Dossier de presse Byetta®
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Dossier de presse Dossier de presse Byetta® Le contrôle glycémique sans la prise de poids 1 Dossier de presse Sommaire du dossier de presse Mieux vivre, maintenant, avec un diabète de type 2 Page 3 Une nouvelle voie thérapeutique Page 4 Découvrir les incrétines Page 5 Connaître l’exénatide Page 8 All the monsters are not monsters… Page 9 Découvrir BYETTA® (exénatide) 1er médicament incrétino-mimétique dans le contrôle du diabète de type 2 Page 10 Sécurité d’emploi et bon usage de BYETTA® (exénatide) Page 13 Principaux résultats des études cliniques de phase 3 Page 17 L’histoire de BYETTA® (exénatide) : un partenariat Lilly/Amylin Page 27 Références bibliographiques Page 28 2 Dossier de presse Guérir du diabète : pas encore mais mieux vivre avec, maintenant ! La découverte d’une molécule est généralement un événement d’une grande portée sur la qualité de vie des malades et sur les moyens donnés au corps médical de contribuer à une guérison ou à l’amélioration des conditions dans lesquelles les patients subissent une maladie. Le diabète de type 2, dont à ce jour on ne guérit pas, est l’une de ces maladies chroniques et évolutives avec lesquelles il faut co-habiter sa vie durant en se pliant à des contraintes qui permettent de limiter, prévenir voire retarder les complications.  Dans le monde, le diabète de type 2 est considéré comme une épidémie mondiale concernant, en 2006, 189 millions d’adultes alors qu’ils étaient 135 millions en 1997 et que les projections les estiment à 320 millions en 2025(2).  En France, d’après les données de la Haute Autorité de Santé, 2 millions de patients ont été médicalement traités en 2006 mais on estime à 500 000, le nombre de personnes non encore diagnostiquées(1). L’apparition de complications dépend du contrôle du diabète de type 2. Les comorbidités liées à un diabète de type 2 insuffisamment équilibré sont d’une extrême gravité. On dénombre en France chaque année 500 à 1 000 cécités, 8 500 amputations, 30 000 infarctus du myocarde, 10 à 15 000 accidents vasculaires cérébraux, 2 300 dialyses liées au diabète et l’on estime que l’espérance de vie des patients diabétiques est diminuée d’une dizaine d’années par rapport à celle des non diabétiques. Le pronostic de cette maladie qui se caractérise par une hyperglycémie chronique est donc principalement corrélé au contrôle de l’équilibre glycémique. Ce contrôle s’appuie sur 3 facteurs prédictifs indépendants de morbidité cardio-vasculaire et de mortalité (8,9,10,11) :  le taux d’hémoglobine glyquée (HbA1c) qui reflète les concentrations moyennes de glucose dans le sang durant les 3 mois précédant la mesure,  le contrôle de la glycémie à jeun  le contrôle de la glycémie post-prandiale. Malheureusement, le diabète de type 2 est actuellement loin d’être toujours facilement contrôlé. Les causes en sont nombreuses : difficultés d’un suivi régulier des mesures diététiques avec pour certains refus des contraintes quotidiennes, gourmandises interdites, contrôle insuffisant par les anti-diabétiques oraux, malgré leur efficacité, avec l’évolution de la maladie ; puis angoisse et refus du passage à l’insuline quand cela devient nécessaire. Notamment par peur des piqûres, difficultés de compréhension du traitement, manipulations compliquées et parfois douloureuses du dispositif de contrôle glycémique, difficultés et embarras en public. 3 Dossier de presse BYETTA® n’est pas simplement un nouvel antidiabétique. Il ouvre une voie innovante dans le contrôle du diabète de type 2. On estime entre 35 et 40%(12) le pourcentage de patients diabétiques chez lesquels les traitements oraux ne parviennent plus à maintenir un équilibre glycémique optimal avec un taux d’HbA1c inférieur à 7 % tel qu’il a été défini par la Haute Autorité de Santé. Jusqu’à BYETTA® (exénatide) il existait donc un « vide thérapeutique » entre le contrôle insuffisant par les traitements oraux aux doses maximales tolérées et le passage redouté par de nombreux malades à l’insuline. Engagé depuis plus de 80 ans dans le traitement du diabète et à l’origine de découvertes