Session Simultanée 9 - 8èmes Assises de Génétique Humaine et

Session Simultanée 9 - Correlations Génotype / Phénotype
et Thérapies
Emilie FILHOL
CS49 : Analyse d’une cohorte de 355 patients avec ciliopathies rénales par une approche de séquençage ciblé
Auteurs :
Emilie Filhol (1), Pauline Krug (2), Amandine Frigot (3), Albane Bizet (3), Marion Failler (3), Evelyne Huynh-Cong (3), Valentina
Grampa (3), Christine Bole-Feysot (4), Patrick Nitschke (5), Nicolas Garcelon (1), Celine Huber-Lequesne (3), Isabelle Perrault
(3), Valérie Cormier-Daire (3), Jean-michel Rozet (3), Olivia Boyer (2), Alexandre Benmerah (3), Rémi Salomon (2), Cécile
Jeanpierre (3), Tania Attié-Bitach (3), Corinne Antignac (3), Sophie Saunier (3)
1. Inserm UMR-1163, Institut Imagine, paris, France
2. Service de néphrologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France
3. Inserm UMR-1163, Institut Imagine, Paris, France
4. plateforme génomique, Institut Imagine, Paris, France
5. plateforme Informatique, Institut Imagine, Paris, France
Résumé :
La néphronophtise (NPH) est une néphropathie héréditaire caractérisée par une fibrose interstitielle massive et la formation de
kystes, et l’une des principales causes d'insuffisance rénale terminale chez l’enfant. Elle appartient au groupe des ciliopathies,
maladies multi-systémiques liées à un dysfonctionnement du cil primaire, un organite sensoriel présent à la surface de la
plupart des cellules de vertébrés régulant des voies de signalisation essentielles au développement et à l’homéostasie
tissulaire. Des anomalies extrarénales sont retrouvées chez 50% des patients, notamment oculaires, neurologiques, hépatiques
et/ou squelettiques. A ce jour, des mutations dans 20 gènes (NPHP1-20) ont été identifiées chez des patients atteints de formes
syndromiques ou isolées, permettant d’expliquer 50% des cas. La plupart de ses gènes codent pour des protéines ciliaires,
impliqués dans la régulation des composés ciliaires à la base du cil ou lors du transport intraflagellaire (IFT). En raison de
l’hétérogénéité génétique et phénotypique majeure des ciliopathies, nous avons développé une approche de séquençage haut
débit ciblant > 1200 gènes codant des protéines localisées au cil ou participant à sa fonction (ciliome).
L’analyse d’une cohorte de 355 individus a permis d’identifier des mutations dans 58% des cas (57/107 NPH isolées, 149/245
NPH syndromiques). Parmi les 206 individus mutés, 66% des cas sont porteurs de mutations dans des gènes déjà impliqués
dans les ciliopathies, dont 49% dans un gène NPHP. Notamment, des mutations ont été retrouvées dans tous les gènes codant
les IFT-A impliquées dans le transport retrograde (21% des cas). De façon inhabituelle, ces patients présentent une atteinte
glomérulaire et une hypertension artérielle associées à la NPH. Parmi les nouveaux gènes (34% des cas), nous avons identifié
deux gènes codant des sous unités IFT-B (IFT172 et IFT54) impliqués dans le transport antérograde, mutés chez des patients
avec respectivement un syndrome de Jeune et de Senior-Loken, et le gène CEP83 codant un composant des appendices
distaux ciliaires nécessaires à l’ancrage et à l’assemblage du cil, mutés chez des patients avec une NPH précoce associée à
une déficience intellectuelle. Par ailleurs, nous avons confirmé la variabilité phénotypique associée aux mutations des gènes de
ciliopathie, avec l’identification de mutations du gène de NPH infantile, NEK8/NPHP9, chez des fœtus avec hypodysplasie
rénale kystique syndromique. De plus, dans 6 cas, des mutations récessives ont été identifiées dans deux gènes ciliaires,
suggérant que cette association puisse influencer la sévérité de l’atteinte rénale et des autres symptômes associés. Enfin, dans
10% des cas des variations de signification inconnues, parfois bi-alléliques ont été identifiées, rendant difficile le diagnostic et
nécessitant des études fonctionnelles pour valider leur pathogénicité.
