was obtained regarding the postoperative course, including postoperative death (within 30 postoperative days)
and its cause, major complications (grade 3 and 4 complications according to the National Cancer Institute’s
Common Toxicity Criteria), and reoperations. Follow-up
data recorded included the date of the most recent followup, the status of the patient (alive with disease, alive
without disease, dead with disease, or dead without
disease), the site of initial recurrence, and all other
subsequent sites of recurrence.
Statistical Analysis
The descriptive analyses of the patients who were included
in the registry and the survival analyses were performed on
5610
a patient basis (1 record per patient). However, all procedures were considered for the analyses of postoperative
morbidity or mortality events (death or major complications that occurred within 30 days after surgery). Categorical variables are described in terms of frequency and
percentages. The distributions of continuous variables are
described as the mean, standard error, median, and first
and third quartiles. The influence of patient, disease, and
treatment characteristics was related to the risk of postoperative morbidity or mortality events using univariate
and multivariate logistic regression models that were
adjusted by institution. The analysis of long-term mortality censored information after the cutoff date of December 31, 2006, because an active enquiry was performed in
all institutions to collect the status (dead/alive) of the
patients at that date. There were 72 patients included after
the cutoff date, 4 patients had an unknown date of death,
and 46 patients were lost to follow-up (the last follow-up
before the cutoff date). The analysis of total mortality
considered the interval from the first procedure to the
date of death, the date of last follow-up, or the cutoff date,
whichever came first. The analysis of recurrence or death
was based on the interval from the first procedure to the
date of first recurrence, the date of death, the date of last
follow-up, or the cutoff date, whichever came first. When
the date of recurrence was unknown in patients who died,
the date of death was used instead. For this analysis, 32
patients were lost to follow-up. Kaplan-Meier survival
estimates were calculated and compared between strata
with the log-rank test. The influence of baseline risk factors on the hazard of death was assessed using a multiple
proportional hazards regression model stratified by institution. Stratification was justified by a large heterogeneity
of hazards between institutions and by a strong potential
confounding effect on other risk factors. In all multivariate analyses, age and PCI were entered as continuous
variables. Completeness of cytoreduction (4 categories)
also was entered as a continuous variable when justified by
a linear trend across categories. Risk factors with a significance degree .10 were retained in the final model. SAS
statistical software for Windows (version 9.1; SAS Institute, Inc., Cary, NC) was used for all analyses.
RESULTS
Twenty-5 institutions treated 1290 patients who underwent 1344 procedures. One institution recorded >403
patients, 3 institutions recorded 100 to 300 patients, 3
institutions recorded 50 to 100 patients, 4 institutions
Cancer
December 15, 2010
Table 1. Origin of Carcinomatosis in Patients Who
Underwent Cytoreductive Surgery Combined With
Etiology
Colorectal cancer
Pseudomyxoma peritonei
Gastric cancer
Peritoneal mesothelioma
Appendiceal adenocarcinoma
Small bowel adenocarcinoma
Primary peritoneal serous carcinoma
Peritoneal sarcomatosis
Others
Uterine adenocarcinoma
Unknown primary adenocarcinoma
Biliary
Small bowel carcinoid
Urachal fold
Uterine epidermoid carcinoma
Appendiceal carcinoid
Desmoplastic tumor (small round cell)
Adrenal
GIST
Hepatocellular carcinoma
Kidney
Breast
Malignant teratoma
Bladder
Pheochromacytoma
Esophagus
Total
Table 2. Modes of Carcinomatosis Diagnosis
No. of
Patients
%
523
301
159
88
50
45
30
28
66
13
8
7
7
4
4
3
3
3
3
2
2
2
2
1
1
1
1290
40.5
23.3
12.3
6.8
3.9
3.5
2.3
2.2
5.1
GIST indicates gastrointestinal stromal tumor.
recorded 20 to 50 patients, 5 institutions recorded 10 to
20 patients, and 9 institutions recorded <10 patients.
Patient Characteristics
There were 728 women (56.5%) and 562 men (43.5%),
and the mean standard deviation (SD) patient age was
52 12 years. The Eastern Cooperative Oncology Group
performance status was 0 or 1 for 95% of patients. The origin of PC was mainly colorectal adenocarcinoma
(40.5%), followed by pseudomyxoma peritonei (23.3%),
gastric cancer (12.3%), peritoneal mesothelioma (6.8%),
and appendiceal adenocarcinoma (3.9%) (Table 1). In
the majority of patients, the diagnosis of carcinomatosis
was an incidental finding at laparoscopy or laparotomy
(Table 2). Radiologic examinations were performed for
diagnosis or to assess disease extent and included abdominal computed tomodensitometry (CT) for 1047 patients
(81.2%), positron emission tomography CT for 331
patients (25.7%), and magnetic resonance imaging for 48
patients (3.7%). One hundred thirteen patients (8.8%)
underwent laparoscopy. Six hundred seventy-five patients
Cancer
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Diagnosis
No. of
Patients
%
Incidental finding (laparotomy or laparoscopy)
Abdominal pain
Radiologic examinations
Ascites or increased abdominal girth
Weight loss or lethargy
Intestinal obstruction
Elevated tumor markers
Symptomatic hernia
Anemia or gastrointestinal hemorrhage
Appendicitis or peritonitis
Abdominal mass
Constipation or diarrhea
439
251
138
124
67
50
20
19
13
13
7
5
34
19.5
10.3
9.2
5.1
3.7
1.5
1.4
1
1
0
0
(52.3%) had received previous neoadjuvant or palliative
systemic chemotherapy with a mean SD number of 7.4
4.8 cycles.
Treatment
The assessment of carcinomatosis extent was performed
using the Gilly classification for 678 patients (53%) and
the PCI for 1152 patients (89%). The Gilly stage was 0
in 42 patients (6.2%), 1 in 89 patients (13.1%), 2 in
124 patients (18.3%), 3 in 165 patients (24.3%), and 4
in 258 patients (38.1%). The mean SD PCI was
13.1 8.9.
After the best surgical effort at cytoreductive surgery,
950 patients were classified with CCR-0 reductions
(74.7%), 218 patients were classified with CCR-1 reductions (17.1%), and 104 patients were classified with CCR-2
reductions (8.2%). Synchronous liver metastases were present (and were resected) in 125 patients (11%). The cytoreductive surgery was synchronous with resection of the
primary tumor in 328 patients (32.9%). One thousand one
hundred six patients (85.8%) received HIPEC, and 211
patients (16.6%) received EPIC. HIPEC was combined
with EPIC in 37 patients (3.3%). The drugs and regimens
that were used for this intraperitoneal chemotherapy are
reported in Table 3. All HIPEC procedures were performed
intraoperatively after cytoreductive surgery but with variations in exposure techniques (open abdomen in 700 patients
[65.2%] and closed abdomen in 373 patients [35%]),
drugs, duration (30-120 minutes; mean SD duration,
59.5 28.7 minutes), intraperitoneal temperature (4043 C; mean SD intraperitoneal temperature, 42.5 0.8 C), type of perfusate, and flow rates.
Fifty patients underwent a second combined procedure that involved cytoreductive surgery and
5611
Original Article
Table 3. Types of Drugs and Regimens Used for
Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy
and Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy
HIPEC (1154 procedures; 86.4%)
1. Mitomycin C-based regimens
Mitomycin 30-50 mg/m2 with or without cisplatin
50-100 mg/m2 delivered over 60-120 min at 41-42.5C
2. Oxaliplatin-based regimens
Oxaliplatin 360-460 mg/m2 with or without irinotecan
100-200 mg/m2 with or without intravenous 5-fluouracil
and leucovorin delivered over 30 min at 43C
EPIC (190 procedures; 13.6%)
Abdominal cavity filled at the end of surgery with 1 L/m2
Ringer lactate
EPIC lasted 5 days (Days 1-5), drains clamped at 23 h/24 h
Day 1, Mitomycin C 10 mg/m2
Days 2-5, 5-fluorouracil 600 mg/m2
HIPEC indicates hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; EPIC, early
postoperative intraperitoneal chemotherapy.
Table 4. Details of Major Complications (Grade 3/4
According to the National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria)
Type of Complication
No. of
Patients
%
Grade 3-4 complications
Reoperations
Neutropenia
Digestive fistula
Pneumonia
Postoperative bleeding
Intra-abdominal abscess
Systemic sepsis
Bowel obstruction
Renal insufficiency
422
178
161
123
115
95
90
32
20
14
33.6
14
13.3
9.7
9.1
7.7
7
2.3
1.5
1
perioperative surgery, and 4 patients underwent a third
procedure. Four hundred seventeen patients (34.8%)
received postoperative adjuvant systemic chemotherapy
when they demonstrated an objective response to preoperative chemotherapy (if administered) or when they had
bad prognostic features (CCR-1 or CCR-2 reduction,
involved lymph nodes, or liver metastases), with a mean
SD of 7.6 4.5 cycles.
Postoperative Mortality and Morbidity
Fifty-two patients (4.1%) died postoperatively. The main
causes of death were multiorgan failure (11 patients),
septic shock (10 patients), respiratory complications
(10 patients), digestive fistula or peritonitis (4 patients),
cardiorespiratory failure (3 patients), pulmonary embolism (2 patients), cardiac arrhythmia (2 patients), hemorrhagic shock (2 patients), hematologic toxicity (2 patients),
and acute renal insufficiency (2 patients).
5612
Figure 2. Overall and disease-free survival rates are illustrated
for 1290 patients who had peritoneal carcinomatosis of
digestive or primary origin.
Major complications (grade 3 and 4 complications)
occurred in 403 patients (33.6%). Details of postoperative
complications are reported in Table 4. A reoperation was
necessary in 173 patients (14%). Neutropenia was the principal complication and occurred in 157 patients (13.3%).
Digestive fistula occurred in 119 patients (9.7%). The mean
SD duration of hospitalization was 24.1 17.4 days.
In univariate analysis, several factors had no significant influence on postoperative complications: sex, origin
of carcinomatosis, performance status, treatment with a
second or third procedure, treatment with neoadjuvant
systemic chemotherapy, synchronous resection of liver
metastasis, and period of the procedure. The impact of
the PIC techniques (drugs, drug concentration, temperature, duration) could not be analyzed because of significant variations across centers. The logistic multiple
regression analysis of factors that significantly increased
the risk of postoperative morbidity and mortality revealed
3 important factors: an increased risk of death or postoperative complication with increasing age (P ¼ .02), the
extent of carcinomatosis assessed by the PCI (P < .0001),
and the institution where the treatment was performed
(P < .0001).
Survival
The median follow-up was 45.3 months (first to third
quartiles, 20.3-90.9 months). The overall 1-year, 3-year,
and 5-year survival rates were 77%, 49%, and 37%,
respectively; and the corresponding disease-free survival
rates were 55%, 28%, and 22%, respectively (Fig. 2). The
overall median survival was 34 months, and it was 30
Cancer
December 15, 2010
surgery (CC-0 resection). The multivariate analysis identified 3 significant prognostic factors: the extent of carcinomatosis assessed by the PCI (P < .001), the etiology of
PC (P < .001), and age >52 years (P ¼ .029), with an
increased risk of death of 10.7% for every 5-year increase
in age (95% confidence interval, 1.1%-21.2%).