fondamentales telles, par exemple, que l’insuline biogénétique, Lilly a orienté ses recherches vers de nouvelles voies thérapeutiques permettant un meilleur contrôle du diabète de type 2. La réponse innovante est BYETTA® (exénatide) 1er médicament incrétino-mimétique qui marque une avancée décisive dans la régulation de l’équilibre glycémique. Sa mise au point est liée à la découverte des hormones incrétines, elle-même à l’origine de la mise en évidence de « l’effet incrétine ». HbA1c : l’élément déterminant dans le contrôle du DT2 Présente dans les globules rouges, l’hémoglobine (transporteur de l’oxygène dans l’organisme) a la particularité de fixer du glucose. Plus la glycémie est élevée, plus on trouve de glucose lié à l’hémoglobine. Le dosage de l’hémoglobine glyquée (ou HbA1c) mesure le pourcentage de molécule d’hémoglobine lié à une molécule de glucose. Le taux normal de l’HbA1c, observé chez des sujets non diabétiques, oscille entre 4 et 6 %. D’un pays européen à l’autre, l’objectif fixé pour le contrôle du diabète est de ne pas dépasser 6,5 à 7 %. 4 Dossier de presse Découvrir les incrétines Que sont les incrétines ? Les incrétines sont des hormones libérées dans le sang par les intestins lors d’une prise alimentaire. Il a été démontré qu’elles interviennent dans le maintien de l’homéostasie glucidique(13). Les 2 principales hormones incrétines sont le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide). Toutes deux stimulent la sécrétion d’insuline de façon gluco-dépendante mais seul le GLP-1 possède des effets glucorégulateurs extra-pancréatiques(14,15,16,17,18). Qu’est-ce que « l’effet incrétine » ? « L’effet incrétine » a été observé pour la 1ère fois en 1960(19). Les chercheurs ont alors constaté que le glucose administré oralement stimulait davantage la sécrétion d’insuline que le glucose administré par voie intraveineuse, malgré des pics glycémiques identiques. Il apparaît donc que « l’effet incrétine » entraîne une augmentation gluco-dépendante de la sécrétion d’insuline par les cellules bêta pancréatiques. C’est-à-dire que la sécrétion d’insuline est stimulée lorsque la glycémie est élevée et a contrario, qu’en situation d’hypoglycémie, la sécrétion d’insuline cesse lorsque la glycémie se normalise. Cet effet est responsable de 30 à 60 % de la sécrétion d’insuline post-prandiale(13). Propriétés biologiques des hormones incrétines GLP-1 et GIP GLP 1 - sécrété par les cellules L intestinales :  stimule l’insulino-sécrétion de façon glucodépendante  inhibe la production hépatique de glucose par inhibition gluco-dépendante de la sécrétion de glucagon.  seul à posséder des effets extra-pancréatiques(14,15,16,17,18) : o ralentit la vidange gastrique. o réduit la prise alimentaire et la prise de poids. GIP - sécrété par les cellules K intestinales :  stimule l’insulino-sécrétion de façon gluco-dépendante.  effets négligeables sur la vidange gastrique, la prise alimentaire et le poids. 5 Dossier de presse Importance de l’hormone incrétine GLP-1(20,21,14,15,16,17,18,22) L’hormone incrétine GLP-1 est une hormone incrétine essentielle et sa première fonction est de renforcer la sécrétion d’insuline lorsqu’il y a un taux de sucre trop élevé dans le sang. Cette dépendance par rapport au taux de sucre dans le sang évite une sécrétion excessive d’insuline qui pourrait provoquer un état d’hypoglycémie. Le GLP-1 inhibe également la libération de glucagon de façon gluco-dépendante. Le glucagon stimulateur de la libération de glucose par le foie est anormalement élevé chez les patients atteints de diabète de type 2. Le GLP-1 agit au niveau du cerveau pour déclencher une sensation de satiété. Il régule la vitesse de vidange gastrique de sorte que les nutriments ne sont pas absorbés trop rapidement dans la circulation sanguine. Dans des études chez l’animal, le GLP-1 augmente la masse de cellules bêta en stimulant la régénération des cellules bêta pancréatiques. 