Session Simultanée 9 - Correlations Génotype / Phénotype
et Thérapies
Flavie Ader
CS50 : Apport de l’amplification multiplex puis séquençage NGS des 5 gènes majeurs de Cardiomyopathie
Hypertrophique : Spectre des mutations et CNVs chez 1259 patients.
Auteurs :
Flavie ADER (1), Natacha Caillaud (1), Christine Vegas (1), Laurence Demay (1), Karen Gaudon (1), Sarah Lebreton (1),
Pascale Richard (1)
1. UF Cardiogénétique et Myogénétique, Service de Biochimie Métabolique, Paris, (F-75013), France, Hôpitaux Universitaires
de la Pitié- Salpêtrière- Charles Foix, , Paris, France
Mots clefs : Cardiomyopathies, Séquencage haut débit
Résumé :
Les Cardiomyopathies hypertrophiques (CMH), de prévalence estimée à 0 ,2 %, sont dues à une atteinte de la structure de la
cellule cardiaque. Environ 60 % des CMH sont des formes familiales avec une transmission autosomique dominante et une
pénétrance incomplète. Une vingtaine de gènes ont été impliqués mais cinq gènes (MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, MYL2)
représentent la majorité des diagnostics (90%). L’objectif de ce travail est d’évaluer la performance d’une approche de
séquençage haut débit après amplification multiplex concernant la détection des anomalies incluant les mutations (SNVs, Insel)
et les variations du nombre de copies (CNVs) chez 1259 patients.
L’analyse de 1259 patients porteurs de CMH a été réalisée par amplification multiplex des gènes MYH7, MYBPC3, TNNT2,
TNNI3, MYL2 (HCM MASTRTM Assay, Multiplicom). Le test comporte 132 amplicoms (22,7Kb) dont 16 fragments contrôle
permettant la détection des CNVs. Les patients sont séquencés par séries de 96 sur MiSeq avec une Flow Cell V3.0 de 2X 300
cycles (Illumina). L’analyse bio-informatique est réalisée avec le logiciel SeqPilot pour la détection des variants génétiques
usuels (SNVs). La recherche de CNVs est réalisée par un algorithme comparant les couvertures de séquençage des amplicoms
après normalisation intra-série et inter-patients (Genodiag, IPEPS-ICM).
L’analyse de ces 5 gènes a abouti à l’identification d’un SNV pathogène chez 37,8% des patients (N=476). 90% des patients
(N=429) sont porteurs d’une unique mutation dominante et 10% (N=47) porteurs de deux mutations, soit hétéroallèliques dans
le même gène, soit dans deux gènes distincts. Le gène MYBPC3 est le plus fréquemment impliqué avec 57,6% des patients
mutés, puis MYH7 (26,2%), TNNT2 (9,0%), TNNI3 (5,6%), MYL2 (1,6%). Un total de 271 mutations différentes a été identifié
dont 147 dans MYBPC3, 84 dans MYH7, 20 dans TNNT2, 13 dans TNNI3 et 7 dans MYL2. Les patients présentant des
génotypes complexes représentent 10% des patients mutés dont 43 % porteurs de digénisme dans les deux gènes
MYH7/MYBPC3. La détection de CNVs, bien que jamais publiée, permet de confirmer que ce mécanisme mutationnel peut être
à l’origine de la CMH et permet d’augmenter la proportion de patients diagnostiqués par l’analyse de ces 5 gènes.
Le séquençage haut débit après amplification multiplex des 5 gènes majeurs impliqués dans les CMH permet d’apporter un
diagnostic rapide chez environ 40% des patients par l’analyse simultanée de 96 patients. L’avantage de cette approche est de
détecter aussi bien les mutations classiques (SNVs, Indel) que les remaniements plus complexes impliquant un ou plusieurs
exons. Cet apport permet d’élargir le spectre des anomalies moléculaires responsables de CMH et ainsi d’augmenter la
proportion d’identification de mutations chez les patients permettant un meilleur conseil génétique aux familles.
