Prise en charge médicamenteuse des usagers de la cocaïne.

Euphorie liée à la cocaïne
Renforcement positif
Administration de cocaïne
Comportement de recherche de
drogues
Risques multiples
Perte de contrôle
Deni / déficit de prise de
décision
Hypofrontalité / diminution
D2
Réduction densité matière
grise
Dackis C, 2005
Dysrégulation hedonique
Sevrage / Réduction du plaisir
Dysrégulation dopaminergique,
serotoninergique et glutamatergique
Augmentation de la neurotransmission
GABA
Craving cocaïne
Renforcement négatif
Facteurs environnementaux
Paraphernalia
Différents Agents Pharmacologiques
•
•
•
•
•
•
Agents GABAergiques
Agents dopaminergiques
Approche substitutive
Agents glutamatergiques
Anti 5HT3
Vaccin, anticorps monoclonal
Karila, Gorelick et al, IJNP 2008
Baclofène, Générique®
• Antispastique
• Agoniste non sélectif des récepteurs GABAB
• Etudes animales
– diminution des effets renforçants, de
l’autoadministration, des comportements de recherche de
cocaïne
• Etudes contrôlées
• Potentiel anti-craving chez des patients
dépendants à la cocaïne diminué au bout de 7
à 10 jours lors d’un prise journalière de
baclofène de 20 à 40 mg/j
• Etude contre placebo à 60 mg/j sur 16
semaines : réduction usage sévère
Brebner et al, 2002
Shoptaw et al, 2003
Topiramate, Epitomax®
• Antiépileptique
• Agoniste GABA, antagoniste
glutamatergique (AMPA, kaïnate),
inhibiteur des canaux sodiques et
calciques
• Etude contrôlée chez 40 sujets
dépendants à la cocaïne
• 13 semaines - 200 mg/j
• Réduction de la consommation
Kampmann et al, 2004
Vigabatrine, Sabril®
• Anticonvulsivant inhibiteur GABAergique
• Inhibe le comportement d’administration de cocaïne ;
diminution des taux de dopamine dans le noyau accumbens
des animaux (Gerasimov et al., 2001)
• Effets secondaires sur le plan oculaire
• 3 essais ouverts chez 78 sujets dépendants à un
psychostimulant (cocaïne ou métamphétamine) sur 9
semaines
• Absence d’altérations ophtalmologiques ni d’accidents lors de
la poursuite de la consommation
• Augmentation du taux d’abstinence
• MAIS 50% de drop out
Brodie et al., 2003; 2005
Fechtner et al., 2006
Anticonvulsivants
• Meta analyse Cochrane Database
(1966-2007)
• Etudes contrôlées randomisées ou non
• 15 études
• Aucune n’a montré une efficacité
supérieure au placebo
• Nombre limité d’essais…et de patients
Minozzi, Amato et al., 2008
Disulfiram, Esperal®
– Bloqueur glutamatergique, inhibiteur
Dopamine Beta-Hydroxylase
– 5 essais cliniques contrôlés
– Réduction de la consommation de
cocaïne, craving, dysphorie
– Aucun effet secondaire
cardiovasculaire
– Dose optimum, durée du traitement
Sofuoglu et Kosten, 2006
Disulfiram + Naltrexone
– Etude contrôlée, randomisée en
double aveugle contre placebo
• Une des molécules ou combinaison
• 208 patients, 11 semaines
– Disulfiram seul ou en combinaison
• meilleurs taux d’abstinence combinée
– Combinaison Disulfiram + Naltrexone
• meilleur taux d’abstinence 3 semaines
consécutives
Pettinati et al, 2008
Neuroleptiques
• Meta Analyse Cochrane DataBase
– 1966 – Octobre 2006
• Essais contrôlés randomisés ou non
– 7 études – 293 sujets
• Olanzapine, Risperidone, haloperidol
– Aucune indication à les prescrire
Amato et al, 2007
Neuroleptique LP
• Essai contrôlé randomisé d’une durée de
12 semaines
– 31 dépendants à la cocaïne
•
•
•
•
Risperidone LP 25 mg/semaine IM
Pas de réduction de consommation
Pas d’action sur le craving
Prise de poids et éléments dépressifs
Loebl et al, 2008
Aripiprazole, Abilify®
• Agoniste partiel D2
• Bonne tolérance neurologique en dehors des
akathisies (El-Sayeh, Morganti et al. 2006)
• Agonisme partiel D2 à l’origine de l’inhibition
de la réinstallation du comportement de
recherche de cocaïne (Feltenstein, Altar et al. 2006).