Figure 3. Overall survival rates are illustrated for patients
with colorectal peritoneal carcinomatosis (PC), pseudomyxoma peritonei, peritoneal mesothelioma, gastric PC, and
PC from appendiceal adenocarcinoma.
months for colorectal PC, not reached for pseudomyxome
peritonei, 9 months for gastric PC, 41 months for peritoneal mesothelioma, and 77 months for PC from appendiceal adenocarcinoma (Fig. 3).
In univariate analysis, the only factor that did not
have prognostic impact was treatment with EPIC and the
PCI. All other clinical and therapeutic factors had a significant prognostic impact (Tables 5 and 6). Patients aged
>61 years had a significantly shorter survival than
younger patients (P < .001). There was a strong prognostic influence of the center at which procedures were performed (P < .001). Institutions with experience >7 years
produced significantly improved survival (P < .001)
(Fig. 4). There was a significant improvement in survival
from 1989 to 2004 (Fig. 5). The impact of PIC techniques (drugs and concentrations used, temperature, duration) could not be analyzed because of marked variations
between institutions.
In multivariate analysis, the principal independent
prognostic factors in addition to the effects of treatment
center were the etiology of PC (P < .001), the carcinomatosis extent assessed with the Sugarbaker PCI (P < .001), the
completeness of cytoreduction (P < .001) (Fig. 6), and the
presence of lymph node involvement (P ¼ .001) (Table 7).
The multivariate analysis of disease-free survival selected
the same prognostic factors plus the presence of liver metastases (P ¼ .008) with an increased risk of recurrence of
44% (95% confidence interval, 9.8%-88.8%).
We also specifically studied the prognostic factors in
patients who had undergone complete cytoreductive
Cancer
December 15, 2010
DISCUSSION
Peritoneal carcinomatosis of gastrointestinal or primary
origin long has been considered a fatal clinical entity to be
treated palliatively. Since the 1980s, the development of
new surgical techniques (cytoreductive surgery and peritonectomy procedures) combined with PIC (and, preferentially, HIPEC) have provided new hope of a potential
cure for patients with PC. Now, curing PC is a realistic
goal. The experiences of many single institutions, combined with phase 2 studies,12-14,17,18 an international
registry,11 and a phase 3 trial,3 have produced encouraging survival results after treatment of PC with this therapeutic strategy. This has led to the development of new
specialized centers for the management of peritoneal
surface malignancies that are treating increasing numbers
of patients (Fig. 1). This collaborative effort of 25 institutions collected data from 1290 patients and, to our knowledge, represents the largest experience in the treatment
of PC published to date. With a median follow-up of
45.3 months and a low rate of patients lost to follow-up
(4%), the overall median survival was 34 months, and the
disease-free survival rate at 5 years was 22%. For rare
diseases like pseudomyxoma peritonei or peritoneal mesothelioma, the combination of cytoreductive surgery with
PIC already is considered by many as the standard of
care2,5,10 The current large, retrospective experience
confirms that 5-year survival rates >70% may be obtained
for patients with pseudomyxoma peritonei, and a median
survival of >40 months may be obtained for patients with
peritoneal mesothelioma. Both of these etiologies have a
very different biology than other malignancies and represent the best indication for such a therapeutic strategy.
For patients with PC from colorectal cancers, a median
survival of 30 months and a 5-year survival rate of 26%
were observed with this combined treatment. Palliative
systemic chemotherapy reportedly produces a median
survival between 7 months and 24 months; and, in these
patients, long-term survival is rarely, if ever, achieved.13,19,20
These results are similar to those obtained in a previous
multicenter retrospective study.11 For PC from gastric
cancer, the median survival reported was only 9 months,
reflecting either a more aggressive disease process that was
5613
Original Article
Table 5. Prognostic Impact of Clinical Factors on Overall Survival by Univariate Analysis
Clinical Factor
No.
Analyzed
Median
Survival, mo
3-Year
Survival, %
5-Year
Survival, %
309
281
303
309
34
41
37
27
49
54
52
42
49
54
52
42
524
688
29
38
44
53
32
41
498
276
152
84
41
49
28
23
62
30
NR
9
41
32
77
21
52
16
41
85
18
62
47
56
29
58
28
26
73
13
43
33
56
21
43
17
887
46
45
17
55
26
41
20
246
408
34
19
48
32
34
24
<.001
Age, y
<44
44-52
53-60
‡61
<.001
Sex
Men
Women
<.001a
Etiology
Colorectal
Gastric
Sarcomatosis
Other
<.001
ECOG Performance status
0-1
2-3
<.001
Gilly classification
0-1-2
3-4
.201a
Sugarbaker PCI
0-6
7-12
13-19
>19
313
266
233
267
49
27
38
10
54
52
51
49
43
38
40
36
263
753
17
52
28
60
18
46
293
297
318
305
23
30
39
42
38
48
53
58
25
38
42
39
147
259
267
187
353
16
27
36
45
NR
—
29
41
49
60
69
—
19
31
40
47
—
—
<.001
Lymph node involvement
Yes
No
<.001
Center’s experience, y
0-3
3-7
7-11
>11
<.001
Period of procedure
<1997
1997-1999
2000-2002
2003-2004
>2004
Institution
Log-rank P
<.001
NR indicates not reached; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PCI Peritoneal Cancer Index.
a
Independent prognostic factor by multivariate analysis.
less responsive to this combined treatment modality or the
need for better patient selection.
One of the most important issues arising from our
analysis is the strong influence of the institution not only
on survival but also on morbidity and morbidity rates.
5614
The institution in which the procedure was performed
was an independent prognostic indicator of postoperative
complications. When comparing centers that performed
cytoreductive surgery for the shortest time with the most
experienced centers, median survival increased from 23
Cancer
December 15, 2010
Table 6. Prognostic Impact of Clinical Factors on Overall Survival by Univariate Analysis
Therapeutic Factor
No.
Analyzed
Median
survival,
mo
3-Year
Survival,
%
5-Year
Survival,
%
633
580
31
45
43
55
30
43
117
955
21
36
34
51
25
39
891
201
103
49
21
9
56
33
23
44
24
10
204
994
32
36
47
50
36
37
460
114
404
11
55
10
32
15
62
21
46
27
47
18
33
27
168
614
391
31
51
18
46
58
37
35
44
27
478
470
34
45
49
57
37
42
426
677
NR
25
65
41
50
29
398
731
30
45
41
54
29
42
.008
Preoperative systemic chemotherapy
Yes
No
Synchronous resection of liver metastasis
Yes
No
.003
<.001a
CCR category
0
1
2
Treatment with EPIC
Yes
No
.805
<.001
HIPEC duration, min
£45
46-75
76-90
>90
<.001
PIC technique
EPIC alone
‘‘Open’’ procedures
‘‘Closed’’ procedures
Intraperitoneal temperatures
<43C
‡43C
.006
<.001
The use of oxaliplatin during HIPEC
Yes
No
Adjuvant systemic chemotherapy
Yes
No
Univariate
P
.018
CCR indicates complete cancer resection; EPIC, early postoperative intraperitoneal chemotherapy; HIPEC, hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; PIC,
perioperative intraperitoneal chemotherapy; NR, not reached.
a
Independent prognostic factor by multivariate analysis.
months to 42 months, but that effect was not replicated
when the analysis was adjusted based on the center.
However, it is reasonable to assume that experience may
provide better patient selection, surgical expertise, and
postoperative management. A learning curve already
had been reported by several authors. Moran reported a
decreased mortality rate from 18% down to 3%,21 The
Netherlands Cancer Institute reported a decrease in
mortality from 8% to 4%,22 and Yan et al reported a
decrease from 7% to 1%.23 All interventional complex
procedures have an inherent risk, and experience
undoubtedly diminishes but can never abolish this
risk.24
Cancer
December 15, 2010
The morbidity and mortality rates of 33.6% and
4.1%, respectively, are similar to those reported after
other major surgical procedures, such as esophagectomy
or pancreaticoduodenectomy, With the potential survival
benefit demonstrated after cytoreductive surgery for PC,
these rates are acceptable. Morbidity increased significantly with age, and this treatment approach may need
careful consideration in individuals aged >70 years who
have multiple comorbidities. The extent of PC assessed by
the PCI remains the most reliable tool in the evaluation of
carcinomatosis extent. A higher PCI tended to result in
more extensive cytoreduction. Although PIC has its own
morbidity (neutropenia, renal insufficiency with the use
5615
Original Article
Figure 4. Overall survival is illustrated according to the extent
of institutional experience.
Figure 6. Overall survival is illustrated according to the
completeness of cytoreduction achieved.
Table 7. Multivariate Analysis of Prognostic Factors for
Overall Survival in 1290 Patients With Peritoneal
Carcinomatosis of Digestive or Primary Origin Who
Underwent Cytoreductive Surgery Combined With
Figure 5. Overall survival is illustrated according to the period
when the procedure was performed.
of cisplatin) and may have increased the rate of some
surgical complications (fistula), most complications that
we observed were caused by the surgery itself (digestive
fistula, intraperitoneal hemorrhage, and abscesses).
The extent of carcinomatosis also had a significant
influence on survival and was correlated strongly with the
completeness of cytoreduction (ie, the size of residual
tumor nodules). For intraperitoneal chemotherapy to be
effective, residual disease after attempted cytoreductive
surgery must be of low volume. For colorectal or gastric
carcinomatosis, long-term survival was obtained only by
patients who underwent complete macroscopic resection
(CCR-0). Elias et al13 recently reported a 5-year survival
rate of >50% and a median survival of 63 months for
5616
Variable
RR
95% CI
P
Colorectal cancer
Gastric cancer
Peritoneal sarcomatosis
Other etiology
PCIa
Completeness of surgeryb
Positive lymph nodesc
1.000
0.157
0.383
0.450
0.589
1.870
0.659
1.608
0.746
1.043
1.460
1.366
—
0.104-0.237
0.222-0.661
0.141-1.438
0.331-1.048
1.343-2.603
0.389-1.116
0.963-2.684
0.462-1.205
1.027-1.058
1.192-1.787
1.060-1.761
—
<.0001
.0006
.1777
.0716
.0002
.1211
.0695
.2313
<.0001
.0003
.0160
RR indicates relative risk; CI, confidence interval; PCI, Peritoneal Cancer
Index.
a
For each point in the PCI; each additional point increased the RR of
death, ie, by 4.3%.
b
In 3 complete cancer resection (CCR) categories: CCR-0, CCR-1, and
CCR-2/CCR-3; moving from 1 category to another increases the risk of
death by 46%.
c
In 2 groups (yes or no). The RR indicates the additional risk of death.
patients with colorectal PC who underwent complete
cytoreduction and received HIPEC with oxaliplatin.