Session Simultanée 9 - Correlations Génotype / Phénotype
et Thérapies
Emmanuelle RANZA
CS51 : Chondrodysplasies avec luxations multiples : corrélations génotype-phénotype dans une série de 29
patients
Auteurs :
Emmanuelle RANZA (1), Céline HUBER (1), Nicolas LEVIN (1), Geneviève BAUJAT (1), Christine BOLE-FEYSOT (2), Patrick
NITSCHKE (3), Cécile MASSON (4), Yasemin ALANAY (5), Lihad AL GAZALI (6), Pierre BITOUN (7), Odile BOUTE (8), Nursel
ERCIOGLU (9), Laurence FAIVRE (10), Alper GEZDIRICI (11), Diana JOHNSON (12), Udhaya KOTECHA (13), Meriel
McENTAGART (14), Ercan MIHCI (15), Banu NUR (16), Laurence PERRIN (17), Chloé QUELIN (18), Pauleen TERHAL (19),
Beyhan TUYSUZ (20), Valérie CORMIER-DAIRE (1)
1. Service de Génétique, Institut Imagine, INSERM UMR1163 Hôpital Necker Enfants Malades (AP-HP), Paris, France
2. Plateforme de génomique, Fondation IMAGINE, Paris, France
3. Plateforme de bioinformatique, Université Paris Descartes, Paris, France
4. Plateforme de bioinformatique, Fondation IMAGINE, Paris, France
5. Pediatric Genetics Unit, Department of Pediatrics, Acibadem University, School of Medicine, Istanbul, Turquie
6. Department of Pediatrics, College of Medicine and Health Sciences, UAE University, Al Ain, Émirats arabes unis
7. Génétique médicale, Hôpital Jean Verdier, Bondy, France
8. Génétique Clinique, Hôpital Jeanne de Flandre, Lille, France
9. Department of pediatrics-genetics, Marmara university medical school, Istanbul, Turquie
10. Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, Dijon, France
11. Medical Genetics, Kanuni Sultan Suleyman Training and Research Hospital, Istanbul, Turquie
12. Sheffield Clinical Genetics Service, Sheffield Children’s hospital, Sheffield, Royaume Uni
13. Center of Medical Genetics, Sir Ganga Ram hospital, New Dehli, Inde
14. Medical Genetics, St George’s Healthcare NHS Trust, London, Royaume Uni
15. Division of Pediatric Genetics, Akdeniz University School of Medicine, , Antalya, Turquie
16. Division of Pediatric Genetics, Marmara university medical school, Antalya, Turquie
17. Unité de Génétique Clinique, Hopital Robert Debré, Paris, France
18. Génétique Médicale, Hôpital Sud, Rennes, France
19. Medical Genetics, Wilhelmina Childrens hospital, Lundlaan 6 3584 EA AB, Utrecht, Pays-Bas
20. Department of Pediatric Genetics, Istanbul University, Cerrahpasa Medical Faculty, Istanbul, Turquie
Mots clefs : chondrodysplasies avec luxations multiples, corrélations génotype-phénotype, protéoglycanes
Résumé :
Le groupe des chondrodysplasies avec luxations multiples comprend plus de 7 entités différentes, caractérisées par une petite
taille, des luxations articulaires, des anomalies des mains et de la colonne vertébrale.
Parmi elles, le syndrome de Larsen (LRS), lié au gène FLNB, est transmis sur un mode autosomique dominant. Les dysplasies
de Desbuquois de types 1 et 2 (DBQD1/DBQD2), la dysplasie spondylo-épiphysaire avec dislocations, la chondrodysplasie
avec luxations, de type gPAPP, le syndrome de Larsen-like avec anomalie cardiaque et le syndrome de Larsen de la Réunion
sont transmis sur un mode autosomique récessif, par mutations de CANT1, XYLT1, CHST3, IMPAD1, B3GAT3 et B4GALT7,
respectivement. Ces gènes codent pour des protéines impliquées dans la synthèse/sulfatation des protéoglycanes.
Afin d’établir des corrélations génotype-phénotype, nous avons collecté les échantillons de 29 patients, répondant aux critères
suivants : 1) petite taille < -2.5 DS, 2) luxation d’au moins une grande articulation 3) anomalies des mains/de la colonne
vertébrale. Cette série comprend 2 fœtus et 27 patients de 1 à 30 ans. 21 sont issus d’unions consanguines.
Les diagnostics initiaux étaient : DBQD1 (4), DBQD2 (7), LRS (2), LRS de la Réunion (1), Catel-Manzke (2) et sans diagnostic
précis
(13).
