Facteurs pronostiques des tumeurs épithéliales malignes de l`ovaire

Facteurs pronostiques
des tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire
R. Largillier, W. Lescaut, J.-M. Ferrero et J.-P. Guastalla
Introduction
La détermination de facteurs pronostiques est une étape essentielle à la mise en
évidence de profils évolutifs variés de tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire
(1, 2) et à leur prise en charge thérapeutique. Elles restent le cancer gynécologique de plus mauvais pronostic avec seulement 30 à 40 % de survie globale à
cinq ans (3, 4) en raison d’un diagnostic à un stade avancé dans 75 % des cas.
Le traitement associant une prise en charge chirurgicale et une chimiothérapie
à base de sels de platine n’est que partiellement efficace (5). La détermination
de facteurs pronostiques fiables permettrait de sélectionner les patientes bénéficiant réellement de traitements coûteux et toxiques.
Un facteur pronostique est défini comme une variable corrélée à la survie
globale. Il doit répondre aux critères habituels de contrôle de qualité (fiabilité,
reproductibilité) et l’information donnée doit influencer la décision thérapeutique. Chaque variable doit être confirmée en analyses multivariées et doit être
indépendante des autres facteurs déjà identifiés (6, 7). Le facteur pronostique
doit être validé par plusieurs études concordantes pour généraliser les résultats.
Quand la variable étudiée répond à cet ensemble de critères, elle est alors utilisable en pratique clinique.
Il faut remarquer, dans le cas particulier des tumeurs épithéliales de l’ovaire,
que c’est principalement dans les formes précoces de la maladie, aux stades IA
et IB, que les facteurs pronostiques influencent la décision du traitement adjuvant à proposer (8).
En effet, dans les stades avancés, toutes les patientes nécessiteront une
chirurgie d’exérèse associée à une chimiothérapie par carboplatine – paclitaxel,
et, dans ce cas, il n’y a donc pas d’alternative thérapeutique entre les patientes
de bon ou de mauvais pronostic, en dehors de protocoles de recherche (5).
Les facteurs pronostiques initiaux influencent donc peu la décision. En
revanche, les variables prédictives de la réponse ou de la résistance aux différents traitements peuvent être déterminantes dans les choix thérapeutiques.
114 Les cancers ovariens
Ces informations peuvent également être très utiles pour stratifier les
patientes dans les essais cliniques testant un traitement de maintenance ou de
consolidation.
Les facteurs pronostiques peuvent être subdivisés en trois groupes :
– facteurs liés à la tumeur (stade FIGO, histologie, grade, HER2,
EGFR…) ;
– facteurs liés aux patients (âge, performans status) ;
– facteurs liés au traitement (taille du résidu tumoral après exérèse chirurgicale initiale, chimiothérapie à base de platine ou normalisation précoce du
CA125) (9).
Facteurs liés à la tumeur
Stade
Le diagnostic de tumeur épithéliale maligne de l’ovaire se fait dans plus de deux
tiers des cas à un stade avancé de la maladie avec ascite et carcinose péritonéale.
Bien entendu, l’extension de la maladie est un facteur pronostique établi dans
l’ensemble de la littérature. La classification de cette extension utilise les stades
FIGO (Fédération internationale des gynécologues obstétriciens) (10, 11).
Ce facteur pronostique influence fortement la survie à cinq ans avec 80 %
de survie globale dans les stades I et moins de 20 % pour les stades IV (fig. 1).
On comprend alors l’importance de la détermination correcte du stade
d’extension initial de la maladie en termes pronostique et thérapeutique. Elle
implique que la chirurgie initiale soit complète notamment au niveau des
curages ganglionnaires.
Les « sous-stades » de la classification FIGO ont également une valeur
pronostique :
– dans les stases I et II, les sous-stades A (unilatéralité), B (bilatéralité) et C
(cytologie péritonéale positive, tumeur à la surface de l’ovaire ou rupture
capsulaire) ont une valeur pronostique mal établie (12-15), à cet effet la FIGO
suggère de préciser si la rupture capsulaire est per-opératoire ou préexistante à
l’intervention ;
– dans le stade III, il est rapporté par de nombreux auteurs le plus mauvais
pronostic du stade IIIC par rapport aux stades IIIA et IIIB, ces deux derniers
ne présentant pas de différences significatives de survie à cinq ans après
chirurgie initiale (16, 17).