Glehen et al12 observed a median survival of 21 months
for patients with gastric PC who underwent CCR-0
reduction and received HIPEC using mitomycin C,
whereas no patients who underwent CCR-2 reduction
remained alive at 2 years. For less aggressive tumors, such
as pseudomyxoma peritonei or peritoneal mesothelioma,
Cancer
December 15, 2010
CCR-1 resection (residual tumor nodules <2.5 mm in
greatest dimension) may be acceptable and may result in
long-term survival when combined with PIC.2,10
Independent negative prognostic indicators included
lymph node involvement. This traditionally indicates
systemic spread of disease. A locoregional therapeutic
approach for a disease that is no longer confined to
the peritoneum will be inadequate. Additional diseasespecific, systemic chemotherapy is indicated for these
patients. Future prospective studies should determine
whether this systemic chemotherapy should be given in
either the neoadjuvant or adjuvant setting or both. Preoperative identification of systemic disease would allow
clinicians to tailor neoadjuvant therapy before attempting
cytoreductive surgery and PIC. Although extraperitoneal
sites of disease spread can be identified radiologically,
lymph node involvement still is primarily a pathologic
assessment. Outcomes may be improved if techniques for
detecting systemic disease can be developed. However
neoadjuvant systemic chemotherapy for patients with
resectable PC who have no evidence of systemic spread
may jeopardize the chance of achieving complete cytoreduction or may increase morbidity in an attempt to
achieve such reduction.
The impact of PIC is difficult to assess because of
the heterogeneity in techniques used. None of the variables in PIC that we studied (closed or open technique,
drug, temperature, duration) were significant in multivariate analysis in their impact on morbidity, mortality, or
survival. Some authors have reported improved survival
with hyperthermia (but always in retrospective studies)
for patients with pseudomyxoma peritonei and colorectal
PC.7,25 Because of its design, no firm conclusions can be
drawn regarding PIC techniques from this retrospective
study. Institutional experience and expertise are likely to
be the most important variables in limiting procedurerelated toxicity and improving survival.9
Despite its bias because of its design and the exclusion of all patients who were inoperable or who underwent palliative surgery, this large multicenter study
demonstrated that a potential cure of PC is a realistic goal
in selected patients and that PC should not be considered
a terminal event. The principal prognostic factors that we
identified were the origin of PC, carcinomatosis extent
assessed by the PCI, the completeness of cytoreductive
surgery, and the involvement of lymph nodes. Complete
cytoreductive surgery with the objective of removing all
macroscopic disease, combined with PIC performed in an
experienced peritoneal surface malignancy center, may
Cancer
December 15, 2010
provide long-term survival with acceptable morbidity and
mortality rates.
CONFLICT OF INTEREST DISCLOSURES
The authors made no disclosures.
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Cancer
December 15, 2010
QUOI DE NEUF DANS LA LITTERATURE SUR LES CARCINOSES PERITONEALES
D’ORIGINE DIGESTIVE ET PRIMITIVE DEPUIS LE RAPPORT DE L’AFC ?
Charles Honoré
Service de Chirurgie - CHU Sart Tilman - BATIMENT B 35
B-4000 – liege – Belgique
Tél : 00 32 43 66 76 45
Email : [email protected]
Introduction
Le rapport de l’Association Française de Chirurgie sur les carcinoses péritonéales (CP) d’origine digestive et
primitive a établi une base référentielle dans le domaine, dont ont été tirés la plupart des publications
majeures récentes [1-5]. Depuis sa parution en 2008, 475 articles traitant des CP ont été publiés, dont plus
d’une centaine concernant exclusivement les CHIP. Cette vaste littérature peut néanmoins être organisée en
plusieurs thèmes.
Traitement des carcinoses péritonéales
L’efficacité du traitement curatif des CP d'origine digestive ou primitive, associant une cytoréduction
chirurgicale complète (CRCC) à une chimiothérapie intra-péritonéale (IP) immédiate administrée selon une
technique de CHIP ou de CIPPI, a été clairement établie par le rapport de l’AFC. Néanmoins, les modalités
pratiques de ce traitement complexe varient selon les équipes et la part de la cytoréduction, de la
chimiothérapie ou de l’hyperthermie dans l’efficacité du traitement reste inconnue. En attendant les résultats
des grandes études cliniques randomisées en cours, la recherche expérimentale, grâce notamment à une
modélisation animale reproductible, tente d’apporter des réponses à cette question. Klaver et al [6] ont ainsi
étudié quatre groupes de rats avec une CP d’origine colorectale ayant bénéficié respectivement d’une
cytoréduction seule, associée à une chimiothérapie IP, associée à une hyperthermie seule et associée à une
CHIP pour conclure que la survie était étroitement liée à l’administration IP de chimiothérapie mais pas à
l’hyperthermie associée. Concernant le type de chimiothérapie IP, aucune donnée comparative récente n’est
disponible. Néanmoins, de nouvelles classes de molécules ont fait leur apparition tel le catumaxomab, un
anticorps trifonctionnel dirigé contre les antigènes CD3 et Ep-CAM exprimé à la surface de la plupart des
tumeurs. Utilisé IP par Ströhlein et al [7] dans des CP d'origine gastrique, pancréatique ou colorectale sans
cytoréduction, il a permis d’obtenir une réponse globale de 65% ainsi qu'un cas de réponse complète. Sur le
plan purement technique et sans qu’aucune données sur leurs résultats à long terme ne soit disponible, citons
la réalisation des premières CRCC plus CHIP sous laparoscopie par Esquivel et al [8].
Détection, diagnostic et évaluation des carcinose péritonéale
Dans le domaine de l'imagerie, Dromain et al [9] ont profité de la réalisation quasi systématique, dans le bilan
d’extension avant CRCC plus CHIP, d'un TEP-scanner au 18-FDG pour étudier sa valeur dans la détection et
l’évaluation de l’extension des CP. Les auteurs ont comparé ses résultats à ceux du CT-scanner préopératoire et
aux découvertes peropératoires pour trouver que la sensibilité du TEP-scanner était nettement moindre que
celle du CT-scanner dans la détection de la CP (57% vs 82%) et que les deux examens sous-estimaient
systématiquement l’étendue de la CP (quantitativement, le PCI passait de 5,4 au CT-scanner à 10,2 lors de la
chirurgie). Les auteurs concluaient qu’aucune méthode d’imagerie n’était fiable dans l’évaluation de l’étendue
de la CP en préopératoire. Sur base de ces résultats et afin d’améliorer la détection précoce des CP, Elias et al
[10] ont évalué la réalisation d’une laparotomie systématique à 1 ans chez des patients ayant un cancer
colorectal à haut risque de récidive péritonéale et chez qui le bilan clinique, biologique (marqueurs tumoraux)
et radiologique (CT-scanner +/- TEP-scanner) était négatif. Une CP à un stade précoce a ainsi pu être
diagnostiqué chez 55% des patients à la chirurgie de "2nd look", confirmant le manque de fiabilité de l'imagerie
actuelle. Malgré des capacités de détection et d'évaluation morphologique médiocres, Passot et al [11] ont
décidé d'utiliser le potentiel d’imagerie fonctionnelle du TEP-scanner en cas de pseudomyxome péritonéal
(PMP). Ils ont pu établir une forte corrélation entre la fixation du 18-FDG et le grade histologique avec une
probabilité de 83% d’avoir un PMP de grade I si le TEP-scanner était négatif et de 86% d’avoir un PMP de grade
II ou III si le TEP-scanner était positif. Les auteurs ont également essayé de corréler la prédiction d’une CRCC à
cette fixation mais sans succès.
Carcinose péritonéale et fertilité
Avec l’amélioration de la survie après traitements curatif des CP d’origine digestive et primitive, la question de
la fertilité postopératoire est de plus en plus souvent soulevée. Aucune étude n’est disponible à ce jour sur les
risques liés à la préservation utérine. Concernant la préservation ovarienne, Evers et al [12] y ont retrouvé la
présence de métastases dans 52% des patients opéré de CRCC plus CHIP pour CP d’origine colorectale ou PMP.
Les auteurs ont également rapporté qu'un aspect ovarien macroscopiquement pathologique était associé à un
envahissement métastatique dans 92% des cas mais qu'en cas d'aspect normal, l'ovaire était le siège de micrométastases dans 40 à 46% des cas. Les auteurs recommandaient donc une ovariectomie bilatérale
systématique peut importe l’âge et l’aspect macroscopique de l'ovaire. Néanmoins, et passant outre les
principes de précaution, la conception naturelle après CRCC plus CHIP est techniquement possible. OrtegaDeballon et al [13] ont retrouvé, par sondage auprès des centre experts dans le traitement des CP, 7 patientes
ayant mené à terme une grossesse spontanée après CRCC (ayant préservé les organes génitaux internes) plus
CHIP pour un PMP (n=5) ou mésothéliome péritonéal malin (n=2). Les auteurs ont également identifié 2
patientes chez qui le diagnostic de grossesse avait été posé en même temps que celui de PMP et chez qui le
traitement de la CP avait été différé avec succès jusqu'après l'accouchement. Enfin, ils citaient le cas d’une
patiente ayant eu recours, après hystérectomie et annexectomie bilatérale avec cryopréservation d’ovaire, à
une insémination d’ovule chez une mère porteuse qui avait mené à terme cette grossesse. Rappelons toutefois
que ce dernier cas de figure est illégal en France.
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CHIMIOTHERAPIE INTRAPERITONEALE PER-OPERATOIRE : CHALLENGES ET
PISTES A EXPLORER.
Bruno CHAUFFERT
Oncologie Médicale. CHU d’Amiens
Olivier FACY , Pablo ORTEGA DEBALLON
Chirurgie Digestive et Oncologique. CHU de Dijon.
Nul ne peut contester les avancées thérapeutiques obtenues dans le traitement des carcinomatoses
péritonéales (CP). La sélection attentive des patients pouvant bénéficier d’une cytorréduction
macroscopiquement complète suivie d’une
chimiothérapie hyperthermie intrapéritonéale peropératoire
(CHIP) permet d’obtenir des survies longues pour un bon nombre d’entre eux. On peut affirmer aujourd’hui
que les pseudo-myxomes d’origine appendiculaire (Sugarbaker, 2001) et les mésothéliomes péritonéaux,
maladies insidieuses longtemps considérées comme mortelles de façon constante, peuvent guérir après un
traitement péritonéal combiné (Yan, 2011 ; Sugarbaker, 2003). Une fraction significative des patients ayant une
CP d’origine colique, variant de 15 à 50 %, peut survivre à 5 ans (Elias 2001; Glehen, 2004). L’essai français
multicentrique PRODIGE 7 en cours évalue l’intérêt de la chimiothérapie intrapéritonéale sur la cytoréduction
seule pour les carcinoses d’origine colorectale. Cet essai pourrait confirmer les données expérimentales qui
sont en faveur de l’association de la CHIP/cytoréduction par rapport la cytoréduction seule chez le rat (Klaver,
2010) Des résultats récents sont aussi en faveur d’une approche combinée pour les carcinoses d’origine
gastrique, même si les études sont moins nombreuses. Glehen et coll. (2010b) rapportent une survie de 18 %
à 3 ans et de 13 % à 5 ans dans une série de 159 patients porteurs de CP d’origine gastrique. Une étude
randomisée en cours de publication conforte l’indication de la CHIP/résection par rapport à la seule résection
pour les CP gastriques (Yang, in press). Par contre, l’apport du traitement combiné n’a pas pu être clairement
établi pour les cancers de l’ovaire, un
modèle pourtant quasi-expérimental de la diffusion maligne
intrapéritonéale. Ce bilan contrasté amène à se poser des questions sur les mécanismes des échecs des
techniques actuelles afin de proposer de nouvelles pistes.
