Maladie de Fabry - Pierre Kaminsky

Maladie de Fabry
Maladie de Fabry
• Déficit en α-galactosidase
• Maladie héréditaire lysosomale
(transmission liée à l’X)
• Accumulation de
globotriaosylceramide (Gb-3)
dans l’endothélium vasculaire et
autres tissus
• Deuxième maladie lysosomale à
bénéficier d’un traitement
substitutif efficace
Maladie de Fabry
Génétique
• L’α
α-galactosidase A est codée par 7 exons de la région
Xq22
(a)
Xp
22.1 22.2 22.3
Xq
• Affecte l’homme hémizygote comme la femme
hétérozygote
• Incidence : 1/120 000 naissances
• Pan-ethnique
• Plus de 150 mutations rapportées
Maladie de Fabry
Génétique
Un père affecté
transmet le trait
génétique à toutes ses
filles et à aucun
garçon
Transmission récessive
liée à l’X
Maladie de Fabry
Génétique
Un mère affectée
transmet le trait
génétique à 50% de sa
descendance (fille ou
garçon)
Transmission récessive
liée à l’X
Dégradation des sphingolipides
Globoside Sphingosine
Gal
Glc
Acide
gras
Gal
GalNAc
α-Galactosidase A
Gal
Ceramidetrihexoside
Ceramide
Lactosylceromide
Ceramide
β
Glc
β
Gal
α
Gal
GalNAc
Glc
Glucosylcemide
(Glucocerebroside)
Gal
+
Glc
+
Gal
+
Glc
Glc
Ceramide
Ceramide
Sphingosine +
Acide
gras
Gal
Galactose
N-acetylgalactosamine
Glucose
Physiopathogénie
Mutation sur le gène de l’α-galactosidase A
Absence de dégradation de son substrat, le
globotriaosylceramide ( Gb-3 )
Accumulation du Gb-3
dans de nombreuses cellules
De la physiopathogénie à la clinique
Vaisseaux
endothélium, épithélium,
myocytes
Manifestations vasculaires multisystémiques
Peau
endothélium vasculaire
angiokératomes
Oeil
épithélium cornéen
vaisseaux
Opacité cornéenne
Atteinte rétinienne et conjonctivale
Coeur
myocyte
fibrocyte
coronaire
Cardiopathie hypertrophique
Trouble du rythme, valvulopathie
Infarctus du myocarde
Système
nerveux
neurone (ganglion rachidien
postérieur, système nerveux
végétatif)
système vasculaire
Acroparesthésie
Hypohydrose, intolérance d’effort,
Rein
cellules épithéliales
endothélium vasculaire
Glomérulopathie, Tubulopathie
Insuffisance rénale
Intestin
système nerveux végétatif
cellule musculaire lisse
Douleurs abdominales
Diarrhée
Infarctus cérébraux, dégénérescence
Maladie de Fabry
Maladie vasculaire
Dépôts de Gb3 dans
l’endothélium
vasculaire
Progression de la maladie de Fabry
Système nerveux central
Cardiopathie
Maladie rénale
Acroparesthesies
0
[Age]
15
Premiers signes
cliniques
30
Diagnostic
(en moyenne)
45
60+
Age du décès
(homme)
Progression de la maladie de Fabry
Système nerveux central
Cardiopathie
Maladie rénale
Acroparesthesies
0
[Age]
15
30
45
Efficacité du traitement
certaine
partielle
Premiers signes
cliniques
60+
Age du décès
(homme)
Maladie de Fabry
Traitement
Efficace certaine
• Réduction des douleurs
• Diminution de la surdité
• Diminution de la masse
myocardique
• Amélioration de la
fonction rénale (du moins
si atteinte peu avancée :
clairance > 60 ml/min)
Efficacité inconnue ou
inefficacité
• Atteinte rénale avancée
• Troubles neurologiques
(pas de recul suffisant)
Les signes cardinaux
Signes précoces
•
•
•
•
Acroparesthésies
Angiokératomes
Atteinte cornéenne
Hypohydrose et
intolérance d’effort
• Surdité
• Douleurs abdominales
Grands syndromes
plus tardifs
• Atteinte cardiaque
• Atteinte rénale
• Accidents neurologiques
centraux
Maladie de Fabry
Les Premiers signes
Acroparesthésies
• Surviennent chez 80% à 90%
des hommes
• Douleurs à type de brûlures des