Nous avons réalisé, après séquençage d’exome, l’analyse bioinformatique ciblée des gènes connus dans les
chondrodysplasies avec luxations multiples, et de gènes impliqués dans des spectres cliniques proches dont CHSY1
(brachydactylie préaxiale de Temtamy), B3GAT6 (SEMD avec hyperlaxité, type 1), KIF22 (SEMD avec hyperlaxité, type
leptodactylique), TGDS (syndrome de Catel-Manzke), DSE, CHST14 et PLOD1 (EDS musculo-contractural et
cyphoscoliotique), ainsi que SLC26A2 (dysplasie diastrophique). Les variants retrouvés ont été confirmés par séquençage
Sanger.
Nous avons identifié des mutations chez 17/29 individus (58 %) : FLNB (1) CANT1 (3), XYLT1 (2), CHST3 (1), B3GAT3 (3),
B4GALT7 (1), B3GALT6 (1), KIF22 (1), TGDS (1), CHSY1 (1) et DSE (1). Une délétion complète d’IMPAD1 homozygote a été
retrouvée chez un patient, élargissant le spectre des mutations décrites. Le diagnostic clinique initial a été confirmé dans 8/16
cas.
L’analyse phénotypique des patients montre des éléments cliniques discriminants. Des anomalies caractéristiques de la main
(présence et localisation d’os surnuméraires) sont retrouvées pour les atteintes liées à FLNB, CANT1, TGDS, CHSY1 et
IMPAD1. D’autres signes cliniques sont fréquents, tels que fente palatine, dysmorphie, obésité, retard de développement, ou
radiologiques (atteinte épiphysaire, métaphysaire et/ou vertébrale), dont l’association oriente le diagnostic clinique. Nous
proposons un schéma récapitulatif des éléments-clés de ces pathologies.
Enfin, cette étude souligne un mécanisme physiopathologique commun pour la plupart de ces entités impliquant des protéines
jouant un rôle dans la synthèse ou la modification post-traductionnelle des protéoglycanes.
Session Simultanée 9 - Correlations Génotype / Phénotype
et Thérapies
Alain HOVNANIAN
CS52 : L’ invalidation de la Kallikréine 5 corrige les anomalies cutanées du syndrome de Netherton dans un modèle
de souris double knockout
Auteurs :
Laetitia Furio (1), Georgios Pampalakis (2), Iacovos Michael (3), Andras Nagy (3), Georgia Sotiropoulou (4), Alain Hovnanian
(5)
1. INSERM UMR 1163, Laboratoire des maladies génétiques cutanées, Institut Imagine des maladies génétiques, Paris,
France, Paris, France
2. Department of Pharmacology, , Patras, Grèce
3. Samuel Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount SinaI Hospital, Toronto, Canada
4. Department of Pharmacology, University of Patras, Patras, Grèce
5. INSERM UMR1163, service de Génétique, Institut Imagine, Hôpital Necker, Paris, France, Paris, France
Mots clefs : Syndrome de Netherton (SN), SPINK5, LEKTI, Kallikreine 5, souris double knockout, barrière cutanée,
inflammation cutanée, génodermatose
Résumé :
Le syndrome de Netherton est une maladie génétique cutanée récessive rare qui peut être létale en période néonatale. Elle se
caractérise par une érythrodermie néonatale avec desquamation excessive de la peau, une inflammation cutanée marquée, des
manifestations allergiques cutanées, respiratoires et digestives avec des taux d’IgE sériques souvent très élevés et des
anomalies spécifiques des cheveux (cheveux bambous). Le SN est du à des mutations perte de fonction du gène SPINK5
(Serine Protease Inhibitor of Kazal type 5) codant pour l’inhibiteur de protéases à sérine LEKTI (Lympho-Epithelial Kazal-Type
realted Inhibitor). Le SN est une maladie orpheline pour laquelle il n’existe pas de traitement spécifique. La perte d’expression
de LEKTI conduit à une activité excessive des kallikréines (KLKs) épidermiques et à un clivage protéolytique anormal et
prématuré de la couche cornée. Les souris invalidées de façon constitutive pour Spink5 reproduisent le phénotype SN,
montrent une activité protéasique augmentée des KLK5 et KLK7 dans l’épiderme et meurent en quelques heures d’une
anomalie sévère de la barrière cutanée. Les souris transgéniques sur-exprimant Klk5 reproduisent le phénotype SN, au
contraire des souris transgéniques sur-exprimant Klk7 dont le phénotype reste modéré sans détachement cutané.