Influence du mode d’invasion et d’extension tumorale.
Comme les métastases hépatiques isolées, les CP sont une étape régionale de la diffusion métastatique. La
maladie peut encore être enrayée à ce stade dans les cas favorables.
La propagation des cellules cancéreuses dépend de paramètres cellulaires et immunologiques complexes, en
grande partie liés à l’histologie et au degré de différenciation. Ainsi la croissance ‘’en boule’’ des métastases
hépatiques des cancers coliques permet plus facilement leur exérèse que celles des métastases de cancer du
sein, du pancréas ou du poumon qui sont plus évolutives, plus invasives et plus diffuses. La curabilité des
pseudo-myxomes et de certains mésothéliomes péritonéaux tient beaucoup à leur malignité locale
prédominante.
Les facteurs moléculaires de l’invasivité péritonéale sont en cours de démembrement (revue par Ceelen,
2009). Les processus d’adhésion, d’invasion, de mobilité cellulaire en rapport avec la transition épithéliomésenchymateuse, d’immunologie locale et d’angiogénèse sont complexes. Des outils moléculaires intégrés
(dissection du transcriptome, analyse des microRNA...) pourront sans doute être utilisés pour mieux décrire le
potentiel évolutif local ou général et pour mieux sélectionner les patients candidats à un traitement
intrapéritonéal. Pour l’instant le clinicien ne peut s’appuyer que sur des critères simples (simplistes !) pour le
guider : histologie, différenciation, index d’extension péritonéale, envahissement ganglionnaire, métastases
extra-péritonéales.
Influence pronostique de la masse tumorale initiale
Il s’agit d’un facteur majeur du pronostic (Glehen, 2004, 2010). Il conditionne la résécabilité de l’iceberg
tumoral visible mais il influe aussi sur l’importance du contingent cellulaire qui a diffusé vers le sanctuaire des
tissus péritumoraux non résécables. C’est ce compartiment résiduel post chirurgical que vise la chimiothérapie
IP. On comprend bien que la curabilité est plus facilement obtenue pour des carcinoses sectorielles, extirpées
soigneusement par le chirurgien avec une large collerette de tissu péritumoral que pour les CP volumineuses
qui demandent des résections complexes péritonéales et viscérales, laissant nécessairement de nombreux
résidus microscopiques, voire millimétriques en place. Le concept classique de résection R0 n’est plus adapté
dans le cadre la chirurgie péritonéale et il a été remplacé par celui de CC-0 (cytoréduction macroscopiquement
complète). De plus, le volume tumoral est étroitement lié au potentiel métastatique lymphatique et viscéral qui
conditionne la survie sans progression. La diminution de la masse tumorale péritonéale donc est un objectif
majeur d’une stratégie thérapeutique intégrant un traitement péritonéal. L’aboutissement ultime de ce
raisonnement serait celui de ne réaliser la CHIP que sur des carcinoses au stade purement microscopique, ce
qui a été appelé la CHIP prophylactique. La validation de ce concept fait appel à la notion de réintervention
programmée avec CHIP chez les patients présentant des facteurs de risque de carcinose (perforation,
métastases ovariennes, résection de foyer de carcinomatose péritonéale) (Lefevre, 2009).
Comme pour les métastases hépatiques, une chimio-biothérapie néo-adjuvante
pourrait permettre de
‘’downstager’’ la carcinose et de diminuer le risque métastatique. Ceci dit, le rôle du traitement systémique,
pourtant couramment utilisé, n’est pas aussi bien évalué dans les CP que dans les métastases hépatiques où il
participe du contrôle tumoral. Néanmoins, un traitement général est un facteur très significatif dans l’analyse
des facteurs pronostiques de survie après cytoréduction complète et CHIP.
Choix des médicaments
Le but de la C(H)IP est de tuer toutes les cellules malignes résiduelles pour éviter la récidive locale péritonéale.
Elle est fondée sur le concept simple de la relation proportionnelle entre la concentration et l’effet antitumoral
des médicaments cytotoxiques. Une faible concentration intratumorale, comme celle qui est obtenue après un
traitement intraveineux, est souvent insuffisante pour tuer toutes les cellules ayant un certain niveau de
chimiorésistance intrinsèque (en d’autres termes, les cellules ayant la capacité de détruire le médicament
et/ou de réparer les dommages à l’ADN). L’avantage de l’administration systémique est cependant la relative
homogénéité de la distribution du médicament dans la masse tumorale par une vascularisation intacte.
La C(H)IP aboutit à cette forte concentration locale qui peut détruire les cellules tumorales en saturant les
processus cellulaire de détoxification ou de réparation. Certaines cellules sont néanmoins naturellement hyperrésistantes –résistance intrinsèque). Ainsi les lignées cancéreuses coliques humaines HT29 et HCT8 ne sont pas
totalement tuées in vitro après une exposition de 30 à 60 minutes aux concentrations de cisplatine, de
mitomycine, d’oxaliplatine ou d’irinotécan atteinte lors d’une C(H)IP. L’augmentation de la température de 37
°C à 42 ° C est donc logique car elle accroit la cytotoxicité d’un facteur 2 en termes d’ IC50 (Facy, 2011).
Il faut cependant relativiser la portée des résultats obtenus in vitro car les lignées de cancer colique ne sont pas
des indicateurs fidèles de la sensibilité des cellules cancéreuses des patients tout-venant. L’efficacité clinique
de la CHIP montre qu’une partie au moins des patients sont sensibles aux médicaments utilisés aux doses
atteignables en C(H)IP. Néanmoins, il y a des maladies humaines qui sont résistantes d’emblée à toute forme
de chimiothérapie systémique ou locale (environ 30 % de cancers coliques, la majorité des linites gastriques, les
cancers de l’ovaire de type mucineux). Les lignées à fort niveau de résistance intrinsèque ou acquise pourraient
aider à sélectionner des nouveaux médicaments contre ces maladies réfractaires.
Choix de la technique de C(H)IP
Si les cellules sont sensibles au médicament choisi et donné à la concentration maximale tolérée, la technique
même de la C(H)IP devient primordiale pour que toutes les cellules soient bien exposées au médicament et à
l’hyperthermie. Il faut notamment que le médicament pénètre en profondeur dans les nodules tumoraux
résiduels et dans le tissu péritonéal microscopiquement contaminé. Les travaux de Los (1990) avaient montré
que la pénétration du cisplatine n’était que de
l’ordre du mm, expliquant pourquoi la cytoréduction
chirurgicale CC-0 est si importante. Cette pénétration tumorale limitée s’explique par la conjonction de deux
barrières. L’une d’ordre histologique est liée aux connections intercellulaires qui s’opposent à la diffusion des
médicaments de la cavité péritonéale vers le centre des nodules. L’autre barrière est fonctionnelle ; elle est en
rapport avec le drainage rapide des médicaments hors des nodules tumoraux par le flux capillaire. De plus, la
circulation des fluides dans une tumeur, qui se fait des vaisseaux vers les tissus, et l’absence de drainage
lymphatique des tissus tumoraux qui provoque une augmentation de la pression interstitielle, gênent la
pénétration des substances de la cavité péritonéale vers le tissu tumoral, comme le montrent bien les
expériences utilisant un colorant vital injecté par voie péritonéale à des rats porteurs de carcinoses
péritonéales.
Une question qui se pose de prime abord quand une équipe décide d’utiliser une technique de CIP est celle du
choix entre une technique de C(H)IP ouverte ou fermée. Ce choix peut être guidé par les études
expérimentales. Une technique ouverte permet une distribution plus homogène du médicament dans la cavité
abdominale et pénétration tissulaire supérieure par rapport à une technique fermée (Elias, 2000 ; Ortega
Deballon, 2010) . Il faut cependant remarquer qu’aucune étude clinique n’a pour l’instant validé ces données
expérimentales en termes de différence d’efficacité clinique.
Malgré de nombreuses études montrant l’absence de risque pour le personnel en cours de CHIP ouverte
(Stuart, 2002 ; Gonzalez Bayon, 2006 ; Schmid, 2006 ; Guerbet, 2007, Nasslund-Andreasson, 2010 ; Pocard,
2011), le choix d’une technique fermée est souvent fait par crainte d’un risque hypothétique. Les systèmes de
CHIP semi-ouverte permettent de marier l’intérêt du patient (en termes de distribution de chimiothérapie) et
celui du personnel (en termes d’exposition et sentiment de sécurité) (Benoit, 2008 ; Ortega Deballon, 2010).
Les pistes possibles
1- choisir des médicaments plus actifs par voie péritonéale.
Il n’ y a pas de règle pharmacologique simple pour choisir les médicaments efficaces par voie péritonéale. Ce
choix résulte d’un compromis entre l’efficacité antitumorale, la tolérance locale du péritoine et des organes
abdominaux et la toxicité générale entrainée par la fraction du médicament qui va circuler dans l’organisme. Il
est souvent considéré que les médicaments à faible clairance péritonéale et à haut poids moléculaire comme
les taxanes doivent être privilégiés pour maintenir une forte concentration intrapéritonéale pendant la durée
de la C(H)IP (Yan, 2010). La contrepartie est une faible diffusion tissulaire. D’autre part, les taxanes ne sont pas
efficaces sur toutes les cellules cancéreuses, notamment celles d’origine digestive ayant une résistance
multidrogue. Une autre approche classique est de choisir des médicaments qui sont actifs par voie générale
contre les tumeurs visées. Ainsi le paclitaxel et le cisplatine sont proposés par voie IP pour les cancers de
l’ovaire; les fluoropyrimidines, la mitomycine, l’oxaliplatine ou l’irinotécan sont employés pour les cancers
colorectaux. Cette approche pragmatique a été validée des résultats cliniques favorables mais elle reste
insuffisante, notamment parce que la relation entre la cytotoxicité et la concentration n’est pas
proportionnelle, en d’autres termes, il y a dans les populations tumorales des clones hyperrésistants qui ne
sont tués que par des concentrations inatteignables de médicaments, même par voie locale.
