Sensibilisation centrale

Les coanalgésiques
et AINS
Aline Boulanger
Cours PHL 6035
6 décembre 2006
CLASSIFICATION DE LA DOULEUR
Types de douleurs
Nociceptive
Somatique
Neuropathique
Viscérale
peau, muscle,
os, articulation
viscère creux
viscère plein
périphérique
et/ou centrale
Caractéristiques
Caractéristiques
Caractéristiques
Caractéristiques
crampiforme
sourde, vague
brûlure,
chocs électriques
constante ou en crise
généralement assez bien
localisée,peut être modifiée
par la mise en charge,
la mobilisation
Psychogénique *
mal localisée
*Ce
diagnostic est source de controverses. La plupart des spécialistes en douleur s ’entendent pour dire que la douleur psychogénique est un diagnostic
d ’exclusion. Sa prévalence est probablement très rare. A ne pas confondre avec l ’impact psychologique qui peut résulter d ’une douleur chronique.
1
Douleur neuropathique
„ Douleur
générée par:
Dommage ou dysfonction d’une fibre
nerveuse sensitive…
Apparition de la douleur
neuropathique
Syndrome
Symptômes
Douleur neuropathique
Douleur spontanée
Douleur déclenchée par
un stimulus
Mécanismes
Physiopathologie
Étiologie
- périphérique
- central
Métabolique
Héréditaire
Traumatique
Toxique
Ischémique
Compression
Immunologique
Infectieuse
Lésion nerveuse
Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-64
2
Prévalence des douleurs
neuropathiques
Névralgie trijumeau
États Unis
VIH
Membre fantôme
CPS
cancer
post-zona
Diabète
Lombalgie*
0
500
1000
1500
2000
2500
†
Population (milles)
*En asumant 1 patient sur 10 a une composante neuropathique
Bennett. Acta Anaesthesiol Sin. 1999;37:197-203
Douleur neuropathique : mécanismes
sous-jacents
„
Mécanismes
périphériques
„
Hyperexcitabilité
membranaire
„
„
„
Distribution et expression
altérée des canaux Na+
Décharges ectopiques
Sensibilisation
périphérique
„
Mécanismes d’origine
centrale
„
Hyperexcitabilité
membranaire
„
„
„
Amplification
Sensibilisation centrale
„
„
„
Décharges ectopiques
Ca+
NMDA
Perte des mécanismes
inhibiteurs
Attal et al. Acta Neurol Scand. 1999;173:12-24; Woolf et al. Lancet. 1999;353:1959-64; Roberts et al. In Casey (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991
3
Mécanismes périphériques
„
Décharges ectopiques
„
„
Distribution et expression altérées des canaux Na+
Sensibilisation périphérique
Décharges ectopiques
Au niveau des fibres nerveuses lésées, il y a expression accrue de canaux Na+
Expression
accrue de
canaux Na+
Fibre excitatrice afférente primaire
Fréquence de conduction amplifiée
Na+ = ion sodium
England et al. Neurology 1996;47:272-6; Ochoa et al. Brain 1980;103:835-53; Taylor. Curr Pain Headache Rep 2001;5:151-61; Sukhotinsky et al. Eur J Pain 2004;8:135-43.
4
Sensibilisation périphérique
Fibres afférentes primaires
NGF
Neurones de
la corne
dorsale
NGF
Libération de neuropeptides
NGF
NGF
Stimulation
inoffensive
Sensation
douloureuse
Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-64
Sensibilisation centrale
„
Mécanismes d’origine centrale
„
Hyperexcitabilité membranaire
„
„
„
Amplification
Sensibilisation centrale
„
„
„
Décharges ectopiques
Ca+
NMDA
Perte des mécanismes inhibiteurs
5
Mécanismes d’origine centrale :
amplification
En réponse à des barrages afférents répétitifs dans les fibres C, les neurones
de la corne dorsale produisent des décharges à des fréquences
progressivement accrues
Stimulus
Stimulus
Fibres afférentes primaires
Neurones de
la corne
dorsale
Sensibilisation centrale
Glutamate
Substance P
Canal Ca++
Canal
Ca++
Ca++
NK-1
Canal
Ca++
Chi, 1993; MacFarlene, 1997; Mannion, 2000; Siddall, 1997; Woolf, 1999.
Récepteur
NMDA
Récepteur
AMPA
26
6
Diminution de l’activité inhibitrice
Local
Voies descendentes
cerveau
NORMAL
Neurone de la corne postérieure
Local
Voies descendantes
cerveau
NERF LÉSÉ
Stimulus douloureux
ou non-douloureux
Réponse exagérée à la douleur
Woolf, 1999.
Voies inhibitrices descendantes
„
Modulent la douleur
Sérotonine et de la norépinéphrine
¾ Opioïdes endogènes
¾ GABA
¾
7
5ième congrès international
„
Médications de première ligne
„
„
„
„
„
Antidépresseurs tricycliques
Gabapentine
Opioïdes
Timbre de lidocaïne
Tramadol
Dworkin, Arch Neurol, 2003, 60: 1524-34
5ième congrès international
„
Médications de deuxième ligne
„
Les autres anticonvulsivants
„
„
„
Lamotrigine
Carbamazépine
Les autres antidépresseurs
„
„
„
„
Paroxétine
Citalopram
Bupropion
Venlafaxine
„
Les anticonvulsivants de
deuxième génération
„
„
„
„
„
Topiramate
Lévétiracetam
Oxcarbazépine
Tiagabine
Zonisamide
Dworkin, Arch Neurol, 2003, 60: 1524-34
8
5ième congrès international
„
Autres suggestions
„
„
„
„
Capsaïcine
Clonidine
Dextrométorphan
Mexilétine
Dworkin, Arch Neurol, 2003, 60: 1524-34
Algorithme de Finnerup
Douleur neuropathique périphérique
Douleur neuropathique localisée
Timbre de lidocaïne
Gabapentine/prégabaline
Antidépresseur tricyclique
Antidépresseur tricyclique
Gabapentine/prégabaline
Tramadol, oxycodone
Pain 2005
9
Algorithme de Gilron
Considérer les approches
non pharmacologiques
Si douleur focalisée:
lidocaïne topique
Gabapentine ou prégabaline
Tricyclique ou SNRI
Ø réponse: changer pour un autre
co-analgésique en monothérapie
Aide partielle: ajouter un autre
co-analgésique de première ligne
Ø réponse: initier le tramadol ou
un opioïde en monothérapie
Aide partielle: considérer l’ajout
de Tramadol ou un opioïde
Douleur résiduelle, consultation
en clinique de la douleur?
CMAJ 2006
Résumé des lignes directrices
Ligne directrice
AAN 20041
NPZ
EFNS 20062
NPZ
EFNS 20062
Polyneuropathie douloureuse
EFNS 20062
Douleur neuropathique
d’origine centrale
Pain 20053
Algorithme
Douleur neuropathique
CMAJ 20064
Algorithme
Douleur neuropathique
CPS 2007
Traitement de
1re intention
Traitement de
2e intention
Données peu concluantes ou
préoccupation relative à l’innocuité
Gabapentine, opioïdes, prégabaline,
lidocaïne par voie topique et ADT
(preuves de catégorie I)
Opioïdes; crèmes d’aspirine et de
capsaïcine par voie topique possiblement
efficaces, mais bienfaits peu importants
Antagonistes des récepteurs NMDA et
méthylprednisolone
Gabapentine, prégabaline, ADT
(preuves de niveau A), et lidocaïne par
voie topique
(preuves de niveau B)
Capsaïcine, tramadol, valproate
(preuves de niveau B) et opioïdes
(preuves de niveau A)
Antagonistes des récepteurs NMDA,
lorazepame et mexilétine
(preuves de niveau A)
Gabapentine,prégabaline, ADT
(preuves de niveau A)
Lamotrigine, opioïdes, IRSN, tramadol
(preuves de niveau A)
Capsaïcine par voie topique,
carbamazépine, levodopa, mexilétine,
antagonistes des récepteurs NMDA,
oxycodone, ISRS, topiramate et valproate.