6 Dossier de presse Enfin, des études chez l’homme ont montré que le GLP-1 améliorait la fonction des cellules bêta. Ce résultat peut se révéler important dans la mesure ou elles perdent progressivement leur fonction au fur et à mesure que le diabète de type 2 s’aggrave. Limites de l’utilisation de l’hormone incrétine GLP-1 en thérapeutique Le GLP-1 est une hormone peptidique rapidement dégradée dans le sang par une enzyme (dipeptidyl peptidase IV ou DPPIV) en composés inactifs (23). De ce fait, la demi-vie du GLP-1 dans la circulation est de 60 à 90 secondes et ne permet donc l’utilisation en thérapeutique qu’en administration parentérale continue, ce qui limite son intérêt pour le traitement du DT2, maladie chronique. Afin de limiter cet inconvénient, des peptides agonistes du récepteur du GLP-1 résistant à l’action de la DPP IV ont été développés. Une nouvelle molécule reproduisant les principaux effets de l’hormone incrétine GLP-1 a ainsi été découverte : l’exénatide 7 Dossier de presse Connaître l’exénatide L’exénatide, principe actif de BYETTA® est le 1er analogue du GLP-1 humain. Afin de pallier la contrainte de durée de vie du GLP-1, des peptides agonistes du récepteur du GLP-1 résistants à l’action du DPPIV ont été développés. C’est ainsi qu’a été découverte l’exénatide, agent actif de BYETTA®, dont la structure moléculaire proche de celle du GLP-1 humain reproduit les principaux effets de l’hormone incrétine naturelle GLP-1et devient donc le 1er incrétino-mimétique. L’exénatide n’est donc pas de l’insuline. Composée de 39 acides aminés, l’exénatide est une molécule entièrement nouvelle et différente de celle des agents hypoglycémiants déjà connus dans le contrôle du diabète de type 2. Actions de l’ exénatide - 1er incrétino-mimétique  Renforce la sécrétion gluco-dépendante d’insuline.  Inhibe la libération post-prandiale de glucagon.  Active la sensation de satiété.  Ralentit la vidange gastrique pour ralentir l’absorption trop rapide des nutriments dans la circulation sanguine. Pharmacologie de l’exénatide L’exénatide est un agoniste des récepteurs du GLP-1(24,25). In vitro, l’exénatide est capable de se lier au récepteur humain connu du GLP-1 et de l’activer : c’est un incrétino-mimétique. L’exénatide est un peptide dont la séquence correspond à une partie de celle du GLP-1 mais, comme tout peptide, il est détruit lors de son passage dans l’estomac. Il nécessite donc une administration par injection sous-cutanée. Une différence d’acide aminé au niveau du site d’inactivation par la DPPIV confère à l’exénatide une résistance à la dégradation par l’enzyme, ce qui lui permet de rester plus longtemps dans la circulation sanguine(26). 8 Dossier de presse All the monsters are not monsters... La nouvelle voie thérapeutique qu’ouvre BYETTA® (exénatide) a été découverte à partir de la salive du Monstre de Gila. Ce lézard venimeux vit dans les zones désertiques et arides des Etats-Unis et du Mexique, notamment dans le désert de Gila. Son corps massif et trapu de 40 à 60 cm de long craint le soleil car sa peau est trop perméable pour retenir la transpiration. Plus de 13 minutes d’exposition et c’est la mort. Ainsi, pour rester à l’abri de l’astre tueur, le Monstre de Gila ne se contente que de trois à quatre repas par an… forcément très copieux ! Il lui faut donc une réponse de son organisme en insuline d’autant plus rapide. Toute son ingéniosité est de secréter directement dans sa salive une hormone, l’Exendin-4 . Cette hormone partage plusieurs propriétés identiques à celles de l’incrétine humaine GLP-1 (glucagon-like-peptide-1) : incrétine essentielle produite dans l’intestin humain. A partir de cette découverte, Amylin et Lilly ont développé un peptide de synthèse qui reproduit l’hormone sécrétée par le Monstre de Gila. Devenue l’exénatide, cette version synthétique est l’agent actif de BYETTA® 1er médicament incrétino-mimétique indiqué dans le contrôle du diabète de type 2. BYETTA® (exénatide) est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées dans ces traitements oraux. 