Dans cette étude, nous avons développé un modèle de souris double knockout dans lequel Klk5 et Spink5 ont été invalidés afin
d’étudier la contribution de Klk5 dans le phénotype SN. Nous montrons que l’invalidation de Klk5 chez les souris déficientes en
Lekti prévient la létalité néonatale, rétablit l’architecture épidermique et empêche l’inflammation cutanée. Spécifiquement,
l’invalidation de Klk5 réduit l’activité protéolytique de l’épiderme et en particulier de ses protéases cibles, KLK7, KLK14 et ELA2.
Nous montrons également que les desmosomes et les cornéodesmosomes restent intacts et que la différenciation épidermique
est en grande partie rétablie chez les animaux double knockout pour Klk5 et Spink5. Enfin, nous montrons l’absence
d’inflammation cutanée et de signes d’allergie dans la peau des souris double knockout. En particulier, les niveaux d’expression
d’IL-1beta, d’Il17A et de Tslp sont normalisés. Ces résultats démontrent que l’invalidation in vivo de Klk5 permet d’empêcher le
développement néonatal des anomalies de la peau Spink5 knockout. Ces résultats illustrent le rôle essentiel de la régulation
des protéases dans l’homéostasie épidermique et l’inflammation, et démontent que l’inhibition de KLK5 représente une cible
thérapeutique majeure, mais probablement non exclusive, pour le SN.
Session Simultanée 9 - Correlations Génotype / Phénotype
et Thérapies
MAUD LANGEOIS
CS53 : Survie et phénotypes associés aux mutations TGFBR1 et TGFBR2 : l’expérience du Montalcino Aortic
Consortium.
Auteurs :
Maud LANGEOIS (1), Guillaume JONDEAU (2), Jacques ROPERS (3), Ellen REGALADO (4), Alan BRAVERMAN (5), Arturo
EVANGELISTA (6), Julie DE BACKER (7), G. TEIXIDO (6), Laura MUINO MOSQUERA (7), Sophie NAUDION (8), Cécile
ZORDAN (9), Takayuki MORISAKI (10), Hiroko MORISAKI (10), Yskert VON KODOLITSCH (11), Sophie DUPUIS-GIROD (12),
Shaine MORRIS (13), Richmond JEREMY (14), Sylvie ODENT (15), Myrtille SPENTCHIAN (2), Mélodie AUBART (2), Catherine
BOILEAU (16), Reed PYERITZ (17), Dianna MILEWICZ (18)
1. CNMR Syndrome de Marfan et apparentés, CHU BICHAT, Paris, France
2. CNMR Syndrome de Marfan et apparentés, CHU BICHAT, PARIS, France
3. CNMR Syndrome de Marfan et apparentés, CHU Ambroise Paré, BOULOGNE-BILLANCOURT, France
4. Service de Génétique, UTHealth, TEXAS, Etats-Unis
5. Service de Cardiologie, Washington University, Washington, Etats-Unis
6. Service de Cardiologie, Hospital Universitari Vall d´Hebron, BARCELONA, Espagne
7. Service de Génétique, Pediatrics Ghent University Hospital, GENT, Belgique
8. Service de Génétique Médicale, CHU BORDEAUX, BORDEAUX, France
9. Service de Génétique, CHU BORDEAUX, BORDEAUX, France
10. Service de Cardiologie, National Cerebral and Cardiovascular Center, OSAKA, Japon
11. Service de Cardiologie, UKE - Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, HAMBURG, Allemagne
12. Service de Génétique, CHU LYON, LYON, France
13. Service de Cardiologie, Texas Children's Hospital , HOUSTON, Etats-Unis
14. Service de Cardiologie, University of Sydney and Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Etats-Unis
15. Service de Génétique Clinique, CHU RENNES, RENNES, France
16. Département de Génétique, CHU BICHAT, PARIS, France
17. Département de Génétique, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Etats-Unis
18. Service de Cardiologie, UTHealth, HOUSTON, Etats-Unis
Résumé :
Le pronostic des patients porteurs d’une mutation dans les gènes TGFBR1 et TGFBR2 a été diversement apprécié. Les
recommandations de prise en charge des patients porteurs de mutations dans ces gènes sont basées sur des données limitées
et probablement biaisées par la sévérité des phénotypes décrits initialement.