Amitryptiline, gabapentine, prégabaline
(preuves de niveau B)
Cannabinoids, lamotrigine, (preuves de
niveau B) and opioïdes.
Mexilétine, opioïdes, valproate.
Tramadol, oxycodone ou polythérapie
Mexilétine et antagonistes des récepteurs
NMDA
Tramadol, analgésique opioïde ou
polythérapie
Carbamazépine, phénytoïne, antagonistes
des récepteurs NMDA, méthadone,
mexilétine
ADT/IRSN ou gabapentine/prégabaline
ou
lidocaïne par voie topique
Gabapentine/prégabaline ou ADT/IRSN
ou lidocaïne par voie topique
À paraître en 2007
EFNS : European Federation of Neurological Societies
ADT: antidépresseur tricyclique, IRSN: inhibiteur recaptation sérotonine et noradrénaline, NMDA: N-méthyl-D-aspartate
1. Dubinsky, et al. Neurology 2004;63:959-965. 2. Attal et al. EJN 2006;13:1153-69. 3. Finnerup, et al Pain 2005;118: 289-305. 4. Gilron, et al. CMAJ 2006;175:265-275.
10
Douleur neuropathique
Inhibition descendante
cerveau
-5HT / NE
-recpt. Opioïdes
-GABA
Sensibilisation centrale
Moelle épinière
-Ca++
-NMDA
Sensibilisation périphérique
-Réaction inflammatoire
SN périphérique
-Na+
M. Plante, 2004
Cibles thérapeutiques
DRG
Fibre C
Canaux Na
Fibre Ad
Canaux Na
Schneiderman, JS McGill Interactive Learning Series 2001
11
Cibles thérapeutiques
DRG
Canaux Ca
Fibre C
Canaux Na
Fibre Ad
Canaux Na
Schneiderman, JS McGill Interactive Learning Series 2001
Cibles thérapeutiques
Substance P
DRG
Canaux Ca
Fibre C
Glutamate
Canaux Na
NMDA
AMPA
mGlur
Substance
gelatinosa
Glutamate
Fibre Ad
Canaux Na
Schneiderman, JS McGill Interactive Learning Series 2001
12
Cibles thérapeutiques
Substance P
DRG
Canaux Ca
Fibre C
glutamate
Canaux Na
NMDA
AMPA
mGlur
Substance
gelatinosa
Glutamate
Fibre Ad
GABA A
GABAB
GABA
Canaux Na
Interneurone
Schneiderman, JS McGill Interactive Learning Series 2001
Cibles thérapeutiques
Fibres descendantes
5HT
Opioï
Opioïdes
a2
DRG
Substance P
Canaux Ca
Fibre C
Glutamate
Canaux Na
NMDA
AMPA
mGlur
Substance
gelatinosa
Glutamate
Fibre Ad
GABA
Canaux Na
GABAA
GABAB
Interneurone
Schneiderman, JS McGill Interactive Learning Series 2001
13
Médication
Sensibilisation
périphérique
Na+
CBZ
OXC
ADT
TPM
LTG
ZNS
Mexilétine
Lidocaine
Moelle
ADT : antidépresseur tricyclique, ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline; CBZ : carbamazépine, OXC : oxcarbazépine, TPM : topiramate, LTG : lamotrigine; LVT : lévétiracétam; PRE : prégabaline;
GBP : gabapentine. D’après : Beydoun, A., Backonja, M.M. Journal of Pain and Symptom Management, mai 2003, vol. 25, no 5S, p. S27.
Médication
Sensibilisation
périphérique
Na+
CBZ
OXC
ADT
TPM
LTG
ZNS
Mexilétine
Lidocaine
Sensibilisation centrale
Ca++: GBP
Moelle
LVT
OXC
LTG
PRE
NMDA: Kétamine
Dextrométhorphan
Méthadone
ADT : antidépresseur tricyclique, ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline; CBZ : carbamazépine, OXC : oxcarbazépine, TPM : topiramate, LTG : lamotrigine; LVT : lévétiracétam; PRE : prégabaline;
GBP : gabapentine. D’après : Beydoun, A., Backonja, M.M. Journal of Pain and Symptom Management, mai 2003, vol. 25, no 5S, p. S27.
14
Médication
Cerveau
Voies inhibitrices descendantes
NE/5HT, α2
récepteurs opiacés
Sensibilisation centrale
Sensibilisation
périphérique
Ca++: GBP
CBZ
OXC
ADT
TPM
LTG
ZNS
Mexilétine
Lidocaine
Na+
ADT
SSRIs
SNRIs
Agents alpha adrénergiques
Opioïdes
Tramadol
Moelle
LVT
OXC
LTG
PRE
NMDA: Kétamine
Dextrométhorphan
Méthadone
ADT : antidépresseur tricyclique, ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline; CBZ : carbamazépine, OXC : oxcarbazépine, TPM : topiramate, LTG : lamotrigine; LVT : lévétiracétam; PRE : prégabaline;
GBP : gabapentine. D’après : Beydoun, A., Backonja, M.M. Journal of Pain and Symptom Management, mai 2003, vol. 25, no 5S, p. S27.
Médication
Autres
Cerveau
Voies inhibitrices descendantes
NE/5HT, α2
récepteurs opiacés
Sensibilisation
périphérique
Na+
CBZ
OXC
ADT
TPM
LTG
ZNS
Mexilétine
Lidocaine
Capsaicin,
Cannabinoïdes
ADT
SSRIs
SNRIs
Agents alpha adrénergiques
Opiacés
Tramadol
Sensibilisation centrale
Ca++: GBP
Moelle
LVT
OXC
LTG
PRE
NMDA: Kétamine
Dextrométhorphan
Méthadone
ADT : antidépresseur tricyclique, ISRS : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine; IRSN : inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline; CBZ : carbamazépine, OXC : oxcarbazépine, TPM : topiramate, LTG : lamotrigine; LVT : lévétiracétam; PRE : prégabaline;
GBP : gabapentine. D’après : Beydoun, A., Backonja, M.M. Journal of Pain and Symptom Management, mai 2003, vol. 25, no 5S, p. S27.
15
Par lequel débuté?
Incapable de déterminer les mécanismes
impliqués cliniquement
„
„
„
„
Une même pathologie a plus qu’un mécanisme
impliqué
Différents mécanismes peuvent prédominer durant
l’évolution de la maladie
Différentes pathologies peuvent présenter les
mêmes symptômes
Les mécanismes et les symptômes peuvent varier
avec les syndromes.
Par lequel débuté?
„
„
„
„
Selon la description des symptômes
Selon les effets secondaires de la molécule
Selon le degré de toxicité
Selon le potentiel d’interaction
médicamenteuse
16
Comment débuter
„
„
„
Débuter une molécule à la fois
Titrer progressivement
Augmenter jusqu’à:
„
„
„
„
Soulagement
Plafonnement
Effets secondaires intolérables
Inefficacité
Si aucune aide avec une molécule
„
La sevrer et débuter une nouvelle
molécule agissant sur un autre site
17
Si on plafonne avec un agent…
„
Combiner avec une molécule ayant un
mode d’action différent
Si effets secondaires…
„
Garder la dose minimale bénéfique (ne
causant pas d’effets secondaires) et
combiner avec une molécule ayant un
mode d’action différent
18
Polypharmacie, ex: névralgie post zona
%
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
57%
1
2
3
4
5
Nombre de médicaments
Que faire si patient soulagé?
„
„
„
„
Garder la coanalgésie pour 6 mois à doses
stables
Puis sevrer une molécule à la fois
Si échec du sevrage d’une première molécule,
tenter le sevrage d’une deuxième ad 0 mg si
possible
Diminuer les dosages au minimum efficace pour
un an puis tenter d’autres diminutions.