9 Dossier de presse Découvrir BYETTA® Nouvelle molécule, nouveau mode d’action, nouvelle voie thérapeutique, nouveau confort dans le quotidien : BYETTA® (exénatide) est un nouveau traitement du diabète de type 2. Une nouvelle molécule BYETTA® (exénatide) a pour agent actif l’exénatide qui reproduit les principaux effets de l’hormone incrétine endogène GLP-1. Un nouveau mode d’action incrétino mimétique En mimant plusieurs effets glucorégulateurs du GLP-1 sur les effecteurs impliqués dans le métabolisme glucidique, BYETTA® (exénatide) améliore la réponse des cellules bêta et réduit les besoins de l’organisme en insuline. L’innovation du mode d’action de BYETTA® (exénatide) réside dans le fait qu’il est le premier traitement du diabète de type 2 agissant simultanément sur :  Le pancréas(28,29,30,31,32,33): - Effet immédiat gluco-dépendant stimulant la sécrétion d’insuline par les cellules bêta. - Effet immédiat gluco-dépendant inhibant la sécrétion de glucagon par les cellules alpha.  Le foie - Diminution indirecte de la production hépatique de glucose par inhibition glucodépendante de la sécrétion de glucagon.  L’estomac (29, 30,34) - Ralentissement de la vidange gastrique diminuant ainsi l’absorption intestinale du glucose.  Le système nerveux central(25,35) - Diminution de la prise alimentaire. 10 Dossier de presse Mécanisme des effets hypoglycémiants En mimant plusieurs effets glucorégulateurs du GLP-1, BYETTA® (exénatide) améliore la réponse des cellules bêta et réduit les besoins de l’organisme en insuline.  Restauration du pic précoce d’insulino-sécrétion chez les diabétiques de type 2(28) Chez les patients diabétiques de type 2, on observe la disparition de la phase précoce de l’insulino-sécrétion(36). Cette anomalie apparaît très tôt dans l’évolution de la maladie, dès le stade de l’intolérance au glucose(28). Lorsque l’on perfuse à des patients diabétiques une solution de BYETTA® (exénatide) (versus placebo chez des individus non diabétiques), on observe une restauration du pic précoce d’insulinosécrétion.  Glycémie lors d’un jeûne Dans une étude en double aveugle, croisée et contrôlée versus placebo, l’injection de BYETTA® (exénatide) a été immédiatement suivie d’une augmentation dosedépendante de l’insulinémie(29). Les glycémies à jeun ont été significativement réduites avec BYETTA® (exénatide) par rapport au placebo (p<0,001).  Glycémie post-prandiale Dans une étude parallèle, randomisée, en triple aveugle contrôlée versus placebo de 28 jours conduite chez des patients souffrant de diabète de type 2, l’administration de BYETTA® (exénatide) a permis d’obtenir une réduction significative de la glycémie postprandiale par rapport au placebo dès la première dose. Cet effet immédiat s’est maintenu au long des 28 jours de l’étude(37). 11 Dossier de presse Une nouvelle voie thérapeutique BYETTA® (exénatide) est une alternative avant le passage à l’insuline. BYETTA® (exénatide) s’associe à la metformine et à un sulfamide pour assurer un contrôle glycémique adéquat lorsque ces antidiabétiques oraux, utilisés aux doses maximales tolérées (25) n’y parviennent pas. Près de 60 % des diabétiques de type 2 sont traités par un ou 2 antidiabétiques oraux. Cette nouvelle voie thérapeutique est le premier traitement antidiabétique à agir sur : la sécrétion d’insuline (pancréas) tout en réduisant les besoins en insuline (estomac, système nerveux, foie) Une injection facilitée au quotidien BYETTA® (exénatide) se présente sous la forme d’un stylo pré-rempli pour 30 jours de traitement par auto-injection sous-cutanée. La dose fixe pour chaque patient (5 µg ou 10 µg) n’a pas à être ajustée en fonction des repas, de l’activité physique ou des résultats des contrôles glycémiques. Ces derniers sont donc faits à la même fréquence que lors de l’instauration d’un traitement oral par sulfamide (soit 4 à 6 contrôles pré-prandiaux hebdomadaires) 12 Dossier de presse BYETTA® : Sécurité d’emploi & bon usage  Comment se présente BYETTA® (exénatide) ? BYETTA® (exénatide) se présente sous la forme de stylo pré-rempli pour 30 jours de traitement en injections sous-cutanée. 2 dosages sont disponibles : 5 µg ou 10 µg en injection sous-cutanée. Ce dosage fixe pour tous les patients ne nécessite pas d’adaptation des doses en fonction des repas et de l’activité physique.  