L’approche expérimentale sur les cultures cellulaires, puis chez les animaux, permet de tester d’autres
molécules, pas forcément efficaces par systémique du fait de leur dilution dans l’ensemble de l’organisme mais
fortement cytototoxiques quand ils sont maintenus dans le compartiment péritonéal. Un candidat médicament
particulièrement intéressant pour les traitements loco-régionaux est l’idarubicine, une anthracycline très
lipophile à pénétration cellulaire rapide utilisée pour le traitement des leucémies. L’idarubicine est le
médicament le plus cytotoxique parmi onze molécules courantes chimiothérapie testées in vitro sur 3 lignées
de carcinome hépatocellulaire à forte chimiorésistance intrinsèque (Boulin, 2011). L’idarubicine est très
cytotoxique in vitro sur des lignées de cancers coliques ou de cancer ovarien humains ayant une résistance
intrisèque ou acquise aux dérivés du platine (données personnelles non publiées). Du fait de sa pénétration
intracellulaire forte et rapide, l’idarubicine dépassent la résistance multidrogue associée aux protéines
transporteuses qui rejettent les autres cytotoxiques. Chez le rat Fischer ayant reçu en IP des cellules ovariennes
NuTU19 intrinsèquement résistantes au cisplatine et à l’oxaliplatine, l’idarubicine par voie IP est le seul
médicament qui stérilise la carcinose péritonéale microscopique (traitement fait à 72 heures après l’injection IP
des cellules) . Dans ce modèle, le cisplatine et l’oxaliplatine IP sont inefficaces, le paclitaxel, la gemcitabine, la
mitomycine ne sont que partiellement efficaces. Nous prévoyons de tester l’idarubicine chez des souris nude
porteuses de cellules cancéreuses coliques humaines d’origine colique ou ovarienne. L’utilisation
d’anthracycline comme la doxorubicine par voie IP est possible chez l’homme (Sugarbaker, 2011) ; la
substitution de la doxorubicine IP par l’idarubicine IP mérite donc une évaluation préclinique soigneuse.
2- augmenter la pénétration des médicaments dans les nodules cancéreux et dans le tissu péritonéal
contaminé.
Il faut lutter contre les freins à la diffusion en profondeur des molécules administrées dans la cavité
péritonéale.
-
l’hyperthermie augmente la perméabilité de la membrane plasmique et sensibilise les cellules à
l’apoptose chimioinduite. L’hyperthermie augmente l’efficacité de certains médicaments
(oxaliplatine, mitomycine, melphalan) mais pas d’autres (docetaxel, paclitaxel) (Yan, 2010). Le
rôle de l’hyperthermie sur la pénétration intratumorale des médicaments est très controversé.
Jaquet (1998) a montré que l’hyperthermie augmente l’accumulation de la la doxorubicine IP dans
les tissus péritonéaux. Par contre, nous n’avons pas mesuré d’augmentation du cisplatine dans les
nodules cancéreux péritonéaux (Facy, 2011). Klaver et coll. ont montré une efficacité semblable
de la mitomycine avec ou sans hyperthermie (Klaver, 2011). Ceci est logique car la température de
42 °C n’est pas suffisante pour disjoindre les jonctions intracellulaires des tumeurs. D’autre part,
l’hyperthermie entraine une vasodilatation qui peut accentuer la fuite des médicaments hors des
nodules par voie vasculaire. Il faut cependant noter que l’hyperthermie avec chimiothérapie n’est
utilisée que chez des patients n’ayant plus de nodules péritonéaux ou ayant des nodules
péritonéaux inframillimétriques après chirurgie, ce qui favoriserait son activité sur une maladie
résiduelle de très faible volume faites de cellules quasiment isolées ou en tout petit amas.
-
la péritonectomie large est souvent réalisée même si le péritoine parait localement sain. La
péritonectomie
pourrait permettre une meilleure diffusion dans le tissu sous péritonéal.
Cependant la séreuse saine est aussi une barrière
relative contre l’invasion des cellules
cancéreuses. L’intérêt de l’ablation étendue du péritoine quand il est sain n’est donc pas évident.
Une étude expérimentale mériterait d’être conduite chez le rat pour évaluer son intérêt.
-
les vasoconstricteurs par voie IP, comme l’adrénaline, diminuent d’environ 80 % le flux sanguins
dans les nodules tumoraux péritonéaux, limitent la pression interstitielle, augmentent ainsi
l’accumulation tumorale du cisplatine et de l’oxaliplatine et accroissent l’effet antitumoral dans un
modèle de CP chez le rat (Chauffert, 2003). Il est possible d’utiliser l’adrénaline avec le cisplatine
par voie IP chez la femme pour le traitement des rechutes de cancer ovarien (Guardiola, 2010). La
preuve d’une augmentation de l’activité antitumorale du cisplatine IP par l’adrénaline IP
nécessiterait la mise en place d’un essai randomisé qui est difficile à organiser et à financer.
-
L’augmentation de la pression abdominale est un moyen simple et bien toléré pour augmenter la
pénétration tumorale et tissulaire du cisplatine IP. Son efficacité antitumorale a été montrée dans
notre modèle de CP chez le rat (Esquis, 2006). La pression est plus efficace que l’utilisation
d’adrénaline IP que nous ne préconisons donc plus. Il est par ailleurs possible de générer une
pression abdominale contrôlée lors d’une CHIP ouverte avec oxaliplatine, et de la coupler à une
hyperthermie. L’étude pharmacologique montre une synergie des techniques sur la pénétration
tissulaire du médicament (Facy, en préparation). Cela rend cette technique très intéressante, car
elle obtient les meilleures concentrations tissulaires connues jusqu'à présent dans la CHIP avec la
qualité de distribution qui est propre aux techniques ouvertes.
En conclusion :
Il reste une large marge de progression pour faire de la chirurgie de réduction tumorale combinée à la
chimiothérapie intrapéritonéale une arme plus régulièrement efficace et acceptable en termes de tolérance et
de coût. On pourrait alors en élargir les indications aux cancers ovariens qui sont fréquents et encore
inguérissables dans 2/3 des cas
par le traitement conventionnel. L’approche expérimentale doit être
développée en parallèle de l’approche clinique, l’une et l’autre se fertilisant mutuellement. Une piste à
explorer est celle de l’idarubicine IP sous pression abdominale. L’utilisation de modèles expérimentaux
pertinents permettrait de savoir si cette approche originale est supérieure à
l’association oxaliplatine
hyperthermie qui est la référence clinique actuelle.
Dans cette présentation, nous avons discuté essentiellement de nos travaux personnels mais d’autres
approches sont en développement
au niveau expérimental et clinique. Le Catumaxomab (Linke 2010)
(Removab) est le premier anticorps bispécifique à avoir reçu une AMM pour le traitement symptomatique des
ascites néoplasiques. Son efficacité sur la partie solide de la tumeur est limitée quand il est étudié seul. Il
pourrait être complémentaire de la chimiothérapie par voie IV ou IP. Le bévacizumab (Avastin) est un anticorps
monoclonal antiVEGF qui est efficace par voie IV, en combinaison avec la chimiothérapie IV dans les cancers du
colon et de l’ovaire. Il a une certaine activité sur les ascites réfractaires par voie IP ; sa combinaison avec la
chimiothérapie est aussi une piste à suivre (Shak, 2011). .
On ne peut pas tester en clinique toutes les opportunités, toutes les hypothèses, toutes les techniques.
L’approche préclinique est à la disposition des cliniciens pour rechercher des solutions plus efficaces. Il est
infiniment plus simple et plus rapide de conduire une étude expérimentale dans un modèle pertinent chez le
rat, avec une valeur statistique forte, que de mettre en place une étude randomisée multicentrique pour tester
un nouveau paramètre. On peut regretter la faiblesse de l’approche préclinique dans le développement des
techniques de chimiothérapie loco-régionale jusqu’à présent ; la constitution de réseau de recherche associant
cliniciens et expérimentalistes est indispensable pour progresser. C’est à ce prix qu’on pourra convaincre les
sceptiques qui contestent l’apport la C(H)IP et rapportent les progrès en survie uniquement à la sélection
draconienne des patients, à la cytoréduction et à l’amélioration des traitements généraux (Khatri, 2010 ; Ryan,
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TECHNIQUES DE CHIRURGIE ET CHIMIOHYPERTHERMIE INTRA-PERITONEALE :
POINTS IMPORTANTS OU PARTICULIERS A RETENIR
Pierre Dubé et Lucas Sidéris,
Université de Montréal, Montréal, Canada
Introduction
En matière de traitement de la carcinose péritonéale (CP), la stratégie chirurgicale est le plus souvent élaborée
à partir d’opinions d’experts et d’études de cohortes mais parfois à partir d’études de phase II et plus
exceptionnellement à partir d’études de phase III. Les habitudes locales, le faible volume relatif de patients et
les attentes de ces derniers expliquent la vulnérabilité des évidences qui supportent le développement de cette
science. En dépit de cela, il est désormais accepté par la communauté médicale que la chirurgie de
cytoréduction tumorale combinée à la chimiohyperthermie intra-péritonéale (CHIP) est avantageuse par
rapport aux traitements conventionnels dans certains cas sélectionnés. Par contre, la grande variabilité
observée dans la technique opératoire est très certainement un obstacle supplémentaire à une meilleure
compréhension et à une meilleure justification de cette approche thérapeutique.
Grâce à cette présentation, nous souhaitons forcer la discussion à propos de certaines conduites dogmatiques
préconisées car nous voulons questionner la pertinence de certains gestes opératoires que nous semblons
avoir accepté collectivement à force de nous en convaincre, mais assez souvent peu supportés par des données
probantes.
L’installation du patient
L’installation du patient est dictée par l’éventualité d’une chirurgie pelvienne qui ne peut jamais être
complètement éliminée en matière de CP. A cause du risque de syndrome de loges ou de compression
nerveuse, sauf si une rare anastomose colo-anale était envisagée (ex : primaire en place), les étriers allant du
pied à la mi-jambe sont à éviter. Idéalement, on devrait utiliser une table qui permette l’abduction des
membres inférieurs sur des coussinets plats afin de permettre l’insertion d’agrafeuses circulaires via l’anus.
Une alternative privilégiée par notre équipe à toutes les fois ou le segment à abaisser est suffisamment long
consiste à utiliser l’agrafeuse circulaire par voie abdominale en plaçant l’enclume dans le rectum résiduel de
façon à créer une anastomose latéro-terminale sur le rectum. Cela nous évite un temps périnéal ainsi que de
devoir manipuler les membres inférieurs.
Les péritonectomies complètes ou radicales
Les inconvénients des péritonectomies complètes sont nombreux : allongement du temps chirurgical, pertes
sanguines per et post-opératoire, formation d’adhérences et ré-intervention plus difficile.