19
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
Antidépresseurs
„
„
„
Bloquent de la recaptation de la sérotonine et
de la noradrénaline
Inhibent des récepteurs NMDA (tricycliques)
Bloquent les canaux sodiques
20
Classification selon de mode d’action
Mixte (s + n)
amitriptyline
imipramine
doxépine
Sérotoninergique
clomipramine
trasodone
nefasodone
fluoxétine
fluvoxamine
sertraline
paroxetine
zimelidine
Noradrénergique
désipramine
maprotiline
nortriptyline
Revue systématique (Watson)
„
Efficaces (études randomisées +)
„
„
„
„
Moins efficaces (études randomisées +)
„
„
„
„
„
Amitriptyline (Élavil)
Nortriptyline (Aventyl)
Désipramine (Norpramin)
Imipramine (Tofranil), clomipramine (Anafranil)
Bupropion (Wellbutrin)
Maprotiline
Citalopram (Célexa), paroxétine (Paxil)
Non efficace (étude randomisée -)
„
Fluoxétine (Prozac)
21
Les antidépresseurs tricycliques
„
Amitriptyline (Elavil) et la nortriptyline (Aventyl)
„
„
„
„
„
„
Dose de départ: 10-25 mg en 1 dose unique HS
Augmentation 10-25 mg/sem
Dosage habituel: 75-150 mg/j
Niveau sanguin thérapeutique: amitriptyline: 430-900 nmol/L
Niveau sanguin thérapeutique: nortriptyline: 170-495 mnol/L
Désipramine (Norpramin)
„
„
„
„
Dosage de départ: 25 mg en une dose unique HS
Augmentation: 25 mg/sem
Dosage habituel: 75-200 mg/j
Niveau sanguin thérapeutique: 430-675 nmol/L
Autres antidépresseurs tricycliques
„
„
„
Imipramine (Tofranil)
Doxépine (Sinéquan)
Clomipramine (Anafranil)
Il n’y a pas d’étude comparant les
antidépresseurs tricycliques entre-eux
22
Les antidépresseurs tricycliques
„
„
„
„
Effet analgésique indépendant de leur action sur
l’humeur
Début d’action plus rapide que l’effet antidépresseur
(1-2 semaines)
Peuvent être particulièrement utiles lorsque la douleur
est accompagnée de dépression ou d’insomnie
Certains algorithmes les proposent comme premiers
choix pour le traitement des douleurs neuropathiques
de type brûlure
Antidépresseurs tricycliques
„
Effets secondaires
„
„
„
„
„
„
„
Somnolence
Hypotension orthostatique
Bouche sèche
Vision brouillée
Constipation
Gain de poids
Rétention urinaire
„
Pharmacocinétique
„
„
Pas d’ajustement en
insuffisance rénale
Substrats du cytochrome
P450 2D6
23
Effets secondaires des ADT
Sédation
Effet anticholinerique
TA
Effets
cardiaques
convulsions
poids
+++
+++
+++
+++
++
++
Clomipramine
++
+++
++
+++
+++
+
Désipramine
0/+
+
+
++
+
+
Nortriptyline
+
+
+
++
+
+
Amitriptiline
0 = aucun effet, + = léger, ++ = modéré, +++ = modéré à sévère. Goodman and Gilman’s, 9e éd
Contre-indications des tricycliques
„
„
„
Bloc de conduction
Insuffisance cardiaque
Épilepsie
24
IRSN
„
„
„
Venlafaxine (Effexor)
Milnacipram (Ixel)
Duloxétine (Cymbalta)
Venlafaxine (Effexor)
„
„
Venlafaxine (Effexor)
5HT > sérotonine (30 fois)
„
„
„
„
„
Dose de départ: 37.5 mg/j
Administration: BID
Augmentation: 37.5 mg/sem
Dosage habituel: 150-225mg/j
Dose maximale: 375 mg/j
25
Venlafaxine (Effexor)
„
Tolérance
„
„
„
Interactions médicamenteuses
„
„
„
Mieux toléré que les tricycliques
Surveillance: convulsions
Peu nombreuses
Combinaison avec les IMAO contre-indiquée
Substrat du cytochrome P450 2D6 et à un
moindre degré du 3A4
Milnacipran (Ixel)
„
„
„
„
„
„
„
IRSN: 5HT > sérotonine (10 fois)
Biodisponibilité de 85%
T½β: 8h, peu fixé aux protéines
Mét. hépatique, glucuroconjugaison, pas de
métabolites
Peu d’effets sec.: N+V, vertiges, chaleur
Dose: 50 mg bid
Sur le marché en dans certains pays européens
26
Duloxétine (Cymbalta)
„
„
„
„
„
„
Inhibe également la recapture NA et 5HT
Approuvé par FDA pour neuropathie diabétique
T½: 10-15h, équilibre: 3j, Cmax: 6h
Métabolisme hepatique: P450 2D6, 1A2
Dose:20-60mg bid
Effets secondaires: nausées, somnolence
Sevrage des antidépresseurs
„
„
Les antidépresseurs devraient être sevrés
progressivement
Réactions de sevrage:
„ Cholinergique (ADT)
„
„
Symptômes: N/V, diarrhée, troubles du sommeil, anxiété,
confusion, myalgies, fatigue, mouvements anormaux
Sérotoninergique (5HT)
„
Symptômes: symptômes pseudo-grippaux, nausées,
étourdissements, léthargie, céphalées, sensation de
décharges électriques
27
Molécule particulière: tramadol
„
„
Antidépresseur et agent opioïde
Deux mécanismes d’action connus:
„
„
Liaison aux récepteurs μ
Faible inhibition de la recapture de la noradrénaline
et de la sérotonine
Énantiomères du tramadol
Liaison aux
récepteurs µ
Inhibition de la
recaptation
Énantiomère
+
Énantiomère
-
+++
+
sérotonine
noradrénaline
Shipton, Anesth Intensive Care 2000, 28; 363-374
28
Effet analgésique: effet µ
L’analgésie produite par le tramadol
n’est que partiellement neutralisée par
la naloxone (30%)
Tramadol
„
Approuvé dans 30 pays
„
„
Formulations disponibles
„
„
„
Douleur modérée à sévère
Formulation injectable (IM et IV)
Formulations orales (courte action et LA)
Canada (2005)
„
„
„
Formulation orale courte action
Tramacet: 37.5mg + 325 acétaminophène
Douleur aigue (Tx 5 jours)
29
Tramacet
„
„
37.5 mg de tramadol + 325 mg d’acétaminophène
1 à 2 co q4-6 heures prn
„
„
maximum = 8 comprimés/jour
efficacité confirmée dans douleur neuropathique
„
(Arch Neurol 2003; 60: 1524-34)
Pharmacocinétique
„
Biodisponibilités orale: 75-90 %
„
„
„
Aliments: retarde la vitesse mais biodisponibilité idem
Liaison aux protéines: 20%
Métabolisation hépatique à 60 %:
„
CYP2D6 : Attention aux métaboliseurs lents…
„
„
Accumulation (20%) de la molécule mère mais diminution (40%) du métabolite
actif M1
Élimination rénale:
„
„
„
„
„
30% forme inchangée
60% métabolites
T1/2: 6.3 heures
Accroître l’intervalle des prises si IRC (12h) ou IHC
7% de la dose totale éliminé en dialyse
30
Tramacet
„
Effets indésirables opioïdes
„
„
Risque de syndrome sérotoninergique;
„
„
„
Nausée, vomissement, constipation, effets
anticholinergiques, confusion, hallucinations
et...ad…dépression respiratoire;
attention Rx concomitants (ex: ISRS…)
Possibilité de Rx de sevrage si arrêt brusque
Attention histoire d ’épilepsie ou risque de convulsion
(↓ seuil) 1:7000
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
31
Les anticonvulsivants
Bloquent les canaux sodiques
„ Bloquent les canaux calciques
„ Augmentent la transmission GABA-ergique
„ Diminuent de la libération de glutamate
„ Bloquent AMPA, Kaïnate
„
Carbamazépine (Tégrétol)
„
„
„
„
Le plus étudié pour les douleurs neuropathiques
Selon certains algorithmes, serait particulièrement
efficace pour une douleur de type paroxystique
Bloqueur des canaux sodiques
Effets mineurs sur:
„
„
„
Conductance K+
Canaux calciques
Système sérotoninergique
32
Carbamazépine (Tégrétol)
„
„
„
„
„
„
„
„
Dosage de départ: 50-200 mg/j
Administration: bid ou tid
Augmentation: 100-150 mg/sem
Dosage habituel: 800-1200 mg/j
Dose maximale: 1600 mg/j
Pas d’ajustement pour insuffisance rénale
Diminuer les doses si insuffisance hépatique
Niveau sanguin thérapeutique: 17-50 µmol/L
Carbamazépine (Tégrétol)
„
„
Bilans sanguins: hépatique, hématologique et niveau
sanguin
Effets secondaires:
„
„
„
„
„
N/V
Vision brouillée
Sédation/étourdissements
Perte équilibre/ataxie
Interactions médicamenteuses
„
„
Métabolisé par les cytochromes: 3A4, 1A2, 2C8
Inducteur des cytochromes: 1A2, 2C, 3A
33
Oxcarbazépine (Trileptal)
„
„
„
„
„
„
„
„
Mécanismes d’action: idem à la carbamazépine
Dose de départ: 300 mg/j
Administration: bid
Augmentation: 300 mg/sem
Dosage habituel: 900-1800 mg/j
Dose maximale: 2400 mg/j
Inducteur des isoenzymes 3A4 et 3A5 et inhibe le
2C19 du cytochrome P450
Exempt de la toxicité de la carbamazépine
Gabapentine (Neurontin)
ƒ Se lie aux sous-unités a2d des canaux calciques
ƒ Aussi efficace que la carbamazépine sans les effets
„
néfastes
Dosage:
„
„
„
„
„
Dosage de départ: 300-900 mg/j
Administration TID
Augmenter de: 300 mg/sem
Dosage habituel: 1800-3000
Dose maximale: 6000 mg/jour ??
