Contre le monopole de Myriad Genetics sur les tests

6 septembre 2001
Contre le monopole de Myriad Genetics
sur les tests de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire,
l’Institut Curie engage une procédure d’opposition
auprès de l’Office Européen des Brevets
L’Institut Curie a décidé d’engager une procédure d’opposition contre le brevet EP 699 754
détenu par la société de biotechnologies américaine Myriad Genetics concernant «!la méthode
diagnostique d’une prédisposition à un cancer du sein ou de l’ovaire associé au gène BRCA1!».
Cette décision fait suite à la délivrance du brevet le 10 janvier 2001 par l’Office Européen des
Brevets (OEB). Un mémoire en opposition sera déposé avant le 9 octobre prochain, date limite du
recours contre le brevet auprès de l’OEB.
Cette décision s’appuie, en outre, sur la publication par le Service de Génétique Oncologique de
l’Institut Curie, en juin dernier, d’un article scientifique montrant que la méthode industrielle de
séquençage direct proposée par Myriad Genetics ne permet pas de détecter toutes les mutations,
en particulier les altérations de grande taille du gène BRCA1.
Par cette initiative exceptionnelle, l'Institut Curie, avec le soutien des ministères de la Recherche et de
la Santé et d'autres partenaires impliqués dans le dépistage des cancers, entend contester sur le fond
les trop larges prétentions de Myriad Genetics conférées par un brevet couvrant toutes les méthodes
diagnostiques.
Cette démarche vise également à empêcher, en France et en Europe, les conséquences d'un
monopole qui!:
ß freinerait le développement de la recherche et la mise au point de nouveaux tests ou de nouvelles
méthodes diagnostiques,
ß constituerait une entrave à l'accès aux tests,
ß serait de surcroît contraire à notre conception de la santé publique fondée sur la prise en charge
globale et pluridisciplinaire des personnes à risque.
Un monopole inacceptable
n Un brevet «!large!» pour s’assurer un monopole
Le brevet de Myriad Genetics, délivré par l’OEB, sur la séquence ADN à des fins d’applications
diagnostiques pour les cancers du sein et de l’ovaire, couvre sans restriction toute méthode
utilisant une comparaison de la séquence d’une personne à risque avec la séquence de
référence décrite par le brevet, quelle que soit la méthode utilisée —!séquençage, peignage,
criblage… (voir annexe «!Méthodes de détection des mutations!»).
En pratique, tout laboratoire contrevenant aux termes de ce brevet s’exposerait à un procès
pour contrefaçon, quelle que soit la technique de détection utilisée.
- Ce brevet «!large!» couvrant toutes les techniques et produits de diagnostic incluant cette
séquence octroie de facto un monopole d’exploitation à Myriad Genetics.
Des laboratoires d’analyse génétique, comme celui de l’Institut Curie, ayant recours à d’autres
méthodes que celle citée comme exemple dans le brevet (séquençage direct) se verraient ainsi
interdire toute possibilité de réaliser des tests de prédisposition.
- En outre, puisque Myriad Genetics n’entend pas donner de licences d’exploitation pour la
réalisation des tests de première recherche de mutation familiale1, les 17 laboratoires français et
tous les laboratoires européens producteurs d’analyses génétiques devront obligatoirement
envoyer leurs échantillons d’ADN prélevés sur des personnes à risque dans «!l’usine à
tests!» de Myriad à Salt Lake City où s’effectueront tous ces tests diagnostiques.
n Monopoliser le marché des tests, contrôler la recherche
Ce monopole d’exploitation entraînera une perte d’expertise et d’information pour les médecins
et chercheurs européens qui ne pourront plus améliorer les techniques et les méthodes
diagnostiques, ni poursuivre leurs recherches dans des conditions acceptables.