Bien que de pratique assez répandue dans les cas de pseudomxome peritonei et de mésothéliome péritonéal,
peu de données supportent son utilisation sur du péritoine normal à titre préventif, par opposition aux
péritonectomies sélectives, réalisées dans le but de réséquer la CP macroscopique et qui sont une nécessité
pour parvenir à une cytoréduction maximale (1).
La résection des anastomoses digestives réalisées au moment de la chirurgie du primaire
Un débat existe à propos de la résection des anastomoses digestives faites au moment de la chirurgie du
primaire. La rationnelle de cette approche étant évidemment de réséquer une éventuelle maladie
microscopique capturée dans la ligne d’anastomose.
Bien qu’impossible à prouver, nous pensons que la résection systématique des anastomoses est une mesure
trop radicale dans un certain nombre de cas car elle n’est pas sans risque. Les anastomoses à faible risque de
contenir de la CP devraient être laissée en place. Une anastomose sera considérée à faible risque si : 1. la
résection du primaire fut réalisée en marges saines, 2. l’investigation pré-CHIP ne laisse pas suspecter la
présence de récidive anastomotique, 3. si l’intervalle entre le primaire et la maladie est long et 4. les trouvailles
opératoires confirment le faible risque. Lorsque ces 4 critères sont présents, l’anastomose ne devrait pas être
réséquée.
Points techniques sur la création des anastomoses digestives
Doit-on faire les anastomoses digestives avant ou après la CHIP ? En révisant la littérature, rien ne nous permet
de conclure que la création des anastomoses avant la CHIP soit délétère pour le pronostic des patients. Par
contre, la création d’anatomoses sur un intestin plus inflammatoire et oedématié par la CHIP augmente le
risque de fuite anastomotique ou la nécessité de devoir créer des stomies de protection (1). Depuis 2006, nous
préconisons la création des anastomoses digestives avant la CHIP.
En ce qui concerne la technique des anastomoses digestives, nous favorisons la création d’anastomoses
manuelles plutôt qu’à l’agrafeuse car il nous semble plus facile de contrer les effets néfastes de l’œdème de la
paroi intestinale qui est toujours présent après une longue chirurgie, même si l’anastomose est réalisée avant
la CHIP. Cependant, dans le cas des anastomoses rectales et oesophago-jéjunales, nous préconisons l’utilisation
d’une agrafeuse circulaire. Dans les autres situations, l’utilisation d’agrafeuse est une option acceptable si
l’œdème de la paroi intestinal est limité. Il est alors important de respecter une pause entre l’application de
l’agrafeuse en position fermée et l’enclenchement du mécanise de l’appareil afin de permettre a l’œdème de la
paroi intestinale d’être évacué à l’extérieur de la zone d’installation des agrafes et de coupe.
Les stomies temporaires de dérivation devraient être utilisées de façon libérale, surtout dans les cas
d’anastomoses digestives basses ou difficiles à réaliser. Elles sont à notre avis obligatoires dans les cas
d’irradiation pelvienne antérieure si une anastomose sur le rectum est nécessaire. L’iléostomie en boucle nous
apparaît un premier choix lorsque requis (1).
Le choix de l’agent cytotoxique pour la CHIP
Probablement équivalents en terme d’efficacité, la mitomycine (MMC) et l’oxaliplatine (OX) sont les 2 agents
les plus fréquemment utilisés par voie intra-péritonéale en hyperthermie dans le traitement des CP d’origine
colorectale et appendiculaire.
Les arguments pour la MMC sont la longue expérience de plusieurs centres avec cette molécule, son profil
pharmacocinétique intéressant, son faible coût, et un profil de toxicité acceptable. Les arguments contre la
MMC sont la grande variabilité inter-équipe en terme de dose administrée, du durée de perfusion et de
température de perfusion. Malgré les différences observées, il est habituellement reconnu que la MMC doit
être perfusée plus longtemps que l’OX, en général pendant 90 minutes, ce qui en soit est un inconvénient
(temps opératoire prolongé et risque d’hyperthermie centrale plus élevé).
Les arguments militant en faveur de l’OX sont : une efficacité reconnue dans le traitement des cancers
colorectaux, une plus grande uniformité dans la dose utilisée (460 mg/m2) (2), la durée de la perfusion (30
minutes) et la température de perfusion (42-43°C). De plus, nous avons démontré chez le rat certains
avantages théoriques à l’utilisation de l’OX pour la CHIP. Lors d’une CHIP à l’OX à dose constante,
l’augmentation de la température de perfusion de 37°C à 43°C augmente la pénétration péritonéale de la
molécule tout en diminuant son absorption systémique, résultant en une possible limitation de toxicité
systémique (3).
CHIP à ventre ouvert ou fermé ?
L’exposition du personnel de la salle d’opération à des agents cytotoxiques à haute dose lors de la CHIP peut
poser un problème de biorisque. Lors d’une CHIP à ventre ouvert (Coliseum technique), toutes les surfaces
péritonéales sont exposées de façon assez homogène à l’agent cytotoxique par le brassage manuel de la
solution péritonéale, conférant ainsi un avantage thérapeutique théorique. En contrepartie, le risque
d’exposition du personnel est augmenté. Lors de la CHIP à ventre fermé, cette exposition est minimisée, aux
dépends d’une distribution intra-péritonéale de l’agent possiblement inhomogène. L’approche à ventre ouvert
a longtemps été la plus populaire (4,5), mais un nombre croissant d’institutions opte pour une technique
fermée ou hybride « ouvert-fermé » (6). Il faut également noter que le profil pharmacocinétique des agents
cytotoxiques utilisés dans la CHIP peut varier entre une technique à ventre ouvert versus fermé. Dans une
étude animale pharmacocinétique comparant la CHIP à l’oxaliplatine à ventre ouvert versus fermé, l’absorption
systémique et péritonéale d’oxaliplatine fut supérieure dans le groupe à ventre ouvert (7). Cependant, il n’y a
aucune évidence dans la littérature démontrant l’avantage d’une approche par rapport à une autre en ce qui
concerne les résultats thérapeutiques (morbidité et survie des patients) et la sécurité du personnel de la salle
d’opération. Dans notre institution, nous préconisons désormais l’approche à ventre fermé, essentiellement
pour des considérations de biorisque.
Contrôle de l’hémostase
Les hémorragies intra-abdominales post CHIP nécessitant une réintervention chirurgicale font partie des
complications rapportées dans toutes les grandes séries. Dans la majorité des cas, aucune zone claire de
saignement n’est identifiée, mais plutôt un suintement diffus des zones de péritonectomies. L’utilisation de
l’oxaliplatine, bien qu’avantageuse à de nombreux égards, semble augmenter le risque de saignement postopératoire (8). Afin de diminuer au minimum ce risque, nous limitons l’étendue des péritonectomies qu’aux
zones atteintes de maladie macroscopique, contrôlons avec rigueur la température du patient et appliquons du
gel hémostatique (type flosealMD, Baxter) sur toutes les surfaces à risque de saignement.
Conclusion
Au cours des deux dernières décennies, d’importants progrès ont été réalisés dans le traitement des carcinoses
péritonéales. La cytoréduction chirurgicale suivie de CHIP est devenue un standard de traitement dans de
nombreux pays pour des indications précises. L’aspect technique de ce traitement demeure une pierre
angulaire de l’approche, et tout progrès en ce sens permettra d’augmenter les bénéfices cliniques tout en
minimisant la morbidité.
Références
1.
Kusamura S, O’Dwyer ST, Barrati D, Younan R, Deraco M. Technical aspects of cytoreductive surgery. J
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resection of peritoneal carcinomatosis. Surgical Oncology Clinics of North America 2003; 12: 755-770.
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Piché N, Leblond FA, Sideris L, Pichette V, Drolet P, Fortier LP, Mitchell A, Dubé P. Rationale to heat
oxaliplatin when administered by intraperitoneal route in the treatment of peritoneal carcinomatosis.
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4.
Sugarbaker PH, Cuniffe W, Belliveau JF, et al: Rationale for perioperative intraperitoneal
chemotherapy as a surgical adjuvant for gastrointestinal malignancy. Reg Cancer Treat 1: 66-79, 1988.
5.
Elias D, Antoun A, Goharin A, El Otmany A., Puizillout JM, Lasser P.
Research on the best
chemohyperthermia technique for treatment of peritoneal carcinomatosis after complete resection.
Int J Surg Invest 2000; 1: 431-9.
6.
Glehen O, Cotte E, Kusamura S, Deraco M, Baratti D, Passot G, Beaujard AC, Noel GF. Hyperthermic
intraperitoneal chemotherapy: nomenclature and modalities of perfusion. J Surg Oncol 2008 ;98 :2426.
7.
Ortega-Deballon, Facy O, Jambet S, Magnin G, Cotte E, Beltramo JL, Chauffert B, Rat P. Which method
to deliver hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with oxaliplatin? An experimental comparison
of open and closed techniques. Ann Surg Oncol 2010 ;17 :1957-63.
8.
Ceelen WP, Peeters M, Houtmeyers P, Breusegem C, De Somer F, Pattyn P. Safety and efficacy of
hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion with high-dose oxaliplatin in patients with peritoneal
carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2008;15:535-41.
REFLEXIONS SUR TROIS PROBLEMATIQUES DES CHIP EN 2011 :
Marc Pocard
Hôpital Lariboisière
Département Médico-Chirurgical de Pathologie Digestive Chirurgie
2 rue Ambroise Paré - 75475 – PARIS
Tél : 01 49 95 82 58
Fax : 01 49 95 82 58
Email: [email protected]
Alors que la chirurgie d’exérèse de la carcinose est actuellement codifiée, que l’importance de l’exérèse totale
est démontrée et que l’apport de la CHIP semble se confirmer, certaines questions restent en suspens.
L’occasion de cette réunion nous a semblé opportune pour proposer des réflexions sur trois de ces questions
non résolues.
Place de la coelioscopie et CHIP ?
Coelioscopie et cancérologie
En soi, elle ne représente qu’une voie d’abord et doit donc pouvoir être utilisée pour la quasi totalité de la
chirurgie si on respecte ses interdictions en cancérologie.
Evidemment, l’existence d’une carcinose est considérée classiquement comme une contre-indication du fait de
3 éléments, un peu oubliés depuis dix ans : un risque d’ensemencement de la cavité péritonéale (effet spray),
un risque de croissance tumorale accrue (rare et uniquement décrit oralement) et un risque d’envahissement
des trajets de trocarts.
Le risque d’ensemencement est laissé de côté puisque la question est ici de traiter cette carcinose et non de la
craindre.
Le risque de croissance tumorale accrue doit être très faible. Dans ma pratique, il est survenu à l’évidence dans
2 à 4% des cas. De façon associée, une évolution tumorale très rapide en cas d’arrêt de la chimiothérapie, que
ce soit avec ou sans biothérapie existe et est survenu dans mon expérience avec une même fréquence. Ces
évènements survenant avec une fréquence plus faible que 5% ne seront jamais mis en évidence dans des
études. Enfin, la progression d’une carcinose n’est pas linière comme celle d’une métastase et des à-coups sont
habituels ce qui va rendre impossible la réponse à la question : effet véritable mais rare ou biais d’analyse dû à
l’évolution clinique chaotique.