34
Gabapentine (Neurontin)
„
„
„
„
„
„
„
„
Absorption: non linéaire
Métabolisme: aucun
Élimination rénale pure: dosage selon la fonction rénale
Bilan sanguin: aucun
Tolérance: très bonne
Effets secondaires: somnolence, étourdissements, ataxie,
fatigue, nystagmus, céphalée, tremblements
Interactions médicamenteuses: lait de mg
À l’arrêt: sevrer lentement chez la personne âgée (1 sem)
Gabapentine et fonction rénale
CrCl (mL/min)
Dose quotidienne* (mg/day)
≥80 (Normal)
900–3600
50–79
600–1800
30–49
300–900
15–29
150–600
<15
150–300
35
Prégabaline (Lyrica)
„
„
„
„
„
„
„
Site d’action: idem à la gabapentine
Dosage: 75 mg BID
Augmenter aux semaines selon la réponse clinique à
150 mg BID ad 300 mg BID
Dose maximale: 600 mg / J
Aucun métabolisme hépatique, élimination rénale
Niveau sanguin proportionnel à la dose
Effets secondaires: idem à la gabapentine
Prégabaline et fonction rénale
Cl Creat
dose départ(mg/j) dose max(mg/j)
≥60
≥30-<60
≥15-<30
<15
Patient dialysé
150
75
25-50
25
25
600
300
150
75
100
dosage
BID ou TID
BID ou TID
DIE ou BID
DIE
Dose unique
post dialyse
36
Topiramate (Topamax)
„
„
„
„
„
Bloqueur des canaux sodiques
Potentialise l’inhibition GABA-ergique
Bloque les récepteurs AMPA, et Kaïnate
(récepteurs glutaminergiques)
Réduit l’activité des canaux calciques
Augmente l’inhibition du Mg sur les récepteurs
NMDA
Topiramate (Topamax)
„
Pharmacologie:
„
„
„
„
Effets secondaires
„
„
„
„
„
Demi-vie de 19-23 h (administration BID)
Absorption rapide et complète
Élimination rénale
Mémoire, somnolence, confusion
Paresthésie,
Perte de poids
Inducteur de l’isoenzyme 3A et inhibiteur de l’enzyme 2C19 du
cytochrome P450
Surveillance: glaucome, diminution de la sudation
37
Topiramate (Topamax)
Posologie
„
„
„
„
„
Dose de départ: 12.5 - 25 mg HS
Administration HS ou BID
Augmentation: 25 mg par semaine
Dosage habituel: 150-400 mg/J
Dose maximale: 800 mg/j
Acide valproïque (Épival)
„
„
„
„
„
Augmente la synthèse/relâche du GABA
Réduit l’excitabilité des canaux sodiques
Réduit l’excitabilité des canaux NMDA
Augmente l’activité sérotoninergique
Bloque les canaux calciques
38
Acide valproïque (Épival)
„
„
„
„
„
„
„
„
Dose de départ: 10-15 mg/kg/j
Administration: tid
Augmentation: 5-10 mg/kg/sem
Dose maximale: 60 mg/kg/j
Effets secondaires: sédation, tremblements,
étourdissements, nausée, augmentation de l’appétit
Inhibiteur de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450
Surveillance: fonction hépatique
Niveau sanguin thérapeutique: 350-700 µmol/L
Phénytoïn (Dilantin):
„
Modes d’action:
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Bloqueur canaux Na+
Inhibe la relâche présynaptique de glutamate
Dose de départ: 100 mg/j
Administration: bid ou tid
Dosage habituel: 300-500 mg/j
Dose maximale: 600 mg/j
Surveiller: fonction hépatique, hématologique, lupus
Substrat des isoenzymes 2C9, 2C19, induit les enzymes 1A2, 2C
et 3A et inhibe l’enzyme 2C9 du cytochrome P450
Effets secondaires: sédation, confusion, étourdissements, vertige,
diplopie, nystagmus, hypertrophie gensive, hypertrichose
Niveau sanguin thérapeutique: 40-80 µmol/L
39
Lamotrigine (Lamictal)
„
Modes d’action
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Bloqueur des canaux sodiques
Inhibe la relâche présynaptique de glutamate
Dose de départ: 50 mg/j
Administration: bid
Augmentation: 50-100 mg q 2 semaines
Dosage habituel: 300-500 mg/j
Dosage maximal: 600 mg/j
Surveillance: éruption cutanée grave, syndrome de StevensJohnson, épidermolyse nécrosante
Niveau sanguin thérapeutique: 1-4 µg/ml
Lévétiracétam (Keppra)
„
Modes d’action
„
„
„
„
Bloqueur des canaux calciques
Effet sur les récepteurs GABA
Effet sur la conductance des canaux K+
Dosage:
„
„
„
500 mg BID,
Augmenter de 500 mg BID aux 2-4 semaines
Dose max: 3000 mg / j
40
Site d’action des anti-convulsivants
Carbamazépine
Oxcarbazepine
Phenytoin
Valproïque
Gabapentine
Pregabaline
Lamotrigine
Topiramate
Lévéritacetam
Na+
Ca+
NMDA/glu
SER/NOR
GABA
+++
+++
+++
+
+
+
+
+
+++
+++
+
+
++
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+++
+
+
+
+
+
+++
+
+
+++
+++
Tiagabine
Zonisamide
Felbamate
+
+
+
+
AMPA
+
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
41
Benzodiazépines
„
Classique: Rivotril
„
„
„
„
„
Dose de départ 0.5 mg/j
Administration: hs à qid
Augmenter de 0.5 mg q 2-3 j
Dose max: 5-20 mg
Intérêt renaissant pour les douleurs d’origine
centrale
Baclofen (Liorésal)
„
„
„
„
„
Dosage: 5 mg bid ad 10-20 mg tid
Métabolisme: hépatique minimal
Élimination: 85% sous forme libre dans les
urines
Tolérance: usage limité chez les personnes
âgées
2e agent dans les algorithmes européen pour le
traitement de la névralgie du trijumeau
42
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
Les anti-arythmiques
„
Stabilisateurs de membrane: inhibition des
canaux sodiques
43
Mexilétine (Mexitil)
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Dose de départ: 300 mg/j
Administration: tid
Augmentation: 300 mg/mois
Dosage habituel: 600-900 mg/j
Tolérance: variable
Effets secondaires: arythmies, étourdissements, nervosité,
tremblements, N/V, hypotension, bouche sèche
Diminuer la dose si insuffisance hépatique
Substrat de l’enzyme 2D6 du cytochrome P450
Contre-indications: blocs de conduction
On recommande une consultation en cardiologie chez les patients
à risques
Niveau sanguin thérapeutique: 0.5-2.0 µg/ml
Mexilétine (Mexitil)
„
Un test à la xylocaïne peut être prédictif
„
Test à la xylocaïne:
„
„
„
1 mg/kg en bolus
3 mg/kg en perfusion de 20-30 min
Doit être fait sous monitoring de la TA et RC
44
Xylocaïne SC
„
Perfusion:
30 µg/kg/min ou
„ 100 mg/h à augmenter jusqu’à un maximum de 160 mg/h
„
Ou
„
Bolus:
2 mg / kg aux 4 heures à augmenter de 0,5-1 mg/kg aux
48 heures à 10 mg/min
„ Dose maximale en bolus: 3 mg/kg ou 150 mg
„ Bolus si percées de douleur: 1 mg/kg
„
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
45
Clonidine (Catapres)
„
„
„
„
„
Dosage: 0.1 mg hs, ad bid-tid
Effets secondaires: somnolence et hypotension
Métabolisme: hépatique en partie
Excrétion: 30% urines, 20% selles
Tolérance: usage limité chez les personnes
âgées
Tizanidine (Zanaflex)
„
„
„
„
„
Anti-spasmodique d’origine centrale
Effets secondaires: hypotension
Dosage: 4 mg hs, augmenter de 2 mg à la fois
ad max 18 mg/jour en 2-3 doses.