Quelle posologie ? Pour améliorer la tolérance, le traitement de BYETTA® (exénatide) doit commencer à 5 µg 2x/j pendant au moins 1 mois. Après 1 mois, possibilité d’augmenter à la dose maximale recommandée de 10 µg 2x/j pour améliorer le contrôle glycémique. Prudence lors de l’utilisation et de l’augmentation de dose de BYETTA® (exénatide) chez les patients de plus de 70 ans ou atteints d’insuffisance rénale modérée.  Quand et comment doit-on s’administrer BYETTA® (exénatide) ? Injection dans les 60 minutes précédant le petit déjeuner et le dîner (ou les deux principaux repas) avec un minimum de 6 heures entre les deux injections. 13 Dossier de presse - Ne pas injecter après le repas. L’horaire de prise de certains médicaments associés devra prendre en compte les interactions possibles. Si oubli d’une dose : continuer le traitement par l’injection suivante, tel que prévu initialement.  Quelles précautions d’emploi ? BYETTA® (exénatide) ne doit pas être utilisé : - Pour le traitement du diabète de type 1 ou d’une acidocétose diabétique. - - Chez les patients diabétiques de type 2 nécessitant une insulinothérapie, en raison du non fonctionnement de leurs cellules bêta. Chez la femme enceinte ou qui allaite. En cas de survenue de grossesse, le traitement par BYETTA® (exénatide) doit être interrompu et l’utilisation d’insuline recommandée. Une toxicité sur la reproduction de l’animal est constatée. L’effet sur l’homme n’est pas connu. Chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans (absence de données). - En injection intraveineuse ou intramusculaire. - En association avec d’autres médicaments, tout particulièrement les médicaments à fenêtre thérapeutique étroite, nécessitant une surveillance clinique importante, dont l’efficacité dépend du seuil de concentration. - BYETTA® (exénatide) ralentit la vidange gastrique et peut diminuer l’amplitude et le taux d’absorption des médicaments pris par voie orale. Il convient d’informer les patients des précautions à prendre afin d’éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.  Dans quels cas BYETTA® (exénatide) n’est-il pas recommandé ? - En cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère. - En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la gastroparésie. - En association avec l’insuline, les dérivés de la D-phénylalanine, les méglitinides ou les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (absence de données).  Quels sont les effets indésirables possibles ? - Hypoglycémies (très fréquentes ≥ 10%). - Nausées (très fréquentes 40 à 50 %) – chez la plupart des patients ayant présenté des nausées lors de l’initiation du traitement, leur fréquence et leur sévérité diminuent avec la poursuite du traitement. - Vomissements et diarrhées (très fréquents plus de 10%) 14 Dossier de presse Des risques de déshydratation et parfois d’élévation de la créatinine doivent être prévenus, surveillés et corrigés dans les rares cas ou ces troubles digestifs sont intenses. Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante. L’évolution des pancréatites a été favorable sous traitement symptomatique. Si une pancréatite est suspectée, BYETTA et tout autre médicament potentiellement suspect doivent être arrêtés. Des éruptions cutanées ont été rapportées ainsi que des réactions anaphylactiques très rares.  Données pharmaceutiques : BYETTA® (exénatide) est une solution pour injection sous-cutanée, contenant 250 µg/mL de principe actif (exénatide). Chaque dose contient 5 microgrammes d’exénatide (µg) synthétique pour 20 microlitres (µl), ou 10 microgrammes d’exénatide (µg) synthétique pour 40 microlitres (µl), soit 0,25 mg d’exénatide par mL). Chaque dose contient 44 µg de métacrésol et moins d’1mmole de sodium. Les excipients sont : le métacrésol, le mannitol, l’acide acétique glacial, l’acétate de sodium tri hydraté, l’eau pour préparations injectables.  