Le risque d’avoir à effectuer la résection des orifices de trocarts implique de limiter ceux-ci et à ne placer des
trocarts que sur la ligne médiane. Il y a ici un intérêt manifeste à utiliser une technique à trocart unique.
La coelioscopie a été proposée dans plusieurs circonstances : CHIP par coelio considérée comme une simple
voie d’abord – CHIP a minima pour contrôler une ascite et ce sans résection associée – exploration de
l’abdomen pour faire un bilan de la carcinose en matière de résécabilité.
Une équipe grecque a proposé après avoir réalisé par laparotomie une proctectomie et constaté sur l’histologie
que la lésion est de stade III (a priori T4) de reprendre le patient par coelioscopie. Lors de la reprise, une CHIP a
été réalisée (Lygidakis NJ, et al).
Cette attitude n’est pas validée et probablement très loin du concept classique de la CHIP. Dans cette attitude,
il n’y a pas d’omentectomie totale, les organes (foie, estomac et rate) ne sont pas mobilisés pour vérifier
l’absence de petit nodule de carcinose non palpé en per-opératoire car derrière un recessus. L’idée est ici de
considérer la CHIP comme prophylactique d’une future carcinose induite par l’effraction tumorale
peropératoire d’un T4. Ce concept n’est pas illogique et correspond à une des situations admises dans l’étude
ProphyloCHIP. Il serait en fait probablement plus pertinent de valider celui-ci après chirurgie initiale par
coelioscopie puisque des collègues prônent la coelioscopie pour les côlons T4 sans analyse du risque de
carcinose. La difficulté va ici venir du nombre considérable de patients à inclure pour démontrer l’intérêt de
cette CHIP coelio prophylactique, a priori plusieurs milliers. Et qui s’inquiète d’un événement survenant à
moins de 5%, pas ceux qui prônent la coelioscopie pour les tumeurs coliques T4, mais peut-être à juste titre ?
La seule équipe qui essaye de réaliser des résections d’organes par coelioscopie suivies d’une CHIP coelio est
dirigée par J Esquivel et n’a inclus dans ce projet qu’une dizaine de cas en deux ans. Le critère de sélection a été
porté sur le caractère très limité de la carcinose et sur le fait que les résections étaient très limitées (Esquivel J
et al.).
Il n’y a pas encore eu de proposition sur l’homme d’essayer d’utiliser le fait que la concentration plasmatique
d’une CHIP coelio pourrait être plus rapide ou plus importante. Des travaux expérimentaux ont été publiés sur
ce sujet et d’autres sont en cours (Gesson-Paute A et al).
D’autres auteurs ont proposé la CHIP coelioscopique pour ne traiter de façon palliative, sans résection
d’organe, qu’une carcinose symptomatique de part son ascite. L’indication princeps du fait de l’absence de
chirurgie abdominale a donc été la carcinose des cancers lobulaires du sein. Les séries sont très petites, mais
l’efficacité semble potentielle, comme pour les mésothéliomes avec exérèse incomplète. La difficulté vient bien
évidemment de la balance risque-bénéfice ici bien complexe à évaluer. J’ai déjà été informé d’un décès pour
cette indication, ce qui est logique puisque les patients sont à ce stade très affaiblis. Il faut probablement poser
une telle indication avec une RCP très habituée à la cancérologie d’organe et non par une RCP de carcinose
habituée aux CHIP qui ne connaitrait pas ou mal, l’apport d’autres traitements y compris par injection
d’anticorps dans l’ascite (Facchiano E et al; ).
La coelioscopie pour explorer la carcinose et évaluer soit son existence soit sa résécabilité ?
Cette situation a déjà été étudiée et trouve un écho grandissant devant l’échec des techniques d’imagerie de la
carcinose puisque malgré diverses études le TDM spiralé reste l’imagerie de référence avec une sensibilité et
une spécificité jugées cliniquement peu puissantes.
Le groupe de Lariboisière a rapporté des études animales pour comparer diverses voies d’abord de la cavité
abdominale, y compris par NOTES en trans-gastrique et conclut que la meilleure solution est d’utiliser une voie
trans-abdominale à trocart unique mais avec un endoscope souple. Ce système permet de ne pas faire de
dissection en naviguant entre les adhérences et d’explorer la majeure partie de l’abdomen. L’absence de
dissection des adhérences postopératoires ou des adhérences de la carcinose devrait en partie limiter l’effet
potentiel « spray » et peut-être d’éventuelles complications.
Actuellement, l’étude est faite chez l’homme et a été présentée avec un taux de complication très faible et un
rendement qui semble intéressant. Le taux de faux négatif en cas de suspicion de carcinose n’est pas
actuellement connu, car la technique est débutante et le recul insuffisant.
La chirurgie en deux temps des volumineux pseudomyxomes ?
La morbidité des CHIP pour carcinose colique est aujourd’hui contrôlée et a permis de passer d’une chirurgie
« héroïque » à une activité standardisée. De fait, la prise en charge des volumineux pseudomyxomes
péritonéaux (PMP) paraît donc de plus en plus anachronique.
Difficile de défendre une prise en charge qui conduit à près de 50% de complications de grade 3 ou 4 et à près
de 15% de décès. D’autant que la morbidité de cette chirurgie est liée à de nombreux facteurs non modifiables,
sauf pour la nutrition.
Renutrire ces patients en préopératoire est un impératif majeur, mais peut-être impossible du fait de la masse
du PMP.
Il a donc été proposé, de discuter deux approches en deux temps :
i) Une approche première copiée sur le modèle de la chirurgie d’urgence (Pocard M et al). Dans cette approche
une première intervention doit diminuer la masse tumorale, avoir une morbidité limitée. L’hypothèse d’une
colectomie totale avec ou sans anastomose a été proposée.
ii) Un autre approche est de traiter un étage, sus ou sous-mésocolique et de faire la CHIP en ignorant l’autre
étage. La seconde intervention devant a priori traiter l’étage restant sans forcément re-disséquer le premier
étage et de nouveau avec une CHIP.
Aucune de ces deux possibilités n’a été à ma connaissance réellement évaluée, mais cela semble nécessaire,
d’autant que ces patients peuvent être programmés longtemps à l’avance et ces dossiers évalués par plusieurs
équipes.
La CHIP à l’eau pour les pseudomyxomes ?
La chimiothérapie doit en principe agir de deux manières différentes dans la CHIP : par contact direct et par
accumulation si la molécule ne traverse pas le péritoine et y reste concentrée. De façon associée,
l’hyperthermie aurait une action directe sur la survie des cellules.
Dans une maladie strictement localisée au péritoine, où les adénopathies tumorales sont inhabituelles et où
l’état général des patients est précaire, il a été proposé de n’utiliser la CHIP que comme un lavage continu de la
cavité péritonéale. On peut faire le parallèle avec le lavage de la péritonite qui doit diminuer la concentration
bactérienne pour rendre efficace le traitement.
Les cellules tumorales sont habituellement incapables de survivre en dilution limite, c'est-à-dire isolée les unes
des autres. Seule, une cellule sur un millier ou même sur un million a habituellement la propriété de survivre et
de se multiplier si elle est isolée (test de clonogénicité). L’hypothèse est ici de détruire un maximum de cellules
par le lavage, puisque elles sont détruites dans le filtre de la machine.
Il peut donc être utile, en cas de PMP important et ce dans un pays où le coût de la chimiothérapie est le coût
le plus important de la technique (ce qui est loin de notre pays) de proposer des CHIP à l’eau. C’est ce qu’a
proposé une équipe brésilienne lors du dernier congrès international.
Et si nous faisions la CHIP en deux temps pour les PMP avec une des deux CHIP, à l’eau ?
M Pocard avril 2011
Références
1.
Esquivel J, Averbach A, Chua TC. Laparoscopic cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy in patients with limited peritoneal surface malignancies: feasibility, morbidity and
outcome in an early experience. Ann Surg. 2011 Apr;253(4):764-8
2.
Facchiano E, Scaringi S, Kianmanesh R, et al. Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal chemotherapy
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from advanced gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2008; 34:154-8.
3.
Gesson-Paute A, Ferron G, Thomas F et al. Pharmacokinetics of oxaliplatin during open versus
laparoscopically
assisted
heated
intraoperative
intraperitoneal chemotherapy
(HIPEC): an
experimental study. Ann Surg Oncol 2008; 15:339-44.
4.
Lygidakis NJ, Patil A, Giannoulis K, Fukuda T, Kumar R. Laparoscopic hyperthermic intraperitoneal
chemotherapy as adjuvant modality following radical surgery for advanced rectal cancer a new look to
an old problem. Hepatogastroenterology. 2010 ;57:73-5.
5.
Pocard M, Eveno C, Valleur P. Regarding "two steps procedure for pseudomyxoma". Ann Surg Oncol.
2011 Jan;18(1):282-3.
SECOND LOOK CHIRURGICAL CHEZ LES PATIENTS A HAUT RISQUE DE
DEVELOPPER UNE CARCINOSE PERITONEALE D’ORIGINE COLO-RECTALE
Goéré D
Département de Chirurgie Oncologique - Institut Gustave Roussy,
114 Avenue Edouard Vaillant, 94805, Villejuif, Cedex, France
Tél : 01 42 11 44 39
e-mail: [email protected]
Concept
Initialement développé en 1949 (1), le but du second look chirurgical est de diagnostiquer une récidive intraabdominale à un stade précoce, accessible à un traitement curatif. Puis, avec les progrès de l’imagerie, de plus
en plus performante, ce concept de second look chirurgical est apparu de moins en moins rentable.
Cependant, il persiste des localisations tumorales pour lesquelles l’imagerie reste décevante, telles que le
péritoine. En effet, la sensibilité de la tomodensitométrie (TDM) abdomino-pelvienne pour le diagnostic de
carcinose péritonéale est de 90% pour des lésions mesurant plus de 5 cm, mais chute à moins de 25% pour des
lésions de taille inférieure à 5 mm (2). De nombreux facteurs influencent la sensibilité de la TDM : la taillle des
lésions, leur aspect (nodulaire ou en plage), leur localisation (en périphérie des organes pleins ou au centre des
anses digestives) et l’expérience du radiologue (3). La tomographie par émission de positron (PET) au
18FluoroDeoxyglucose (18FDG) est encore moins performante, cet examen est utile pour caractériser une
image vue au scanner ou rechercher des lésions à distance, mais il est moins sensible que le scanner pour la
détection de carcinose (4). La résolution est améliorée lorsque l’examen est couplé à un scanner (PET-CT). Il est
important de souligner que les lésions mucineuses, fréquentes dans les carcinoses péritonéales, ne fixent pas le
traceur radioactif 18FDG, ne sont donc pas visibles sur le PET. L’imagerie par résonnance magnétique (IRM) est
en cours d’évaluation, la sensibilité semblerait plus élevée que celle du scanner (5).