Toxicité hépatique: bilan hépatique à faire (pré,
1, 3 et 6 mois ad doses stables puis
périodiquement)
Pas au formulaire
46
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
Opioïdes
„
„
„
Fausse impression: les opiacés ne peuvent soulager
les douleurs neurogènes
Réalité: nécessite de plus hautes doses, au dépend
d’effets secondaires
Documentés efficaces pour le traitement de la douleur
neuropathique:
„
„
„
Oxycodone
Morphine
Tramadol
47
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
Récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
„
Initient l ’expression des proto-oncogènes
„
„
Activent la phospholipase C
„
„
Activation de plusieurs kinases
Activent la phospholipase A2
„
„
ex: c-fos
Induit la relâche d ’acide arachidonique
Stimulent la synthèse et la libération de NO
48
Récepteurs NMDA
•Activation
Rôle dans le maintien de la douleur neuropathique
Rôle dans l’apparition de la tolérance aux opiacés
•Inhibition
Améliore la douleur neuropathique
Diminue la tolérance aux opiacés
Inhibiteurs des récepteurs NMDA
„
Mg++
CPC
Antiglycines
Polyamines
NOS inhibiteurs
„
Anti-dynorphine
CCK
Anti NPFF
MK 801
49
Inhibiteurs des récepteurs NMDA
„
D-méthadone
Dextrométorphan
Dextorphan
Mépéridine
Kétamine
Propoxyphène
„
Amantadine
Mémentine
Agents halogénés
Penthotal
N2O
Méthadone
„
„
„
„
Opioïde synthétique disponible depuis 50 ans
Agoniste µ et δ et antagoniste des récepteurs NMDA
Formulation: liquide et co
Limitation
„
„
„
Nécessite une licence spéciale
Équivalence analgésique non linéaire avec la morphine
Pharmacocinétique variable (excellente biodisponibilité, mais
demi-vie variable d’un patient à l’autre)
50
Kétamine
„
„
Dosage de départ: 0.25-0.5 mg/kg
Perfusions (soins palliatifs)
„
„
„
Perfusion 0.05 mg/kg/h en s.c.
Augmenter au besoin de 0,025 mg/kg/H q 24 h
Effets secondaires:
„
Dissociation
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
51
Formulations topiques
„
„
Capsaïcine
Xylocaïne
Formulations topiques
„
Anesthésique locaux
„
Topique
„ Timbre
de Lidoderm 5%
„ Crème
de lidocaine:
„ 10
„
g de poudre de xylocaïne dans 90 g de glaxal base
Capsaicine
Attal, 1999; Bonezzi, 1999.
52
Médication
„
„
„
„
„
„
„
„
„
Antidépresseurs
Anticonvulsivants
Agents GABA-ergiques
Anti-arythmiques
Agonistes alpha centraux
Opioïdes
Bloqueurs des NMDA
Formulations topiques
Autres
Système endocannabinoïde
Récepteurs cannabinoïdes
Récepteurs couplés à la protéine G
CB1
CB2
SNC et SNP
Système immunitaire
Endocannabinoïdes
Anandamide
2-arachidonoyl-glycérol (2-AG)
2-arachidonoyl-glycérol éther
53
Abondance des récepteurs
Les récepteurs CB1 sont extraordinairement
abondants dans le cerveau.
„
Dix fois plus abondants que les récepteurs opioïdes µ,
„
Peu présents dans la zone cardiorespiratoire du tronc cérébral, ce
qui rend l’usage thérapeutique des cannabinoïdes sécuritaire
en cas de surdose.
Nabilone (Césamet)
„
„
Cannabinoïde synthétique (analogue du THC)
Indication:
„
„
„
Nausée et vomissements liés à la chimiothérapie
Formulaire provincial
Dosage: 0.5 mg HS ad 3mg BID
54
Dronabinol (Marinol)
„
„
Delta-9-THC synthétique
Indications:
„
„
„
Nausées et vomissements liés à la chimiothérapie
Syndrome de perte pondérale, anorexie liée au VIH
Formulaire provincial: médicament d’exception
Sativex: THC et Cannabidiol
„ Extrait de deux souches de Cannabis sativa L
„ Sativex: 30% THC, 30% CBD, 40% autres substances
„ Vaporisateur buccal
„ Excipient : éthanol/propylène glycol
„ 2,7 mg de THC et 2,5 mg de CBD par vaporisation
„ Dose thérapeutique
„ Variabilité élevée d’un patient à l’autre
„ Le patient détermine lui-même la posologie
„ Indication: douleur neuropathique chez les adultes atteints de
SEP
„ Pas au formulaire
55
Calcitonine (Miacalcin)
„
„
Inhibe la résorption osseuse en bloquant la prolifération des
ostéoclastes
Activité analgésique intrinsèque
„
„
„
„
„
Diminue les prostaglandines
Modifie la sensibilité de certains récepteurs périphériques
Augmente les B-endorphines circulante
Action centrale au niveau de l’hypothalamus (modulation)
Posologie
„
100-400 U/J SC
„
Miacalcin Ns 200 µg DIE ou BID
„
Test dose de 1 U
« Protective premedication »: an option with
gabapentin and related drugs?