L’importance de l’ascite n’est pas clairement identifiée dans la classification
de la FIGO. Cependant, certains auteurs lui ont accordé une valeur pronostique (18).
Facteurs pronostiques des tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire 115
Pourcentage de survie
Stade Ia (n = 421)
Stade Ib (n = 46)
Stade Ic (n = 436)
Stade
Stade
Stade
Stade
IIa (n = 55)
IIc (n = 154)
IIb (n = 108)
IIIa (n = 118)
Stade IIIb (n = 264)
Stade IIIc (n = 1330)
Stade IVc (n = 396)
Nombre d’années après diagnostic
Fig. 1 – Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P et al. (2001) Carcinoma of the ovary. FIGO
Annual Report. J Epid Biostat 6: 107-38
Grade
Le grade histologique concernant les tumeurs épithéliales est un facteur
pronostique important identifié comme indépendant dans de nombreuses
études multivariées (19).
Il est certainement particulièrement déterminant chez les patientes de
stade I. Cependant, le grade est un facteur qui manque de reproductibilité ; il
n’est pas identifié de manière systématique et l’emploi de multiples systèmes de
grading rend son utilisation difficile en pratique (9).
Type histologique
Le type histologique n’est pas retrouvé de manière systématique comme un
facteur pronostique indépendant.
Les tumeurs malignes mucineuses et endométrioïdes sont considérées
comme étant de meilleur pronostic par rapport aux tumeurs séreuses. Les
cancers indifférenciés ont plus mauvais pronostic.
Les adénocarcinomes à cellules claires ont souvent été identifiées en analyse
multivariée comme un facteur indépendant de mauvais pronostic, mais cela
reste controversé. Il serait plus souvent résistant à la chimiothérapie (19).
116 Les cancers ovariens
Facteurs biologiques
Facteurs biologiques sériques (CA125)
Le marqueur sérique CA125 est exprimé dans près de 80 % des cancers
ovariens et son élévation au diagnostic est corrélée avec le stade d’extension et
l’histologie (20).
HER2
Le taux de surexpression d’HER2 en immuno-histochimie (IHC) rapporté
dans la littérature est de l’ordre de 25 %. Dans une étude du groupe GINECO
(21) concernant 117 patientes présentant un cancer ovarien de stade III ou IV,
incluses dans un protocole prospectif (cisplatine, épirubicine, cyclophosphamide), il a été retrouvé un taux de surexpression d’HER2 de 16 %. En analyse
multivariée, la surexpression d’HER2 était un facteur de mauvais pronostic
indépendant. Ceci n’a pas été confirmé par une étude multicentrique allemande (22) où le taux de surexpression en IHC était encore plus faible
(25/361 tumeurs, soit 6,9 %) et où l’influence pronostique du statut d’HER2
n’était pas indépendante des paramètres classiques anatomo-cliniques. En
revanche, dans l’étude danoise MALOVA (23) regroupant 181 cas, 13,3 %
était 2+ ou 3+ en IHC, et la surexpression HER2 était corrélée avec la survie
et conservait sa valeur pronostique en analyse multiparamétrique. Dans une
autre étude de 401 carcinomes séreux (24), la présence d’une amplification
(> 5 copies) détectée par CISH (chromogenic in situ hybridization), qui était
rapportée dans 7 % des cas, s’est montrée être un facteur prédictif de plus
mauvais pronostic et de moins bonne réponse thérapeutique que la présence
d’une surexpression révélée par IHC.
Les expériences cliniques avec le trastuzumab sont encore très limitées. Les
résultats d’une étude de phase II d’Herceptin® en monothérapie du GOG
(Gynecologic Oncology Group) ont été récemment publiés dans le Journal of
Clinical Oncology (25). Sur un total de 837 tumeurs testées, 11,4 % (n = 95)
avait une surexpression 2+ ou 3+. Sur les 41 patientes traitées (toutes avaient
reçu une chimiothérapie antérieure), le taux de réponse a été seulement de
7,3 % (1RC, 2 RP).
L’intérêt pronostique de HER2 ne peut donc être reconnu et seules les études
randomisées d’association avec la chimiothérapie en première ligne permettront
d’évaluer l’intérêt potentiel du trastuzumab dans les cancers ovariens.
R-EGF (epidermal growth factor receptor)
La surexpression de REGF est de l’ordre de 32 à 62 % selon les études (26-28).