extrémités : “Crise de Fabry”
– Paume des mains, plante des
pieds
– Irradiation centripète
– épisodique, durant quelques
minutes à plusieurs heures
– intense, atroce
– Résistante aux antalgiques
majeurs
• Paresthésies à type de
fourmillement ou
d’engourdissement
• Exacerbées par la fièvre,
l’exercice physique, la fatigue,
le stress, les changements de
“temps”
• Les douleurs prolongées
peuvent s’accompagner de
fièvre
Maladie de Fabry
Les Premiers signes
Douleurs, sensibilité à la chaleur, fièvre
Les faux diagnostics :
– Rhumatisme articulaire aigü
– Arthrite chronique juvénile
– Erythromélalgie
– Douleurs de “croissance”
Maladie de Fabry
Les Premiers signes
Angiokératomes
– Lésions cutanées
rouges ou pourpres
– Taille : tête d’épingle à
quelques millimètres
– Siège : de la taille aux
cuisses
Maladie de Fabry
Les Premiers signes
Atteinte de la cornée :
– Aspect verticillé (en
rayon de roue)
– Pas de trouble visuel
– Atteint la quasi totalité
des hommes et des
femmes
– visible à la lampe à fente
Maladie de Fabry
Les Premiers signes
Hypohydrose
• Diminution ou
absence de sudation
• Intolérance à la
chaleur
Episodes de nausées,
vomissements,
dyspnée, céphalées,
obnubilation
• Intolérance d’effort
• Xérophtalmie,
xérostomie relatives
Maladie de Fabry
Les Premiers signes
Manifestations Gastrointestinales
•
•
•
•
•
Diarrhées épisodiques
Flatulences et douleurs post-prandiales
Sensation de satiété précoce
Nausées et vomissements
Perte de poids
Maladie de Fabry
Les signes plus tardifs
• Angiokératomes
étendus
• Oedèmes,
lymphoedèmes
Atteintes majeures :
• Atteinte cardiaque
• Atteinte rénale
• Atteinte neurologique
Maladie de Fabry
Les signes plus tardifs
• Cardiomyopathie
hypertrophique
– Remodelage concentrique
– Hypertrophie concentrique
– Hypertrophie asymétrique
– CMO obstructive
• Lésions valvulaires,
particulièrement atteinte mitrale
– Infiltration des piliers
– (prolapsus ?)
• Anomalies de la conduction
• Arythmies
Atteinte cardiaque
Les classiques
• Insuffisance coronarienne
– Coronaropathie spastique
– Infarctus du myocarde
– En fait pas plus que dans la
population générale
• Insuffisance cardiaque
congestive : exceptionnelle
• Dyspnée ?
– Obstacle à l’éjection
– Insuffisance de réserve
coronaire
Maladie de Fabry
Les signes plus tardifs
Cardiomyopathie
hypertrophique
Maladie de Fabry
Les signes plus tardifs
Cardiomyopathie
hypertrophique
Aspect typique :
• Hypertrophie
ventriculaire gauche
• Espace PR court
• L’ECG est évolutif
Maladie de Fabry
Les signes plus tardifs
Atteinte rénale
• Les dépôts de Gb3 débutent dans le glomérule :
⇒ protéinurie modérée
⇒ parfois hématurie microscopique
• Parallèlement se développe une hyperfiltration
• Puis les dépôts affectent les cellules épithéliales de la capsule de
Bowman :
⇒ Epaississement mésangiale
•
Puis sclérose glomérulaire progressive :
⇒ insuffisance rénale progressive
•
•
Les dépôts tubulaires de Gb3 surviennent après l’atteinte glomérulaire
Il en résulte un défaut de concentration rénale
Maladie de Fabry
Les signes plus tardifs
Atteinte rénale
EPI
CL
RBC
Dépôts épithéliaux
Dépôts de Gb3 dans un glomérule
Maladie de Fabry
Les signes tardifs
Atteinte rénale terminale
Glomérules atrophiques et hyalinisés
Maladie de Fabry
Les signes tardifs
Atteinte neurologique
centrale
Multiples atteintes possibles :
• Essentiellement accidents ischémiques
– Accidents vasculaires de la fosse postérieure