A review of gabapentin and pregabalin in the treatment
of post-operative pain
Acta Anaesthesiology Scandinavica
2004;48:1130-1136
Aline Boulanger, 9 décembre 2004
56
Gabapentine: post-op
„
„
„
„
8 études (7 mentionnées dans cette révision)
688 patients (358 sous gabapentine)
Douleurs viscérales et somatiques ou les deux
Gabapentine: administration pré-op
„
„
„
1-2 heures pré-op
1 étude: une dose la nuit avant la chirurgie
2 études: doses pré-op et post-op
Type
Chirurgie
gabap/
control
Méthodologie
Dirks 2002
Mastectomie
31/34
1200/placebo 1 h pré-op
Fassoulaki 2002
Mastectomie
22/24
1200/placebo nuit pré-op et die pour 10
jours
Dierking 2004
Hystérec abd
39 /32
1200/placebo 1h pré-op et 600/placebo
à 8-16-24 h post-op
Pandey 2004
Cholecyst lap
153/153
300/placebo 2h pré-op
Turan 2004
Hytérect abd
25/25
1200/placebo 1h pré-op
Turan 2004
Chx spinale
25/25
1200/placebo 1h pré-op
Rorarius 2004
Hystérect vag
38/37
1200/oxazépam 2.5h pré-op
Turan 2004
ORL
25/25
1200/placebo 1h pré-op
57
Besoins (%)
opioïdes (24h)
Réduction EVA
repos %
(0-6h)
Réduction EVA
activité %
(0-6)
Dirks 2002
48
42
53
Fassoulaki 2002
-5
6
4
Dierking 2004
30
-12
18
Pandey 2004
37
50
Turan 2004
32
60
Turan 2004
60
70
Rorarius 2004
35
25
Turan 2004
20
50
38
Effets secondaires
Augmentés dans le groupe
gabapentine une étude
„
Sédation
Nausées/vomissements
Vomissements
Rétention urinaire
Étourdissements
„
Aucune différence dans les 5 autres études
„
„
„
„
Réduis dans le groupe
gabapentine une étude
Augmentés dans le groupe
gabapentine dans une
étude
58
Prégabaline
„
„
1 étude randomisée, double-insu, post-op
Médications:
„
„
„
300 mg prégabaline vs placebo vs ibuprofen
Population: chirurgie dentaire
Résultats:
„
„
Différence pour le soulagement de la douleur
Différence pour l’intensité de la douleur
Discussion
Gabapentine et prégabaline
„
Montrent des résultats convainquant
„
„
„
Améliorent la qualité du contrôle de la douleur postop
Sans effet secondaire substantiel
Des études supplémentaires sont nécessaires…
59
Discussion
„
Études
„
Combinaisons
Avec d’autres molécules: kétamine, cox2-inhibiteurs,
acétaminophène, etc.
„ … ma suggestion aussi: voir l’effet à long terme: est-ce
que l’on voit diminuer les névralgies post-op
„
„
Ex: névralgie post chirurgie du sein, post-thoracotomie, post
chirurgie cardiaque…
NNT: antidépresseurs
Tricycliques
Douleur
neurogène
2.1-3.2
ISRS
6.7
Velafaxime
4.5
Névralgie
post-zona
2.1-2.3
Douleur
centrale
1.7
60
NNT: anticonvulsivants
Gabapentine
Douleur
neurogène
3.2-3.7
Carbamazépine
Névralgie
post-zona
3.2
Douleur
centrale
2.6-3.3
Phénytoïn
2.1
Prégabaline
3.4
3.4
NNT: autres
Douleur neurogène
Mexilétine
10.0
Tramadol
3.1(diabétique)
Capsaïcine
5.9
Baclofen
1.4 (trijumeau)
Oxycodone
2.6 (diabétique)
Douleur post-zona
5.3
2.5
61
Conclusions
„
„
La douleur neurogène est un domaine de la
médecine qui nécessite plus de recherche
Des investigations sont nécessaires pour
clarifier le lien:
Symptôme,
mécanisme physiopathologie
traitement
Conclusions
„
„
„
„
Plusieurs mécanismes sont déjà identifiés
Une variété de médicaments utilisés de façon
empirique ont des « succès » relatifs
Peu d’études randomisées existent
Le traitement pour le moment vise l’amélioration
de la qualité de vie
62
Les AINS et COXIB
Aline Boulanger
Cours de science de base
19 novembre 2003
Stone
„
1763: décrit l’efficacité de l’écorse de
saule pour le traitement de la fièvre
63
„
1897: Extrait d’écorce de saule:
Acide acétique salicylique (AAS)
„
1963, développement des AINS
64
Vane
„
Nature 1971;231:232-235
Inhibition of prostaglandin synthesis as a
mechanism of action for aspirin-like drugs.
„
Nature 1971;231; 235-237
Découverte de la cyclo-oxygénase et son
blocage par les AINS
65
COX 1 et 2
1990 deux isoformes de la COX sont
découvertes: Cox1 et Cox2
„ 1991 détermination du gène de la
cyclooxygénase 2
„
Inhibiteurs sélectifs de la COX2
„
Mise en marché:
Célécoxib (Célébrex, Pfizer): 1998
Rofécoxib (Vioxx, Merck): 1999
Valdécoxib (Bextra, Pfizer): 2002
Lumiracoxib (Prexige, Novartis): 2007
Parécoxib (Dynastat, Pfizer): ?
Étoricoxib (Arcoxia, Merck): ?
66
Plan
ƒ Sites d’action
ƒ Cyclo-oxygénase
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
AINS et Coxib
Pharmacologie
Effets secondaires et complications
Molécules en développement
Sites d’action des AINS
„
Myriade de sites :
Plusieurs reliés à l’inhibition de la synthèse des
prostaglandines.
67
Sites d’action des AINS
„
Autres sites d’action
(non reliés à la synthèse des prostaglandines)
„ Action centrale
„ Lien avec la libération du NO
„
Activité des cellules inflammatoires
„
Libération d’enzymes
„
Libération de radicaux libres
Pharmacologie des AINS
Phospholipides membranaires
Phospolipase A2
Acide arachidonique
Cyclo-oxygénases
Prostaglandines
PGE2
PGI2
TXA2
68
Pharmacologie des AINS
Acide arachidonique
AINS
Cyclo-oxygénases
X
Prostaglandines
Support rénal et
Fonction plaquettaire
Protection
gastrique
Anti-inflammatoires
Analgésiques
Toxicité gastrique
Toxicité rénale
Toxicité hématologique
Inflammation
et douleur
Shorrock CJ, et al. Am J Med 1988; 84: 25-34
69
Avantages cliniques des AINS
„
„
„
Analgésiques
Anti-inflammatoires
Antipyrétique
Distinction cox-1 et cox-2
COX-1
• Constitutive
•
•
•
•
Muqueuse gastrique
Reins
Plaquettes
Endothélium
vasculaire
• Prostaglandines :
responsables de
l’homéostasie de plusieurs
fonctions
COX-2
• Inductible (en 3-4h)
•Au site de lésion
•Intra-articulaire
•Plaque d’athéromatose
• Prostaglandines : responsables
inflammation, douleur et fièvre
DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:1063–1073.