Tous stades confondus dans une large étude de plus de 700 patientes, il
n’a pas été mis en évidence d’intérêt pronostique pour la survie en analyse
Facteurs pronostiques des tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire 117
multivariée (26). En revanche, dans une étude limitée aux stades I et II de la
FIGO réalisée sur 226 patientes, le REGF posséderait une valeur pronostique
indépendante (27).
La surexpression de REGF dans les cancers ovariens est à l’origine d’études
cliniques, de thérapeutiques ciblées inhibitrice à venir (29).
Récepteurs hormonaux pour les œstrogènes et la progestérone
Dans une étude portant sur 322 patientes opérées au MD Anderson entre
1990 et 2000, les récepteurs aux œstrogènes étaient exprimés dans 77 % des cas
et les récepteurs à la progestérone dans 26 %. Seule la surexpression des récepteurs à la progestérone était associée à une évolution favorable en analyse
multivariée et cette expression était liée au type histologique endométrioïde
dans 64 % des cas (30). La valeur pronostique des récepteurs à la progestérone
a été également démontrée en analyse multivariée sur d’autres études (31).
Micro-array et génétique moléculaire
Les altérations génétiques (mutations, amplification ou hyperexpression d’oncogènes) tiennent une place importante dans la progression de la maladie
tumorale, mais également dans la réponse aux thérapeutiques. Ils peuvent donc
influencer le pronostic des patientes.
De nombreux gènes ont été étudiés et leur intérêt clinique reste débattu.
La fonction du gène TP53 contribue à la résistance aux sels de platine et à
la sensibilité aux taxanes. Cependant son polymorphisme n’influence pas la
survie globale des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire (32, 33).
Dans une étude récente utilisant des oligonuclotides micro-arrays à partir
de l’expression de 115 gènes, un profil pronostique a été identifié et cette signature génétique conserve une valeur pronostique indépendante en analyse
multivariée (34).
Ces techniques récentes prometteuses demandent à être validées par
d'autres études.
Facteurs liés aux patients
Âge et indice de performance
L’âge et l’indice de performance sont souvent corrélés au stade de la FIGO du
fait de l’histoire naturelle de la maladie.
Ils ne sont pas toujours identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants dans les études multivariées (35-37).
118 Les cancers ovariens
Pour les stades III de la classification de la FIGO, l’âge moyen de découverte augmente régulièrement avec l’extension de la maladie :
– 40 ans → stade IIIA ;
– 50 ans → stade IIIB ;
– 60 ans → stade IIIC.
Il semblerait que l’extension tumorale soit plus importante en fonction de
l’âge (38). Les patientes de plus de 70 ans seront également moins souvent traitées de manière optimale. La survie spécifique ne serait alors que de 13 % à
cinq ans contre 53 % pour les patientes plus jeunes.
Après ajustement sur les autres variables, les patientes âgées présenteraient
un risque relatif de décès pour cancer de l’ovaire de 1,8 par rapport aux patiente
plus jeunes (39).
L’âge et le performance status doivent impérativement être pris en compte
dans la mesure où ils conditionnent la morbidité opératoire et limitent parfois
les possibilités de l’administration des traitements adjuvants.
Lorsque la mise en œuvre optimale des traitements est compromise, l’efficacité thérapeutique l’est également, avec des conséquences lourdes pour le
pronostic. L’indice de performance resterait un facteur pronostique indépendant (40).
Facteurs liés au traitement
La taille du résidu tumoral après exérèse initiale
La qualité de l’exérèse chirurgicale initiale a été pressentie comme étant de
première importance depuis de nombreuses années. Le rôle de la résection chirurgicale lors de la prise en charge initiale a été établi par Griffith en 1975 (41).
Un résidu inférieur à 2 cm est un facteur pronostique indépendant dans de
nombreuses études. Ce résidu est déterminé à la fois par la qualité de la
chirurgie d’exérèse, et donc de l’expérience du chirurgien, mais également par
le volume et l’extension de la maladie (42).
La médiane de survie évolue en fonction de la quantité de résidu tumoral
après la chirurgie initiale : quarante mois en cas de reliquat inférieur à 0,5 cm,
dix-huit mois en cas de reliquat entre 0,5 et 1,5 cm et six mois en cas de reliquat supérieur à 1,5 cm (43). La notion d’impact du reliquat tumoral laissé
après chirurgie initiale a été confirmée à l’ère de la polychimiothérapie à base
de platine. L’analyse de 637 cas du Gynecologic Oncology Group confirme
l’impact relatif du reliquat tumoral sur la médiane de survie à quatre ans : 60 %
en cas de reliquat microscopique, 35 % en cas de reliquat macroscopique inférieur à 2 cm et moins de 20 % en cas de reliquat supérieur à 2 cm (44).