Précautions de conservation : La durée de conservation est de 2 ans. La durée de conservation du stylo en cours d’utilisation est de 30 jours. Avant la première utilisation, BYETTA® (exénatide) doit être conservé au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Après la première utilisation et durant les 30 jours d’utilisation, le stylo peut être conservé à température ambiante (< 25°C). Ne pas congeler et ne pas utiliser après congélation. Précautions pendant l’utilisation - Le stylo ne doit pas être conservé avec l’aiguille fixée dessus. - Le capuchon doit être replacé après utilisation pour le protéger de la lumière. Précautions après l’utilisation - Le patient doit jeter l’aiguille après chaque utilisation (les aiguilles ne sont pas fournies avec le stylo). - Tout produit non utilisé ou déchet doit être 15 Dossier de presse éliminé conformément à la réglementation en vigueur. - Les patients seront invités à lire attentivement la notice afin de suivre scrupuleusement les instructions pour la bonne utilisation et la bonne administration de BYETTA® (exénatide). Des carnets d’information destinés aux patients sont proposés par Lilly au corps médical Numéro vert 0 800 00 36 36 16 Dossier de presse BYETTA® : Les études cliniques de phase 3 mettent en évidence ses propriétés innovantes  Un contrôle glycémique (mesuré par le taux d’HbA1c) comparable à l’insuline glargine.  Une perte de poids progressive  Une tolérance satisfaisante : les évènements indésirables les plus fréquemment observés étaient des troubles digestifs (nausées, vomissements et diarrhées) et des hypoglycémies. Pour une information complète sur la sécurité et le bon usage de BYETTA® (exénatide) se reporter au résumé des caractéristiques produit. 17 Dossier de presse 1 - BYETTA® : études d’efficacité versus placebo(4,5,6,25) L’efficacité et la tolérance de BYETTA® (exénatide) ont été étudiées, selon des schémas semblables, chez des patients diabétiques de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant malgré un traitement par metformine (étude 112), sulfamide hypo-glycémiant seul (étude 113) ou une association des deux (étude 115), aux doses maximales tolérées. Les trois études en triple aveugle, randomisées, contrôlées versus placebo ont été menées pendant 30 semaines.  Critère principal : la variation moyenne du taux d’HbA1c à 30 semaines par rapport au taux initial.  Critères secondaires : la proportion de patients ayant atteint un taux d’HbA1c ≤ 7 %, la glycémie à jeun, le poids, la concentration plasmatique de lipides dans les trois études. La glycémie post-prandiale a été évaluée dans un sous-groupe de patients après un repas test standardisé.  Autres critères(4,5): la concentration plasmatique de l’insuline à jeun et de la proinsuline. Résultats :  Critère principal : taux d’HbA1c Dans les 3 essais contrôlés, l’association de BYETTA® (exénatide) à un traitement par metformine, sulfamide ou metformine + sulfamide a conduit à une réduction statistiquement significative du taux d’HbA1c à 30 semaines. Le nombre de patients ayant atteint un taux d’HbA1c ≤ 7 % était significativement plus élevé que dans le groupe placebo quelle que soit la dose (cf. figure 15). 18 Dossier de presse Critères secondaires :  Glycémie à jeun : l’utilisation de BYETTA® (exénatide) en association avec la metformine et/ou un sulfamide, a permis d’obtenir une réduction statistiquement significative et dose-dépendante de la glycémie à jeun à 30 semaines, comparé au placebo(4,5,6) (cf. figure 16).  Glycémie post-prandiale : dans ces 3 études, l’évolution des glycémies post-prandiales après un repas test a été étudiée chez un sous-groupe de patients, après 4 et 30 semaines de traitement BYETTA® (exénatide) diminue significativement la glycémie postprandiale(6) (cf. Figure 17). 19 Dossier de presse  Variation du poids : l’association de BYETTA® (exénatide) à un traitement par metformine et/ou sulfamide a conduit a une perte de poids statistiquement significative à 30 semaines avec la dose 10 µg deux fois par jour. Une perte de poids également significative a été observée à la dose de 5 µg 2 fois par jour, en association avec la metformine ou avec la metformine +sulfamide, mais pas en association avec un sulfamide seul. Amélioration du rapport pro-insuline/insuline. Pas de modification significative des paramètres lipidiques.  1bis BYETTA® : Résultats de tolérance versus placebo : Le traitement par BYETTA® (exénatide) a été généralement bien toléré (4, 5,6). Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées) et des hypoglycémies. 