70
Distinction cox-1 et cox-2
COX 1
„
COX 2
Inductible
„
„
„
Intra-articulaire
Plaques athéromatoses
Constitutive :
„
„
„
Cerveau
Reins
Muqueuse gastrique
(petite quantité)
Distinction entre les deux types de cox, non absolue
Pharmacologie des COXIB
Acide arachidonique
COX-2
COX-1
X
AINS
Estomac
Intestin
Reins
Plaquettes
X
COXIB
Action analgésique et
anti-inflammatoire
Needleman P, et al. J Rheumatol 1997; 24: 6-8
Simon LS, et al. J Clin Rheumatol 1996; 2: 135-40
71
Plan
ƒ Sites d’action
ƒ Cyclo-oxygénase
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
AINS et Coxib
Pharmacologie
Effets secondaires et complications
Nouvelles molécules
Différentes classes d’AINS
AINS traditionels
Salicylates
Ex AAS
Acides
phénylacétiques
Ex diclofénac
Inhibiteurs COX-2
Furanone
Ex rofécoxib
Oxicams
Ex piroxicam
Acides proprioniques
Ex naprosyn, ibuprofène
Dérivés Indoles
Ex indométhacine
Pyrazole
Ex célécoxib
Autres
Ex Étodolac
72
AINS traditionnels
Indométhacine
Flurbiprofène
Piroxicam
Cl
N
O
F
NH
O
N
C
CH 3
N
OH
O
COOH
O
S
HO
O
H 3C
O
Acide carboxylique
acide énolique
Inhibiteurs COX-2 (Coxibs)
Célécoxib
Rofécoxib
Valdécoxib/
Parécoxib
CF 3
O
N
N
O
C H3
O
N
H3C
SO 2N H2
SO 2CH 3
SO 2N H2
Chaîne hydrophilique se lie à l’anse latérale de la COX-2
73
COX-1 et COX-2
COX-1
COX-2
Anse latérale
Étroite
Large
Ouverture
COX-1 et COX-2
COX-1
COX-2
AINS
(flurbiprofène)
Groupe phényl
est dans le canal
hydrophobique
h
ac
ar
ue
iq
n
o
id
e
id
Ac N-terminal
AINS
(flurbiprofène)
Groupe phényl
est dans le canal
hydrophobique
C-terminal
contient des
sites actifs
Groupe
carboxylique
de l’AINS
forme
un lien
avec
Arginine
à 120
e
id
ac
ar
h
ue
iq
n
o
id
Ac N-terminal
C-terminal
contient des
sites actifs
Groupe
carboxylique
de l’AINS
forme
un
lien
avec
Arginine
à 120
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648
74
Inhibition spécifique de la COX-2
COX-2
C-terminal
contient des
sites actifs
Inhibiteur de la
COX-2:
Groupe phényl
dans le canal
hydrophobique
Anse latérale
hydrophylique
Ac
e
id
a
ar
ch
ue
iq
n
o
id
N-terminal
Arg 120
Phe518
Arg 513,
Hist 90 - forment
des liens
hydrogènes
avec la chaîne
sulfamidée
Kurumbail et al, Nature 1996; 384: 644-648
Imagerie par cristallographie
Site actif COX-1
Picot D, et al. Nature 1994; 367: 243-49
Site actif COX-2
Kurumbail RG, et al. Nature 1996; 384: 644-8
75
Inhibition COX-1 vs COX-2
COX-1
IC50(μM)
Ibuprofène
Indométhacine
Méloxicam
Diclofénac
Célécoxib
Valdécoxib
Rofécoxib
Étoricoxib
Lumiracoxib
5
0.2
1.4
0.1
6.3
26.1
18.8
116
70
COX-2
IC50(μM)
>30
0.5
0.7
0.05
0.96
0.87
0.53
1.1
0.1
Ratio
(COX-1/COX-2)
0.2
0.4
2
3
7.6
30
35
106
700
AINS
COXIB
IC50: concentration sanguine pour bloquer 50% des cox
Plan
ƒ Sites d’action
ƒ Cyclo-oxygénase
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
AINS et Coxib
Pharmacologie
Effets secondaires et complications
Nouvelles molécules
76
Absorption
„
Site: petit intestin
Estomac (si pH bas)
Transmuqueuse (suppositoire)
„
Pic sanguin: 2h00
Propriétés physicochimiques
„
90-99% de liaison aux protéines
„
Métabolisme hépatique
„
„
„
2C9: célecoxib, valdécoxib, lumiracoxib
3A4: valdécoxib, étoricoxib
La plupart: conjugaison à des composés
Sulfuriques ou glucuroniques (entre autres le Vioxx)
77
Excrétion
„
Excrétion rénale (selon le Ph urinaire)
„
„
Forme conjuguée
Forme inchangée
Plan
ƒ Sites d’action
ƒ Cyclo-oxygénase
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
AINS et Coxib
Pharmacologie
Effets secondaires et complications
Nouvelles molécules
78
Effets secondaires et complications
„
„
„
„
„
„
Gastriques
Rénales et rétention hydrosodée
HTA et Infarctus
Plaquettes
Allergie
Consolidation osseuse
Toxicité gastro-intestinale
„
Intolérance GI : incidence jusqu’à 50%1
„
Ulcère gastrique: incidence 15-25% 2
„
Complication d’ulcère: 1-2% par an 1,3
„
Ulcère symptomatique et complications: 2–4%
par an 4,5
1. Singh and Ramey, J Rheumatol Suppl 51:8, 1998
4. FDA Drug Bull 19:3, 1989
2. Geis, et al, J Rheumatol 18:11, 1996
5. Smalley, et al,
3. Silverstein, et al, Ann Intern Med 123:241, 1995
Am J Epidemiol 141:539, 1995
79
Mortalité due aux AINS: Canada
“On estime que 1,900 canadiens par ans
meurent d’ulcères induits par les AINS”
Anthroscope 1998 - The Arthritis Society (Canada)
Protection gastrique
„
COX 1
„ Sécrétion d’acidité
„ Bicarbonate et mucus
„ Vasodilatation de la
micro-circulation
„ Prévention de la stase
vasculaire
„
COX 2
„ Contribution mineure
Vane JR and Botting RM, Semin Arthritis Rheum 1997; 26:2-10
Hawkey CJ, The Lancet 1999; 353:307-314
80
Facteurs de risques: gastropathie aux AINS
traditionnels
Documenté:
„
„
„
„
„
Âge > 60
Histoire antérieure d’ulcère
Usage concomitant de corticostéroïdes
Multiples AINS
Maladie systémique sévère
Possible:
„
„
„
Tabagisme
Alcool
Infection concomitante à H. pylori (controversé)
Tseng and Wolfe, Chapter 9, Clinical Significance and Potential of Selective COX-2 Inhibitors, 1998
Facteurs de risques: gastropathie aux AINS
traditionnels
9.0
Étude MUCOSA
6 mois
% complications
10
* Combinaisons
De 3 facteurs de risques
5.3
8
3.8
4.3
6
1.0
4
0.4
2
0
0
1
4
3*
No. de facteurs de risques
Silverstein et al. 1995
81
Index de toxicité des AINS
CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)
Vigor ( Vioxx Gastrointestinal Outcome Research)
Incidence annualisée (%)
CLASS
VIGOR
69%
2.0
Réduction
1.6
*
1.3
%
1.2
0.8
0.4
2.0
57%
Réduction
1.6
*
1.4
%
1.2
0.8
0.4
%
0.4
0
0.6
%
0
Célécoxib
400 mg BID
NSAIDs
Rofécoxib
50 mg QD
Naproxen
500 mg BID
* p < 0.05
Silverstein FE, et al. JAMA 2000; 284:1247-1255
Laine L, et al. Gastroenterology 2000;118 (4)
82
Risque digestif et ASA
Analgésie
Aspirine faible dose
AINS
Coxibs
AINS + aspirine
AINS + aspirine +
inhibiteurs pompe H+
Coxibs + aspirine
0
+++
+++
+++
+++
Risque
GI
+
++++
++
++++(+)
++
+++
+++
Effets secondaires et complications
„
„
„
„
„
„
Gastriques
Rénales et rétention hydrosodée
Cardiovasculaires
Plaquettes
Allergie
Consolidation osseuse
83
Localisation rénale des Cox 1 et 2
Tubule proximal
Tubule distal
Vasculature rénale
COX-1; COX-2
Anise
ascendant
Glomérule
COX-2
Arteriole
Afferent
COX-1
COX-2
rénine
Artériole
Efférente
COX-1
COX-2
COX-1
Canal
collector
COX-1
Anise de Henley
AINS et Coxib vs fct rénale
„
Effets similaires AINS et Coxib
„
„
Si le rein dépend des prostaglandines pour
maintenir sa perfursion normale exemples:
Insuffisant cardiaque et l’hypovolémie
Autre effets
„
Néphrite interstitielle
84
Oedèmes
% de patien
10
8
6
Célécoxib Rofécoxib 25 Ibuprofène nabumetone
200 mg die
mg die
2400 mg die 1500 mg die
Placebo
Demande d’approbation pour le FDA et Whelton A et al, Am Ther 2001;8:85-95
Effets secondaires et complications
„
„
„
„
„
„
Gastriques
Rénales et rétention hydrosodée
Cardiovasculaires
Plaquettes
Allergie
Consolidation osseuse
85
Effet sur la tension artérielle
„
AINS traditionnels
„
„
„
Élévation de la tension de 4-6 mmHg chez les
patients hypertendus1,2
Patients normotendus non-affectés
Coxib3
„
„
Pas d’élévation de TA avec le célécoxib
Élévation de 3 mmHg avec le rofécoxib
1. Pope JE et al, Arch Intern Med 1993; 153:477-484
2. Johnson et al. Ann Intern Med 1994;121:289-300
3. Whelton et al. Am J Ther 2001;8:85-95
86
NEJM 2005;352:1092-02
„
„
„
2586 patients avec adénome colorectal recrutés
Vioxx (25 mg) ou placebo dans la prévention de la
formation de polypes au niveau du colon
Essai clinique arrêté prématurément (18 mois) car
accidents cardiovasculaires (épisodes thromboemboliques) plus fréquents dans le groupe
rofécoxib
87
APPROVe trial, Bresalier et al., NEJM, 2005
Évènements thrombotiques
Insuffisance cardiaque
APPROVe trial, Bresalier et al., NEJM, 2005
88
Retrait du marché du rofécoxib… et les
autres coxibs ?
