Les nouveaux traitements de la goutte New treatments for gout

Revue du Rhumatisme 74 (2007) 624–626
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Éditorial
Les nouveaux traitements de la goutte
New treatments for gout◊
Mots clés : Goutte ; Traitement ; Hypo-uricémiant ; Fénofibrate ; Losartan ; Puricase ; Fébuxostat
Keywords: Gout; Gout suppressants; Fenofibrate; Losartan; Puricase; Febuxostat
La goutte est une maladie par dépôt. À l’évidence, le but du
traitement de la goutte chronique doit être la réduction et finalement la disparition de l’excès du pool d’urate dans l’organisme [1,2]. Un traitement hypo-uricémiant efficace entraîne
la diminution puis la disparition des crises aiguës de goutte,
des cristaux d’urate de sodium dans le liquide synovial et des
tophus [2–4]. Les arthropathies goutteuses chroniques ne peuvent pas être guéries, même si la disparition des tophus périarticulaires peut s’associer à une amélioration de la mobilité articulaire. Leur prévention apparaît donc recommandée [5].
Les traitements hypo-uricémiants disponibles ces dernières
années en Europe, comme l’allopurinol, le benzbromarone, la
sulfinpyrazone et le probénécide, ont été développés dans les
années 1950–1960. Les deux derniers cités ne sont pas efficaces chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à
moyenne [5,6]. Le benzbromarone peut être considéré comme
l’hypo-uricémiant le plus puissant qui ait jamais été utilisé en
pratique clinique [7], mais son utilisation a été limitée ou interdite dans la plupart des pays européens à la suite de la mise en
évidence d’un risque rare d’hépatite toxique grave [7,8]. En
conséquence, l’allopurinol reste la principale, et dans certains
cas l’unique, option thérapeutique en matière de traitement
hypo-uricémiant.
L’allopurinol est un traitement hypo-uricémiant bien connu
et efficace. Toutefois, certaines questions se posent quant à son
efficacité et à sa tolérance. L’allopurinol entraîne, d’après les
données des séries antérieures [7,9], une diminution de l’uricémie, par rapport à la valeur préthérapeutique, de l’ordre de 1 à
◊
Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le
même volume de Joint Bone Spine.
1,5 mg/dl pour une posologie de 100 mg/j. Chez les patients
ayant les valeurs les plus élevées de l’uricémie, c’est-à-dire audelà de 10 mg/dl, un taux d’uricémie inférieur à 6 mg/dl, qui
constitue le seuil d’efficacité d’un traitement hypo-uricémiant,
est rarement atteint [3,4,10]. De plus, l’efficacité de l’allopurinol est limitée par la crainte de voir survenir une toxicité
importante, tout particulièrement chez les patients ayant une
insuffisance rénale ou chez ceux ayant un traitement diurétique
associé, patients chez lesquels les posologies doivent être
réduites en fonction de la clairance rénale [11]. Une majorité
de cliniciens se méfie donc des fortes doses d’allopurinol, ce
qui diminue les possibilités d’obtenir un contrôle satisfaisant de
l’hyperuricémie.
De nouvelles options thérapeutiques sont donc à même
d’intéresser les cliniciens qui comme nous sont impliqués
dans le traitement au long cours de la maladie goutteuse, sans
toutefois méconnaître l’utilité des mesures générales pour
contrôler l’hyperuricémie [9]. Tout d’abord, certaines molécules ont une action hypo-uricémiante faible à modérée en augmentant l’excrétion urinaire d’acide urique, c’est-à-dire par un
mode d’action uricosurique. Ces molécules, le losartan et le
fénofibrate, n’ont pas reçu l’appellation d’hypo-uricémiant
dans la prévention primaire de la goutte, mais peuvent être
considérées comme des traitements adjuvants chez les patients
goutteux traités par allopurinol et ayant une hypertension artérielle ou une hyperlipidémie selon la molécule considérée. La
vitamine C, aux doses considérées en tant que supplément diététique, possède aussi un faible effet uricosurique [12].
D’autres molécules ont aussi un effet uricosurique. C’est le
cas du léflunomide [13], mais ses indications limitées à la
polyarthrite rhumatoïde et au rhumatisme psoriasique encadrent sa prescription.
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doi:10.1016/j.rhum.2006.11.022
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En second lieu, la rasburicase, urate-oxydase obtenue par
génie génétique, a été utilisée dans certains cas (quelques
observations ont été publiées) en tant que molécule orpheline
pour des patients ayant, soit une intolérance, soit une inefficacité aux hypo-uricémiants classiques. Mais, actuellement de
nouveaux médicaments ont été développés et constituent des
alternatives thérapeutiques aux hypo-uricémiants classiques
vis-à-vis desquels ils ont certains avantages, particulièrement
dans les gouttes les plus sévères et chez les patients ayant des
comorbidités qui contre-indiquent définitivement l’utilisation
des hypo-uricémiants classiques. Ces médicaments sont le
fébuxostat, un inhibiteur non purinique de la xanthineoxydase et la puricase, une urate-oxydase recombinante couplée au polyéthylène glyclol (PEG-uricase).