20 Dossier de presse Nausées Les nausées ont représenté l’évènement indésirable le plus fréquent. D’une façon générale, 36 à 51% des patients traités par BYETTA® 5 µgx2/j ou 10 µgx2/j ont connu au moins un épisode de nausées. Elles étaient caractérisées par : - une survenue principalement à l’initiation du traitement et lors de l’augmentation de dose à 10 µg deux fois par jour (effet dose-dépendant), - un caractère transitoire (entre 0 et 8 semaines) : chez la plupart des patients, la fréquence des nausées a diminué avec la poursuite du traitement, - une intensité légère à modérée chez la plupart des patients (ne nécessitant pas de traitement et ne perturbant pas les activités quotidiennes). L’intensité a été considérée comme sévère dans 2,7% à 6% des cas. Elles ont été à l’origine d’un arrêt prématuré du traitement chez 1,8 à 4% de l’ensemble des patients traités dans ces trois études. Une diminution du poids corporel a été observée indépendamment de la présence de nausées mais était plus importante dans le groupe avec au moins un épisode de nausées. Une diminution significative du poids existait également chez les patients n’ayant jamais rapporté de nausées. Hypoglycémies En association avec la metformine seule : – L’incidence des hypoglycémies (légères à modérées) était similaire dans les groupes traités par BYETTA® ou par placebo (respectivement 4,9% et 5,3% avec BYETTA® aux doses de 5 et 10 µg deux fois par jour, versus 5,3% avec le placebo). 21 Dossier de presse En association avec un sulfamide hypoglycémiant: - Avec un sulfamide hypoglycémiant seul: 36% des patients traités par BYETTA® à la dose de 10 µg deux fois par jour et 14% des patients traités par BYETTA® à la dose de 5µg deux fois par jour ont présenté des hypoglycémies légères à modérées, versus 3% chez les patients traités par placebo. - Avec la metformine + un sulfamide hypoglycémiant : 19% et 28% des patients traités par BYETTA® aux doses respectives de 5 et 10 µg deux fois par jour ont présenté au moins un épisode d’hypoglycémie versus 13% des patients du groupe placebo. L’incidence des hypoglycémies était moindre lorsque la dose de sulfamide hypoglycémiant était réduite à l’instauration du traitement par BYETTA®. Tous les cas d’hypoglycémie ont été réversibles après administration orale de sucre. Par ailleurs, les épisodes d’hypoglycémie sévère ont été rares (1 patient au total dans les trois études). 22 Dossier de presse 2 - BYETTA® : étude d’efficacité versus insuline glargine sur 26 semaines – Heine et al. Ann Intern Med 2005(38)  Critère principal : variation du taux d’HbA1c après 26 semaines. Cette étude comparant BYETTA® (exénatide) à l’insuline glargine a montré la non-infériorité de BYETTA® (exénatide) pour le critère principal sur la population en per protocole et confirmée sur la population en ITT avec une diminution moyenne d’HbA1c de – 1,1 % dans les deux groupes. BYETTA® (exénatide) a une efficacité sur le contrôle glycémique comparable à l’insuline glargine. Critères secondaires  Proportion de patients ayant atteint un taux d’HBA1c ≤ 7 % Il n’y a pas de différence statistiquement significative dans la proportion de patients ayant atteint un taux d’HbA1c <7% entre BYETTA® et le traitement par l’insuline glargine. 23 Dossier de presse  Variation de la glycémie à jeun La glycémie à jeun a diminué dans les deux groupes entre l’entrée dans l’étude et la 26ème semaine : -1,4 mmol/L (25,7 mg/dL) pour BYETTA® et -2,9 mmol/L (51,5 mg/dL) pour l’insuline glargine. La différence entre les traitements était significative.  Evolution du poids Une perte de poids progressive était observée chez les patients traités par BYETTA® (exénatide) alors qu’une prise de poids était observée chez les patients traités par insuline glargine. Cette différence était significative dès la deuxième semaine de traitement et atteignait – 4.1kg à 26 semaines. 2 bis - BYETTA® : tolérance versus insuline glargine  Les nausées (57,1 %) et les vomissements (17,4 %) étaient les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par BYETTA®. Une incidence plus importante de désordres gastro-intestinaux (diarrhées 8,5 %, douleurs abdominales 4,3 %, dyspepsies 3,5 % …) a été observée chez les patients du groupe BYETTA® (exénatide). Mais, que les patients aient eu ou non des nausées, une perte de poids était observée avec BYETTA® (exénatide).  