„
30 septembre 2004 Merck retire le rofécocib
(Vioxx®) du marché mondial (2,5 milliards $US /
an)
„
„
Étude APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention
on Vioxx):
160 000 crises cardiaques et ACV (D. Graham)
„
dont 27 785 décès entre 1999-2003 avec Vioxx
Étude VIGOR et effets cardiovasculaires
(Mukherjee, Jama, 2001)
Rofécoxib 50 mg
(4047)
Naproxène 1000 mg
(4029)
Œdème
25
13
Hypertension
28
6
Insuffisance
cardiaque congest.
Épisode
thrombotique
Effets
cardiovasculaires
indésirables graves
19
9
28
10
45
19
89
Place des autres coxibs…?
„
Problème de classe? Inhibition sélective COX-2
/ COX-1
COXIBS ET SÉCURITÉ…?
„
10 décembre 2004: Valdécoxib (Bextra®)
„
„
17 décembre 2004: Célécoxib (Célébrex®)
„
„
Étude de Pfizer sur plus de 1500 patients après chirurgie
cardiaque – risques cardiovasculaires ↑ avec valdécoxib
National Cancer Institute (USA) stoppe l’étude (APC) de 3
ans “Adenoma Prevention with Celecoxib” car ↑ (x 2,5-3,4)
des risques cardiovasculaires (2000 patients)
22 décembre 2004: Santé Canada: information
„
Sécurité sur les coxibs (rofécoxib, célécoxib, valdécoxib et
méloxicam (Mobicox®))
90
„
„
„
2035 patients avec histoire de néoplasie
colorectale recrutés
Céléxocib 400 ou 800 mg / jour ou placebo
Célécoxib associé à mortalité augmentée de
cause cardiovasculaire (dose-dépendant)
APC trial
91
APC trial
NEJM 2005;352:1081-91
„
1671 patients pour traitement de la douleur
après PAC:
„
„
„
„
± parécoxib 40 mg (i.v.) pendant 3 jours puis
valdécoxib 40 mg (voie orale) pendant 1
semaine
ou placebo pendant 10 jours
+ aspirine (75-325 mg) + i.t. ou epidurale
opioïdes + AL sur plaie
92
Parécoxib / Valdécoxib et PAC
Parécoxib / Valdécoxib et PAC
93
Prescription restreinte des inhibiteurs
COX-2
„
CI:
„
„
„
maladie cardiaque
maladie cérébrovasculaire
Prudence si:
„
„
„
„
„
hypertendus
fumeur
excès de cholestérol
diabète
troubles artériels
Prophylaxie cardiaque AINS-COX2
Aspirine faible dose
AINS
Coxibs
AINS + aspirine
AINS + aspirine +
inhibiteurs pompe H+
Coxibs + aspirine
Analgésie Prophylaxie
cardiaque
0
+
+++
0
+++
+++
?0
+++
?0
+++
?+
94
Effets secondaires et complications
„
„
„
„
„
„
Gastriques
Rénales et rétention hydrosodée
Cardiovasculaires
Plaquettes
Allergie
Consolidation osseuse
Agrégation plaquettaire
Plaquettes
+ Acide
TxA2
Agrégation
Arachidonique
Patient
Temps de saignement
95
Agrégation plaquettaire
COX-1
+ Acide
Plaquettes
TxA2
Agrégation
Arachidonique
Temps de saignement
Patient
Agrégation plaquettaire
100
Jour 1 - Predose
Jour 1 - 8 hr Postdose
% d’agrégation
plaquettaire
Jour 10 - Predose
Jour 10 - 8 hr Postdose
75
50
25
0
Placebo
BID
Célécoxib 600 mg
BID
Naproxen 500 mg
BID
Leese PT, et al. J Clin Pharmacol 2000;40:124-32
96
Effets cliniques sur la fct plaquettaire
„
AAS
„
„
AINS traditionnels
„
„
Effet irréversible (pour la durée de vie de la
plaquette)
Effet réversible (1 semaine)
Coxib
„
Aucun effet noté
Effets secondaires et complications
„
„
„
„
„
„
Gastriques
Rénales et rétention hydrosodée
Cardiovasculaires
Plaquettes
Allergie
Consolidation osseuse
97
Allergie à l’AAS
„
Angio-edème
„
3.8 % de la population
„
„
Bronchospasme
„
Souvent dans le cadre d’une triade avec
„
„
„
„
„
Plus fréquent chez les patients ayant de l’urticaire
Polype nasaux
Rhinite
19% des patients asthmatiques ont une sensibilité à l’AAS
Sensibilité croisée aussi avec les AINS,
Sensibilité croisée pour les Coxibs?
Mécanisme de l’allergie
„
Inhibition des COX
„
L’acide arachidonique sera transformé par voies
métaboliques: leukotriènes.
Bronschospasme
„ Augmentation des sécrétions
„ Augmentation de la perméabilité des muqueuses
„ Mobilisation des neutrophiles
„
98
Médication sulfonamidée
Sulfonamides
NonNon-arylamines
Arylamines
Antibiotiques
Diuretiques
Sulfonuré
Sulfonurés
• Bactrim
• Gantrisin
• Azulfidine
• HydroDiuril
• Lasix
• Dymelor
• DiaBeta
• Glucotrol
• Diabinese
Autres
• Diamox
• Trusopt
• Flomax
• Celebrex
Allergies aux sulfamidés
„
„
Célécoxib contient un groupement sulfamidé
(non-arylamine)
Faible risque d’hypersensibilité croisée en
présence d’antécédents d’allergies aux
sulfamidés antimicrobiens
99
Effets secondaires et complications
„
„
„
„
„
„
Gastriques
Rénales et rétention hydrosodée
Cardiovasculaires
Plaquettes
Allergie
Consolidation osseuse
Consolidation osseuse
„
Ralentissement de la consolidation osseuse par
les AINS
„
Études radiologiques:
„
% fusion
„
„
„
Placébo:
Célécoxib
Indométhacine
82%
88%
50%
100
Consolidation osseuse
„
Ralentissement de la consolidation osseuse par
les AINS
„
Études pathologiques
„
% fusion
„
„
„
Placébo:
Célécoxib
Indométhacine
65%
47%
25%
Non-consolidation osseuse:
facteurs de risques
„
„
„
„
L’usage à long terme des AINS peut être
néfaste à la consolidation osseuse
L’effet est dose dépendant
Le kétorolac serait le pire
Le tabagisme augmente aussi le risque
L’usage d’un AINS ou COXIB à court terme ne
serait pas problématique
Reubens, CJA, 2005
101
Plan
ƒ Sites d’action
ƒ Cyclo-oxygénase
ƒ AINS et Coxib
ƒ Effets secondaires et complications
ƒ Nouvelles molécules
Molécule en développement
Parécoxib injectable (Dynastat)
„
Parentéral: injection IV ou IM
„
Pro-drogue du valdécoxib
„
Suivant injection, le parécoxib est rapidement
transformé en valdécoxib (hydrolyse)
„
Mise en marché éventuelle?
„
Considérant l’étude post PAC, 2005
102
Étoricoxib (Arcoxia)
„
„
Index Cox-1/Cox2 très élevé: 106
Posologie:
„
„
„
Ostéoarthrite: 60 mg die
Arthrite rhumatoide: 90 mg die
MEDAL study (étoricoxib et diclofénac) préliminaire:
„
„
„
Étude débutée en 2002
Pas de différence pour les évènements cardiaques
Augmentation de la TA et de l’œdème des MI pour
l’étoricoxib
Lumiracoxib (Prexige)
„
„
„
Va être mis en marché 2007
Posologie: 100 mg die
Étude Target: follow up de 1 an
„
„
Incidence d’infarctus comparable au naproxen, et
ibuprofen
Monographie
„
Augmente la TA et l’œdème par rapport aux AINS
traditionnels
103
Questions?
104