Cette étude vise à déterminer les différences d’expressions phénotypiques entre des patients porteurs de mutations dans ces
deux gènes.
Les données cliniques et génétiques ont été collectées par l’intermédiaire d’un questionnaire remplis par 13 centres experts à
travers le monde.
157 patients porteurs d’une mutation dans le gène TGFBR1 et 240 patients porteurs d’une mutation dans le gène TGFBR2 ont
été inclus. Ces patients sont issus de 188 familles.
Les signes extra-aortiques sont similaires dans les deux groupes : tortuosité artérielle (54% vs 54%), hypertélorisme
(26%/31%), luette bifide (26% vs 33%), craniosynostose (9% vs 11%), palais ogival (35% vs 48%). Leur fréquence est bien
moindre que celle rapportée dans la série initiale de Loeys et al. (N Engl J Med 2006)
De même, la fréquence des événements artériels (chirurgie ou dissection d’une artère de moyen calibre), est identique dans les
deux groupes et relativement rare (10% vs 9%).
Enfin, la survie des patients est meilleure dans cette étude qu’initialement décrite (survie supérieure à 75% à 75 ans), identique
pour les gènes TGFBR1 et les gènes TGFBR2 (figure).
En conclusion les patients porteurs d’une mutation dans les gènes TGFBR1 ou TGFBR2 ont un phénotype clinique similaire
avec des signes extra-aortiques chez la moitié des patients (tortuosité artérielle, hypertélorisme, vergetures, luette bifide, palais
ogival, craniosténose, atteintes squelettiques).
Dans cette cohorte, le pronostic est bien meilleur que celui initialement rapporté dans la littérature.
Session Simultanée 9 - Correlations Génotype / Phénotype
et Thérapies
Christel Thauvin-Robinet
CS54 : Révision clinique du syndrome SHORT associé à des mutations du gène PIK3R1: recommandation pour la
recherche génétique et le suivi
Auteurs :
Magali Avila (1), David A. Dyment (2), Christel Thauvin-Robinet (1)
1. EA4271 , Université de Bourgogne, Dijon, France 2. Children’s Hospital of Eastern Ontario Research Institute, University of
Ottawa, Ottawa, Canada
Mots clefs : Syndrome SHORT, RCIU, retard de croissance, résistance à l'insuline, diabète, lipoatrophie
Résumé :
Le syndrome SHORT a été défini historiquement par son acronyme: retard de croissance (short stature (S)), hyperlaxité des
articulations et/ou hernie inguinale (H), énophtalmie (ocular depression (O)), anomalie de Rieger (R) et retard à l’éruption
dentaire (teething delay (T)). Plus récemment plusieurs groupes de recherche ont identifié des mutations du gène PIK3R1
comme responsable du syndrome SHORT. La connaissance de l’étiologie moléculaire du syndrome SHORT a permis une
révision clinique du phénotype. Les phénotypes détaillés de 32 individus atteints d’un syndrome SHORT et présentant une
mutation
de
PIK3R1,
incluant huit nouveaux patients, ont été étudiés pour définir le syndrome de façon plus précise et les indications de l’analyse
moléculaire de PIK3R1. Les signes majeurs décrits dans l’acronyme du syndrome n’étaient pas présents de façon systématique
et seulement la moitié des cas (52%) avait au moins 4 signes classiques. Les signes cliniques commun observés dans la
cohorte incluaient le RCIU < 10ème percentile, le retard de croissance postnatal, la lipoatrophie et la dysmorphie faciale. Les
anomalies de la chambre antérieure et la résistance à l’insuline ou le diabète ont été observé mais ne sont pas toujours
présents. Les signes moins spécifiques ou signes mineurs du syndrome SHORT incluent le retard à l’éruption dentaire, une
peau fine et fripée, un retard de langage, une hyperlaxité articulaire ou hernie inguinale. Devant le risque élevé de diabète, une
surveillance régulière du glucose est nécessaire. Une échographie cardiaque, un bilan ophtalmologique et de l’audition est
également recommandé. Un suivi régulier de la croissance et du développement en particulier du langage est également
recommandé pendant l’enfance. Cette étude a permis de définir les signes majeurs et mineurs du syndrome SHORT,
permettant d’orienter la prescription de l’étude du gène PIK3R1.