Le losartan est le seul antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II pour lequel il ait été démontré un effet uricosurique
modéré [14]. Dans un essai réalisé en ouvert, chez 13 patients à
fonction rénale traités par le benzbromarone 50 mg/j et chez 12
patients traités par l’allopurinol 200 mg/j (des doses modérées
utilisées habituellement en pratique clinique), l’adjonction du
losartan 50 mg/j entraîne une réduction faible à modérée du
taux d’uricémie au terme d’un suivi de trois mois [15]. Il est
à noter qu’une uricémie inférieure à 360 μmol/l a été obtenue
chez les patients qui étaient traités par benzbromarone, contrairement à ceux qui étaient traités par allopurinol. Les limites
méthodologiques de cette étude en ouvert, non randomisée,
ayant un faible effectif et un suivi à court terme, sont aussi
les faibles doses utilisées en moyenne et le fait que des doses
supérieures de benzbromarone (de 50 à 100 mg/j) et même
d’allopurinol (jusqu’à 300 mg/j) auraient dû être essayées
avant d’envisager l’adjonction du losartan.
Nous pensons que le losartan peut être utile chez les patients
hypertendus et hyperuricémiques ayant une goutte secondaire
aux diurétiques et chez lesquels les pleines doses d’hypouricémiants ne permettent pas d’obtenir le niveau d’uricémie
optimal souhaité. Malheureusement, aucune donnée n’est disponible concernant l’efficacité hypo-uricémiante du losartan
chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ce
qui limite encore plus son utilisation pratique.
Le fénofibrate est indiqué chez les patients ayant une hyperlipidémie chez lesquels l’hypertriglycéridémie est la principale
cible thérapeutique. Dans l’étude que nous avons déjà citée
[15], 13 patients traités par benzbromarone 50 mg/j et 14
patients traités par allopurinol 200 mg/j ont reçu du fénofibrate
300 mg/j. Il a été à nouveau obtenu une baisse modérée du
taux d’uricémie, les résultats ayant les mêmes limites que
celles que nous avons déjà soulignées. Dans notre expérience,
l’adjonction de fénofibrate au benzbromarone 100 à 150 mg/j a
peu d’efficacité, mais cette adjonction peut être plus efficace
chez les patients traités par allopurinol. Il a été rapporté deux
patients chez lesquels les symptômes de la maladie goutteuse
ont disparu grâce à une monothérapie par le fénofibrate [16],
mais chez un des patients, les taux d’uricémie étaient supérieurs à 360 μmol/l dans plus de la moitié des contrôles effectués au cours du suivi. La même équipe a rapporté une étude
réalisée en ouvert, non comparative, d’une durée de trois
semaines, effectuée chez dix hommes à fonction rénale nor-
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male. La baisse du taux d’uricémie obtenue sous traitement
par fénofibrate 200 mg/j n’a été que de 19 % chez les patients
traités par allopurinol 300 mg/j. De manière plus générale, le
fénofibrate a un effet modéré sur la clairance rénale de l’acide
urique, même si cette action peut être intéressante chez certains
patients ayant une réponse incomplète à l’allopurinol et une
hyperlipidémie de type IV.
Des données récentes montrent que la vitamine C à la dose
de 500 mg/j per os réduit de manière statistiquement significative le taux d’uricémie et améliore aussi significativement la
fonction rénale. Dans une étude bien menée, en double insu
contre placebo, la diminution moyenne de l’uricémie était en
moyenne de 0,4 mg/dl, mais atteignait une moyenne de
1,0 mg/dl chez les patients ayant une hyperuricémie, celle-ci
étant toutefois modérée [12]. Une baisse de l’uricémie de cet
ordre semble avoir un intérêt clinique négligeable, sauf pour
les patients goutteux ayant une hyperuricémie modérée. De
plus, l’amélioration significative de la fonction rénale, rapportée comme une augmentation de la clairance de la créatinine de
4 ml/min, se situe bien en dessous de la valeur seuil de la sensibilité au changement de l’équation (DMRD) utilisée pour
estimer la filtration glomérulaire [17]. La pertinence d’utiliser
un supplément diététique bien toléré qu’est la vitamine C, à la
place d’un traitement hypo-uricémiant, ne peut être que limitée
à des patients ayant un faible degré d’hyperuricémie.