• Etude pilote ouverte de 8 semaines :
– réduction du craving à la cocaïne chez 10 patients
schizophrènes dépendants à la cocaïne (Beresford,
Clapp et al. 2005).
Aripiprazole, Abilify®
• Tolérance et efficacité de l’aripiprazole (10
mg/j)
– 8 patients dépendants à la cocaïne
• Effets rapportés par les patients concernant
la prise intranasale de 4, 20, 40 et 60 mg de
cocaïne
– Réduction de l’augmentation de la température, de
la pression artérielle et de la fréquence cardiaque
plus la dose de cocaïne était élevée (Stoops, Lile et
al. 2007).
Approche substitutive
• Logique thérapeutique identique celle
utilisée dans la dépendance aux
opiacés ou à la nicotine
• Programmes développés par l’OMS
• Agonistes potentiels:
– Modafinil
– Methylphenidate,
d-amphetamine,
combinaison L-dopa/carbidopa, cocaine
orale
Grabowski, Shearer et al. 2004
Karila, Gorelick, Weinstein et al, 2008
Modafinil, Modiodal®
• Traitement de la narcolepsie avec ou
sans cataplexie ou hypersomnie
idiopathique
• Action neurobiologique
s’opposant
aux altérations de neurotransmission
dopaminergique et glutamatergique
induite par la cocaïne
Dackis C., 2004
Billiard, Besset et al. 1994
Duteil, Rambert et al. 1990
Modafinil, Modiodal®
• Action stimulant-like
• Réduction des symptômes de sevrage
• S'oppose point par point à ces symptômes en
augmentant l’éveil, l’énergie, l’activité psychomotrice
(chez l’animal), en améliorant l’humeur, les
performances cognitives, la vigilance, en diminuant
l’appétit et l’envie d’euphorie cocaïnique.
• Potentiel addictif faible
• Bon profil de tolérance
• Profil différant clairement de celui de la
cocaïne et des amphétamines
Dackis, Lynch et al. 2003
Kampman, Alterman et al. 2001
Modafinil, Modiodal®
• Première étude randomisée en double
aveugle chez 62 patients ambulatoires
dépendants à la cocaïne
– Dose unique matinale de 400 mg de modafinil
soit placebo pendant 8 semaines couplé à des
techniques de thérapie cognitive et
comportementale.
– Abstinence, craving, symptômes de sevrage,
effets secondaires du traitement évalués
• Meilleurs résultats en terme d’abstinence
sous modafinil versus placebo
• Aucun effet secondaire spécifique relevé
Dackis, Kampman et al. 2005
Modafinil 200, 400 mg Vs Placebo
• Etude sur 4 jours avant de recevoir 30 mg de
cocaïne par voie intraveineuse (Malcolm et al, 2006)
– Réduction de l’euphorie, de la tachycardie et l’hypertension
artérielle systolique cocaino-induite.
• Essai crossover, double aveugle chez 8 sujets
dépendants (consommation de cocaïne au moins 4
fois par semaine) (Hart, Haney et al. 2007)
– intérêt du modafinil en réponse à de la cocaïne fumée (0, 12, 25,
50 mg)
– Réduction significativement les effets subjectifs (craving par
exemple), cardiovasculaires et l’autoadministration de cocaïne
• Essai contrôlé multicentrique impliquant 210
patients dépendants à la cocaïne (Elkashef, Vocci et al.
2007)
– Réduction significative de l’usage de cocaïne seulement dans le
sous-groupe de patients sans dépendance à l’alcool.