Hypoglycémie : Aucune différence significative n’a été observée sur l’incidence des épisodes d’hypoglycémie entre le groupe BYETTA® (exénatide) et le groupe insuline glargine. 24 Dossier de presse 3 - BYETTA® : étude d’efficacité versus insuline asparte biphasique sur 52 semaines – Nauck et al. Diabetologia 2007(39)  Critère principal : variation du taux d’HbA1c après 52 semaines. Cette étude comparant BYETTA® (exénatide) à l’insuline asparte biphasique a montré la non infériorité de BYETTA® (exénatide) pour le critère principal sur la population en per protocole et confirmée sur la population en intention de traiter, avec une diminution d’HbA1c de – 1,0 % dans le groupe BYETTA® (exénatide) et - 0,9 % dans le groupe insuline asparte biphasique. Critères secondaires  Proportion de patients ayant atteint un taux d’HBA1c ≤ 7 % Une différence significative a été observée dans la proportion de patients ayant atteint un taux d’HbA1c ≤ 7 % entre BYETTA® (exénatide) et le traitement par l’insuline asparte biphasique (cf. Figure 28).  Variation de la glycémie à jeun A la 52ème semaine, l’auto-surveillance glycémique a montré une diminution significative de toutes les glycémies capillaires dans les deux groupes de traitement. 25 Dossier de presse  Evolution du poids Une perte de poids progressive et maintenue était observée chez les patients traités par BYETTA® (exénatide) alors qu’une prise de poids était observée chez les patients traités par insuline asparte biphasique. Cette différence était significative dès la deuxième semaine de traitement. 3bis - BYETTA®: Tolérance versus insuline asparte biphasique L’incidence des troubles gastro-intestinaux était plus élevée dans le groupe BYETTA® (exénatide). Les nausées (33 %) et vomissements (15 %) étaient généralement d’intensité légère à modérée. Le taux d’hypoglycémie était comparable dans les deux groupes, mais l’incidence des hypoglycémies nocturnes était significativement réduite avec BYETTA® (exénatide) (17 % vs insuline asparte biphasique 25 %). 26 Dossier de presse BYETTA® : Histoire du 1er médicament incrétinomimétique dans le contrôle du diabète de type 2  Septembre 2002 Eli Lilly and Company signe un accord de partenariat avec Amylin Pharmaceuticals afin de développer et de commercialiser la molécule exénatide. Fidèle à sa philosophie, Lilly conclut plus de 100 partenariats dans l’objectif de mettre à la disposition des patients le plus grand nombre de molécules innovantes et répondre ainsi à des besoins non couverts.  Juin 2005 BYETTA® (exénatide) reçoit une autorisation de commercialisation de la FDA pour le traitement des patients diabétiques de type 2 dont le contrôle glycémique est insuffisant malgré un traitement par des médicaments antidiabétiques oraux.  Novembre 2006 BYETTA® (exénatide) reçoit une Autorisation de Mise sur le Marché européenne dans l’indication de traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant chez des patients n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux.  Février 2007 La Commission de Transparence émet un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans les indications et aux posologies de l’AMM. BYETTA® apporte une Amélioration du Service Médical Rendu mineure (ASMR de niveau IV) dans la prise en charge du diabète de type 2 chez les patients traités par l’association metformine et sulfamide hypoglycémiant et n’ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements. 27 Dossier de presse Références bibliographiques 1. Haut comité de Santé Publique. Diabète: prévention, dispositifs de soin et éducation du patient. Paris: HCSP; 1998. 2. Fédération Internationale du Diabète, World Atlas 3. UKPDS 33, 1998 ; UKPDS 35, 2001. 4. DeFronzo RA, Ratner RE, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. 5. Buse JB, Henry RR, Han J, Kim DD, Fineman MS, Baron AD. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. 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