– Accidents ischémiques transitoires
– Dolicho-artères
• Convulsions (rare)
• Déficience intellectuelle
• Lésions asymptomatiques fréquentes (IRM)
• Penser à la maladie de Fabry devant tout accident
vasculaire chez le sujet jeune
Maladie de Fabry
Signes tardifs
Atteinte neurologique
centrale
• Signes and symptômes
– Hemiparésies, vertiges, diplopie, dysarthrie,
nystagmus
– Nausées /vomissements, céphalées, ataxie
– Déficit intellectuel
• Le risque augmente avec l’âge
• Les lésions asymptomatiques sont fréquentes :
– Intérêt de l’IRM
Lésions cérébrovasculaires
atteinte des gros vaisseaux (75% V°basilaire)
atteinte des petits vaisseaux
précoce
évoluée
Manifestations neurologiques
manifestations cliniques %
acroparesthésies
AVC
vertiges
hypoacousie
démence
(n/34)
93%
29%
26%
26%
12%
from Lidove, 1998
(26/28)
(10/34)
(9/34)
(9/34)
(4/34)
Maladie de Fabry
Autres signes
•
•
•
•
•
Fatigue
Retard de croissance, retard pubertaire
Hypofertilité
Surdité de perception
Dépression (nombre de suicide non
négligeable)
Maladie de Fabry
Problème des « variants »
• Existence de formes monosymptomatiques
• Ou à expression prédominante sur un
organe
– « Variant cardiaque » : 5% des cardiopathies
hypertrophiques ?
– « Variant rénal » : < 1% des dialysés
Maladie de Fabry
Les femmes hétérozygotes
• Inactivation aléatoire
du chromosome X
(phénomène de
LYONS)
• Explique la variation
de l’activité de
l’enzyme dans les
divers tissus
Maladie de Fabry
Les femmes hétérozygotes
• 35% des femmes
développent des signes de
la maladie (inactivation
aléatoire de l’X)
• Atteinte cornéenne
• Acroparesthésies,
Atteinte cardiaque
hypohydrose
• Angiokératomes peu
Possibles +++
Atteinte rénale
fréquents
Atteinte neurologique
Age d’apparition des symptômes
décalé de 10 ans environ par rapport aux hommes
Quand penser à la maladie de Fabry
Chez l’enfant
• Douleurs
« rhumatismales »
inexpliquées
• Intolérance à l’effort
Chez l’adulte jeune
• Surdité
• Cardiopathie
hypertrophique
• Une atteinte rénale
(protéinurie)
• Un accident
neurologique
Maladie de Fabry
Bilan biologique
• Bilan rénal :
– Créatininémie
– Clairance à la créatinine
– Protéinurie (microalbuminurie)
• Dosage de l’activité de l’alphagalactosidase A chez l’homme
• Test génétique chez la femme hémizygote
Maladie de Fabry:
Diagnostic biologique
Dosage de l’activité de l’ α-Galactosidase A et des concentrations de
globotriaosylceramide
Tissue
Sujets sains
α-Galactosidase A:
Plasma (U/L)
Fibroblastes (U/g)*
Lymphocytes (U/g)*
Globotriaosylceramide:
Plasma (nmol/L)
Sédiment urinaire (nmol/day)
moyenne (extrèmes)
3.22 (1.7-7.9)
27.4 (20.9-39.7)
9.1 (6.0-13.9)
Fabry
moyenne (extrèmes)
<0.06
<0.6
<0.06
2690 (1620-3740) 10,100 (6720-15,400)
24.0 (7-30)
1570 (240-4910)
Traitement
• Deux produits disponibles :
– Agalsidase alfa (Replagal®),
• Laboratoire TKT 5S
• Obtenu sur culture de fibroblastes humains
– Agalsidase bêta (Fabrazyme®)
• Laboratoire Genzyme
• Obtenu sur culture CHO
Maladie de Fabry : traitement
• Etudes de Phase III ne reposent pas sur des critères
identiques
– Essentiellement cliniques pour Replagal®
– Essentiellement histologiques pour Fabrazyme®
• Résultats :
– Diminution du GL3 (sang, urine)
– Rein
• Préservation de la fonction rénale voire amélioration si IR
modérée
– Amélioration de la conduction cardiaque. Diminution
de la masse myocardique.
– Diminution des douleurs