Methylphenidate
• THADA : comorbidité dans plus de 30% des cas
(Schubiner 2005)
• Résultats mixtes des études contrôlées chez des
sujets dépendants comorbides
– MPH (90 mg/j libération immédiate) versus
placebo sur 12 semaines: pas plus efficace que
placebo (Schubiner, Saules et al. 2002)
– MPH (60 mg/j libération prolongée) versus
placebo : diminution significative de la
consommation de cocaïne chez les sujets qui
s’améliorent sur le plan THADA (Levin et al, 2007)
Methylphenidate
• Etudes
interaction
methylphenidatecocaïne (Winhusen, Somoza et al. 2006) (Collins, Levin et al.
2006) : pas d’effet de MPH sur l’action
cardiovasculaire de la cocaïne
• MPH forme LP < MPH libération immédiate
en terme de potentialité d’abus (Arria and Wish
2006) (Greenhill 2006)
• Efficacité de la forme LP dans la réduction
de la cocaïne
L-Dopa / Carbidopa
• Indiquée dans la Maladie de Parkinson
• Stratégie substitutive dopaminergique
• 3 essais contrôlés contre placebo en double
aveugle
– levodopa-carbidopa (300/75 mg, 400/100 mg,
or 800/200 mg/j)
– Pas
de
réduction
significative
de
la
consommation de cocaine ou du craving (Shoptaw,
Watson et al. 2005) (Mooney, Schmitz et al. 2006).
• Effet du management des contingences sur
la réponse thérapeutique (Schmitz et al, 2008)
N-Acetylcysteine, Mucomyst ®,
Générique
• Restauration glutamatergique au niveau
accumbens chez l’animal (Baker et al, 2003)
• Réduction du comportement de
recherche de cocaïne chez l’animal
• Piste thérapeutique
Baker et al, 2003
Mardikian et al, 2006
N-Acetylcysteine, Mucomyst ®,
Générique
• Tendance à la réduction du syndrome
de sevrage dans le groupe traité par
N-acétylcystéine
• Réduction du désir et de l’intérêt de
consommer de la cocaïne en présence
de stimuli liés à la cocaïne (images de
crack, de poudre…)
LaRowe, Myrick et al, 2007
Ondansetron, Zophren® et
générique
• Antagoniste 5HT3
– Activation 5HT3 augmente activité
dopaminergique dans le nucleus accumbens
(Dremencov, Weizmann et al. 2006)
• Etude contrôlée contre double placebo chez
63 dépendants à la cocaïne (Johnson, Roache et al.
2006).
– Ondansetron (0.25 mg, 1.0 mg, ou 4.0 mg 2/j) +
thérapie cognitive et comportementale
– Durée : 10 semaines
– Meilleurs résultats dans le groupe 4 mg en terme
de rétention et de consommation de cocaïne
Vaccin anticocaïne
• Séquestration et inactivation
sanguine de la cocaïne par les
anticorps
• Aucun passage de la barrière
hématoencéphalique
• Aucun effet psychoactif du
vaccin
• Réduction des effets
euphoriques de la cocaine à 6
mois
• Abstinence
• Effets du vaccin persistant
de nombreux mois
Kosten et al, 2002
Martell et al, 2005
Anticorps monoclonal anticocaïne
• Immunisation passive sur modèles animaux
• Inhibition de l’auto administration chez le rat (Fox
et al, 1996)
• Blocage mais n’inverse pas les effets toxiques de la
cocaïne chez la souris (Carrera et al, 2005)
• Pourrait avoir une double utilité chez l’homme
– dans le traitement de l’overdose si possibilité d’inversion
des effets toxiques de la cocaïne
– dans la prévention de rechute si ils peuvent persister et
être actifs sur une longue période
Elkashef et al, 2007
Combiner les approches
thérapeutiques
• Traitements médicamenteux et thérapies
comportementales (Prévention de rechute,
thérapie motivationnelle, Management des
contingences)
• Distinguer 2 étapes thérapeutiques
– Sevrage
– Maintien de l’abstinence
• Nécessité d’un programme structuré
Carroll, 2005 ; Karila et al, 2007; Kosten et al, 2006
Remerciements
•
•
•
•
•
Dr Amine Benyamina
Dr Mohammed Taleb
Dr Reda Mankour
Dr Heddadj Dahman
MILDT