L’impact de la cytoréduction chirurgicale maximale sur la survie globale a
été confirmée en analyse multivariée dans une méta-analyse récente publiée par
Bristow portant sur plus de 6 000 patientes traitées entre 1989 et 1998 (45).
Cumulative Survival
Facteurs pronostiques des tumeurs épithéliales malignes de l’ovaire 119
Survie (mois)
Fig. 2 – Stratification de la survie en fonction du reliquat postopératoire (ligne continue : pas
de reliquat, ligne discontinue : reliquat entre 1 et 10 mm, ligne en pointillé : reliquat supérieur
à 10 mm, (d'après 46).
Dans une série rapportée par Eisenkop de 408 patientes, il a été mis en
évidence que la cytoréduction chirurgicale complète est plus importante sur la
survie que l’extension initiale de la maladie métastatique avant l’acte opératoire
(46) (fig. 2).
Il est à noter que dans une étude de l’EORTC publiée par Van der Burg
(47), une cytoréduction tumorale lors d’une chirurgie d’intervalle après
chimiothérapie améliore également la survie sans rechute et la survie globale.
Cependant, s’il est évident qu’il existe un lien entre la taille du résidu tumoral
après exérèse initiale et la survie, Rose a récemment mis en évidence que l’addition d’une seconde chirurgie de cytoréduction n’améliorait pas la survie (48).
S'il est donc maintenant clairement démontré que la qualité de l’exérèse
initiale influence la survie, il n’est pas certain que ce soit également vrai lorsque
l’exérèse est pratiquée lors d’une chirurgie d’intervalle.
Parmi les patientes traitées pour un cancer de l’ovaire au stade avancé (au moins
de stade III), avec une réponse complète attestée par une exploration de deuxième
regard, la moitié présente une récidive loco-régionale à cinq ans (46, 49).
Chimiothérapie à base de sels de platine
Les deux méta-analyses regroupent plus de 3 000 patientes dans la série de
Voest et près de 7 000 pour Hunter, identifient la chimiothérapie postchirurgicale à base de platine comme un facteur pronostique indépendant (50, 51).
120 Les cancers ovariens
Ce traitement est donc considéré comme indispensable à la prise en charge
initiale associant chirurgie et chimiothérapie.
Facteurs biologiques sériques (CA125)
La décroissance du CA125 peut être utilisée pour prédire la réponse à la
chimiothérapie. Son élévation est associée à une rechute dans un délai moyen
de deux mois.
Récemment, le nadir de décroissance du CA125 en cours de chimiothérapie postopératoire a été corrélé à la survie globale.
Si le nadir de CA125 en fin de chimiothérapie est ≤ 10 UI/ml, la survie est
alors nettement augmentée, 2 968 jours contre 537 si le nadir est > à 11 UI/ml.
Dans cette étude, le nadir de CA125 ≤ 10 UI/ml était la seule variable
pronostique de la survie globale en analyse multivariée (52).
Conclusion
Les facteurs pronostiques indépendants établis ayant un impact sur la décision
thérapeutique sont l’extension tumorale selon le stade de la FIGO, la taille du
résidu tumoral après exérèse initiale, le type histologique et le grade de différenciation (notamment dans les stades précoces), l’âge et l’indice de
performance.
Pour les patientes traitées par chimiothérapie, on retiendra le rôle bénéfique
des sels de platine et la valeur prédictive de la décroissance du CA125 en cours
de traitement.
La recherche de nouveaux facteurs biologiques reste un impératif afin
d’éviter un traitement inutile ou, au contraire, d’inciter à un traitement plus
agressif ou innovant dans les groupes de mauvais pronostic. Néanmoins, force
est de constater que sur les deux cents dernières publications testant de
nouveaux facteurs pronostiques (P53, HER2, REGF, MDR…), aucune n’a
modifié nos pratiques cliniques (10).
L’avenir est à la détermination de facteur prédictif de réponse aux traitements, et en particulier aux nouvelles thérapies ciblées : anticorps
monoclonaux et inhibiteur des tyrosines kinases.
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