Ainsi, le diagnostic de carcinose est le plus souvent fait à un stade avancé, inaccessible à un traitement à visée
curative comprenant une chirurgie de cytoréduction complète (CCRS) suivie de chimiohyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Actuellement, seuls 10% des patients atteints de carcinose d’origine digestive ont une
maladie accessible à un traitement à visée curative.
Par conséquent, l’exploration chirurgicale de la cavité abdominale pourrait permettre de diagnostiquer
précocement une carcinose, de la traiter et d’améliorer ainsi la survie de ces patients. Mais, l’exploration est un
geste invasif, que l’on ne peut pas proposer à tous les patients opérés d’un adénocarcinome colorectal ; il
convient donc d’identifier des groupes de patients à haut risque de développer une carcinose.
Patients à haut risque de développer une carcinose péritonéale
•
Travaux préliminaires
Le second look chirurgical a été décrit pour la première fois par Wangensteen en 1949 (1). Le principe était
basé sur l’exploration chirurgicale de l’abdomen chez des patients opérés de tumeur maligne à haut risque
de développer une récidive (tumeur avec envahissement ganglionnaire, ou de résection incomplète ou
occlusive). Cette laparotomie exploratrice était réalisée 6 mois après la résection de la tumeur primitive,
avec résection de la récidive chaque fois que possible. Un programme de second-look systématique tous les
6 mois chez ces patients définis comme a haut risque de développer une récidive a été conduit jusque dans
les années 60 (6). Parmi 234 patients asymptomatiques opérés initialement d’un cancer abdominal N+
(colon, rectum, estomac, ovaires), une récidive était diagnostiquée dans 51% des « second look ». La
mortalité postopératoire était de 6,8%, et seuls 10% des patients ont eu une résection à visée curative de la
récidive. La définition des patients à haut risque de récidive, le délai arbitraire de 6 mois, et le traitement
réalisé en cas de récidive (chirurgie seule) ne semblent pas optimaux de nos jours.
•
Sélection des patients
Depuis, de nombreux travaux ont été réalisés afin d’analyser les patients à risque de développer une
carcinose péritonéale après résection d’un adénocarcinome colorectale. Ce sont les patients ayant une
carcinose limitée synchrone, les patientes ayant des métastases ovariennes synchrones, les patients opérés
d’une tumeur perforée, ou de stade T4 ou en occlusion. Ainsi, le risque de développer une carcinose varie de
14 à 58% lorsque la tumeur primitive est perforée (7-9), de 27 à 56% lorsqu’elle est associée à des métastases
ovariennes (10,11) et de 64 à 91% lorsqu’il existe une carcinose minime synchrone réséquée (12,13).
Concernant le caractère péjoratif de la cytologie péritonéale, les résultats des nombreuses études sont
contradictoires, conduisant à ne pas réaliser de façon systématique une cytologie lors de la résection d’un
adénocarcinome colorectal.
Expérience de Gustave Roussy
Depuis les années 1990, le traitement de la carcinose péritonéale a été bouleversé, par le principe de
cytoréduction complète suivie de chimiohyperthermie intra-péritonéale. Ce traitement permet d’obtenir, chez
des patients sélectionnés, des survies à 5 ans proche de 50%, et une médiane de survie de 63 mois (14).
L’extension de la maladie péritonéale est un des principaux facteurs pronostiques après CCRS+CHIP. De plus, la
morbi-mortalité post-opératoire est étroitement corrélée à l’extension de la maladie et à l’extension de la
résection. Par conséquent, un diagnostic précoce de la récidive péritonéale suivi d’un traitement par
CCRS+CHIP devrait améliorer la survie de ces patients.
Seule l’exploration chirurgicale peut permettre de diagnostiquer une carcinose à un stade précoce, chez ces
patients asymptomatiques, sans aucun signe de récidive radiologique ou biologique.
Nous avons donc réalisé une étude à l’Institut Gustave Roussy, dont le but était d’évaluer les résultats d’un
second look chirurgical chez des patients à haut risque de récidive péritonéale (15). Il s’agissait :
1.
de patients ayant une carcinose localisée synchrone réséquée avec la tumeur primitive,
2.
de patientes ayant des métastases ovariennes synchrones et
3.
de patients ayant une tumeur initialement perforée.
Après une chimiothérapie adjuvante d’une durée de 6 mois, le second look était programmé 6 mois plus tard,
soit un an après la chirurgie initiale. Les patients ne présentaient aucun signe clinique de récidive. Les dosages
sériques des marqueurs tumoraux (ACE et CA 19-9) étaient normaux. Aucun signe de récidive était présent sur
la TDM thoraco-abdo-pelvienne. Le PET et l’IRM n’étaient pas réalisés de façon systématique.
Le second look consistait en une exploration complète de l’abdomen avec réouverture de tous les plans de
dissection antérieurement ouverts. Lorsqu’une carcinose était constatée et confirmée à l’examen histologique
extemporané, la résection complète des lésions suivie de CHIP était réalisée. Pour les patients initialement
opérés d’une tumeur avec carcinose localisée synchrone, la CHIP était réalisée de façon systématique (et
arbitraire) même en l’absence de carcinose visible. Pour les 2 autres groupes de patients, seule l’exploration
chirurgicale était effectuée en l’absence de carcinose.
Ving-neuf patients à haut risque de récidive péritonéale ont eu un second look chirurgical. Il s’agissait de 16
patients ayant une tumeur avec une carcinose localisée initialement réséquée, de 4 patientes ayant une
tumeur avec métastase ovarienne synchrone et de 9 patients ayant une tumeur colorectale perforée
initialement.
Une carcinose péritonéale a été découverte durant l’exploration et traitée par CCRS+CHIP chez 16 patients
(55%). L’index péritonéal était faible (moy 10,2), comparativement aux index rapportés dans les séries de la
littérature. Une carcinose était présente chez 10/16 (62%) des patients initialement atteints de carcinose
localisée, chez ¾ des patients ayant des métastases ovariennes synchrones et chez 3/9 patients opérés d’une
tumeur perforée (figures 1,2,3). Parmi les 13 patients sans carcinose visible lors du second look, 6 patients ont
reçu une HIPEC de façon systématique, seuls 7 patients (24%) ont eu uniquement une exploration chirurgicale.
Il n’a pas eu de décès post-opératoires, et une complication grave (grades III et IV) est survenue chez 14% des
patients. Le taux de morbi-mortalité était inférieur à ceux rapportés dans la littérature après CCRS+CHIP pour
carcinose colorectale.
Après un suivi médian court de 27 mois (9-96), la survie à long terme n’était pas disponible, mais les résultats
étaient encourageants, puisque parmi les patients 16 patients traités par CHIP, 8 étaient vivants sans récidive, 4
avaient récidivé dans le péritoine et 4 en dehors du péritoine (figure 4)
Perspectives
•
Un essai randomisé
Après ces résultats préliminaires encourageants, un essai randomisé de phase III multicentrique a débuté en
2010, comparant une attitude standard de surveillance clinique, biologique et morphologique, à une
exploration chirurgicale associée à une CHIP systématique, qu’il y ait ou non une carcinose visible. Les patients
recoivent tous une chimiothérapie systémique adjuvante après la résection de la tumeur primitive, pendant 6
mois, puis seront randomisés dans l’un des 2 bras.
Les critères d'inclusion sont :
a)
patients présentant une carcinose péritonéale minime (réséquée) lors de la chirurgie de la tumeur
primitive, ou des métastases ovariennes, ou une perforation de la tumeur primitive, ou une effraction
« iatrogènique » de cette tumeur,
b) patients ne présentant aucun signe décelable de récidive tumorale au bilan réalisé à la fin des 6 mois
de chimiothérapie adjuvante suivant l’exérèse du primitif
Cent trente patients devront être inclus, sur une durée de 3 ans.
Références
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colorectal origin: correlation of preoperative CT with intraoperative findings and evaluation of
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adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11:731-41
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CHIP: LES ESSAIS THERAPEUTIQUES EN COURS
Dr Dominique Elias
Département de Chirurgie Générale - Institut Gustave Roussy
39 Rue Camille Desmoulins
94800 – VILLEJUIF
Tél : 01 42 11 44 39
Email: [email protected]
Pour les Cancers du colon-rectum: 2 essais randomisés multicentriques sont en cours :
1.
L’essai Prodige 7, randomisé, FFCD + FNCLCC qui s’adresse aux carcinoses péritonéales (CP) en place.
Il compare CHIP versus pas de CHIP après exérèse complète de la CP.
CHIP (oxali)
Résection R1 (complète)
ou R2 > 1 mm
+ Chimio IV
R
6 mois (avt ,
Pas de CHIP
après, ou les 2)
But : Augmenter la survie globale de 30 à 48 mois.
Nb de patients à randomiser : 264
Mai 2011 : 115 patients randomisés.15 centres participant L’essai se poursuit…
2.
L’essai « Prophylochip », Prodige 19, randomisé, FFCD + FNCLCC
Il s’adresse aux patients à haut risque de développer une CP après exérèse de leur primitif.
Haut risque = 1) perforation du primitif, 2) présence de métas ovariennes, 3) CP débutante réséquée
totalement avec le primitif.
Il compare : attitude classique (6 mois de chimio systémique) à l’attitude expérimentale (6 mois de
chimio IV idem) suivi d’une chirurgie de second-look + CHIP.
Haut risque
Bilan négatif
Après les 6 mois R
De chimio IV
Second-look + CHIP
Surveillance (= standard)
Le but : augmenter la survie sans récidive à 3 ans de 40%à 65%
Nb de patients : 130 patients devront être randomisés.
Mai 2011 : Une vingtaine de patients ont été randomisés en juillet 2011. Dix-neuf centres ont déclaré leur
participation.
Pour les cancers de l’ovaire : 2 essais en cours.
CHIPOR : Etude randomisée testant la CHIP dans les Récidives des cancers de l’ovaire.
Patients présentant une récidive péritonéale.
Compare chirurgie de réduction maximale, avec ou sans CHIP (faite avec de l’oxaliplatine).
But : améliorer la survie médiane globale à 12 mois (de 29 mois à 29+12 mois).
Nb de patientes à inclure : 444
Coordinateur : JM Classe, Promoteur : FNCLCC
CHIPASTIN : Phase 1-2 d’escalade de dose du platine en IP après chirurgie macroscopiquement complète chez
des patientes non résécables d’emblée traités par 6 cycles de Carbo-taxol, suivi de 12 mois de bévacizumab.
Promoteur : IGR. Multicentrique (7 centres).
Objectif principal : déterminer la dose de platine à utiliser en CHIP.
Nb de patientes : 30
Participez à ces essais (+++), soit en tant qu’investigateur, soit en référant vos patients dans un centre
investigateur. C’est un devoir citoyen…

Traitement des carcinoses péritonéales d - Chirurgie

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