La rasburicase pourrait devenir de nos jours la seule thérapeutique hypo-uricémiante chez de rares patients ayant une
intolérance à tous les traitements classiques ou dont l’hyperuricémie ne peut pas être contrôlée par une monothérapie ou une
association d’hypo-uricémiants (seulement dans le cas où le
benzbromarone n’est pas disponible, ce qui augmente la fréquence des formes résistantes aux traitements classiques). Ce
médicament est indiqué dans la prévention du syndrome de
lyse tumorale chez les patients ayant une intolérance à l’allopurinol. Il peut être utilisé à titre compassionnel quand il
n’existe aucune autre possibilité thérapeutique. Il a été rapporté
cinq cas anecdotiques, dont un sous forme d’abstract, où la
rasburicase a permis un contrôle à long terme de l’hyperuricémie. Notre expérience, basée sur deux patients ayant une insuffisance rénale chronique et une goutte sévère, est différente. En
accord avec les données de pharmacocinétique de la rasburicase, dont la demi-vie est proche de 20 heures, si le taux
d’uricémie chute brutalement jusqu’à atteindre pratiquement
0 mg/dl dans les premières heures après la perfusion, le taux
d’uricémie remonte après 24 à 48 heures pour aboutir à un
retour aux valeurs de base en quatre à six jours. Le résultat
effectif de cet effet (une estimation de l’efficacité en termes
d’aire sous la courbe serait intéressante à cet égard) devrait
être évalué chez les patients pour lesquels il n’existe pas
d’autre action possible sur les mécanismes physiopathologiques. À ce jour, la rasburicase représente le dernier recours
dans de rares cas. Mais ce médicament a un coût très élevé
qui est de deux à trois fois celui d’un agent anti-TNF.
De nouveaux médicaments hypo-uricémiants sont en développement, au moins en phase II–III, pour suppléer aux armes
thérapeutiques existantes : le fébuxostat et la puricase. Le fébuxostat est un composant non purinique, inhibiteur sélectif de la
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xanthine-oxydase [18], qui n’a pas encore reçu d’autorisation
de mise sur le marché. Il possède un profil pharmacocinétique
intéressant dans la mesure où l’aire sous la courbe n’est pas
modifiée chez les patients ayant une altération modérée à
moyenne de la fonction rénale ou de la fonction hépatique.
Cela le différencie de l’allopurinol. Le fébuxostat entraîne
une diminution importante des taux d’uricémie [19], avec un
taux inférieur à 4 mg/dl (pour une valeur de base moyenne de
9 mg/dl) chez près de la moitié des patients, ce qui offre une
alternative très efficace pour les patients ayant une réponse
incomplète à l’allopurinol. De plus, la possibilité de traiter efficacement des patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique modérée à moyenne devrait faciliter la prise en charge
thérapeutique de ces patients chez lesquels les risques toxiques
peuvent limiter l’utilisation de l’allopurinol ou du benzbromarone dont les propriétés pharmacocinétiques sont basées sur
une excrétion respectivement rénale et hépatique.
La puricase pourrait devenir la biothérapie destinée aux
patients ayant une goutte sévère et réfractaire. Le couplage
d’une urate-oxydase porcine recombinante au polyéthylène
glycol (PEG-uricase) améliore les propriétés pharmacocinétiques de l’uricase. La puricase a une demi-vie plus longue que
celle de la rasburicase ; son administration mensuelle suffirait à
maintenir le taux d’uricémie au-dessous du seuil d’efficacité et
ce pendant l’ensemble de la période considérée chez la plupart
des patients [20]. Cette molécule pourrait aussi avoir un intérêt
chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique
sévère, car le profil pharmacocinétique de la puricase ne
dépend pas d’une excrétion rénale ou hépatique.
En résumé, certaines thérapeutiques alternatives aux hypouricémiants classiques ont été proposées et étudiées, mais cela
chez peu de patients, avec peu de données d’efficacité, peu de
données de tolérance chez l’insuffisant rénal et un faible suivi.
La restriction de l’utilisation du benzbromarone peut être en
partie réglée par l’utilisation du losartan et du fénofibrate.
Ces deux molécules apparaissent plus comme des traitements
adjuvants que comme des monothérapies hypo-uricémiantes, à
l’exception des patients ayant les hyperuricémies les plus
modérées. Deux nouvelles molécules, le fébuxostat et la puricase, offriront, si elles sont approuvées par les autorités de
santé, une grande efficacité et une facilité d’utilisation chez
les patients ayant une comorbidité, tout spécialement chez
l’insuffisant rénal pour lequel l’utilisation des hypouricémiants classiques est problématique.
Conflit d’intérêt
Le Dr Fernando Perez-Ruiz est consultant pour les firmes
Ipsen et Savient.
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Fernando Perez-Ruiz
Service de rhumatologie, hôpital de Cruces, Vizcaya, Espagne
Adresse e-mail : [email protected] (F. Perez-Ruiz).
Reçu le 23 juin 2006 ; accepté le 6 novembre 2006
Disponible sur internet le 15 mai 2007