- L’envoi «!obligatoire!» chez Myriad d’échantillons d’ADN provenant des personnes à haut
risque permettra à la firme américaine de se constituer l’unique banque de données génétiques
dans le monde. Cela lui conférera la maîtrise sans partage des principaux matériaux de la recherche
sur les gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire, par conséquent la réalisation
d’autres découvertes et le dépôt éventuel d’autres brevets sur leurs applications.
1
Les altérations génétiques sont différentes d’une famille à l’autre, alors qu'une même mutation se
retrouve chez les membres d’une même famille. Les tests génétiques se font en deux étapes : la
première recherche de mutation familiale puis le test individuel.
La première recherche de mutation familiale est une étape difficile et longue, pouvant durer plus de 9
mois car le nombre de mutations possibles est d’autant plus élevé que le gène BRCA1 est grand (plus
de 800 mutations différentes connues).
En revanche, dès lors qu’une altération a été identifiée chez un des membres de la famille, le test
individuel proposé aux apparentés est rapide (quelques semaines au maximum) et d’interprétation
simple (porteur ou non porteur de la mutation familiale).
- Ne plus permettre aux laboratoires français et européens d’effectuer les tests de première
recherche de mutation familiale entraînerait une perte d’expertise technique et médicale qui serait
probablement assortie d’une diminution des moyens alloués à ces laboratoires. Cette privation
d’expertise et de moyens ne serait pas sans conséquences sur la recherche fondamentale,
cruciale pour l’avenir de la génétique médicale, et donc sur la mise au point de véritables
moyens de prévention pour les femmes à risque (voir annexe «!La prise en charge des femmes à
risque!»).
Par exemple, cette confiscation des données freinera les recherches importantes conduites dans de
nombreux laboratoires de génétique du monde entier pour mettre en évidence des facteurs de
modulation du risque et la découverte d’autres gènes de prédispositions.
n Le manque de fiabilité de la méthode Myriad
Le Service de Génétique Oncologique de l’Institut Curie, dirigé par le Dr Dominique Stoppa-Lyonnet,
a montré dans une récente publication2 que les méthodes industrielles focalisées sur la recherche
d’anomalies ponctuelles ou de petite taille, et en particulier la technique de séquençage direct utilisée
par Myriad Genetics, ne permettent pas de détecter 10 à 20!% des mutations attendues.
- Connaissant l’existence de mutations de grande taille, pouvant même affecter la totalité du
gène, l’équipe de l’Institut Curie a utilisé une méthode différente pour étudier une famille
américaine présentant de nombreux cas de cancers du sein et de l’ovaire, chez qui Myriad Genetics
n’avait trouvé aucune altération. Cette technique, appelée peignage d’ADN, qui permet l’analyse
globale du gène, a montré l’existence d’une grande délétion3 représentant 15 % de BRCA1, délétion à
l’origine de la prédisposition au cancer dans cette famille.
- Pour obtenir les résultats les plus fiables, les généticiens ne peuvent se contenter des seules
analyses issues du séquençage direct, mais doivent pouvoir effectuer des recherches
complémentaires par des techniques plus globales comme le peignage d’ADN.
- La position de monopole de Myriad, qui n’utilise que la technique du séquençage direct pour
la première recherche de mutation familiale, constituerait donc une entrave sérieuse à la qualité
des tests puisque 10 à 20!% des mutations ne sont pas détectées.
Cela n’a pas empêché le président de Myriad, Gregory Critchfield d’affirmer que Myriad avait investi
«!des dizaines de millions de dollars dans un système qui permet d’analyser vite et bien!; si chacun
peut tester n’importe quel aspect de BRCA, on finira par avoir des tests réalisés par des labos
médiocres!; certains ont d’ailleurs déjà eu des procès pour n’avoir pas détecté les mutations qu’ils
auraient dû voir!»4.
2
« Identification of a large rearrangement of the BRCA1 gene using colour bar code on combed DNA in
an American breast/ovarian cancer family previously studied by direct sequencing », D. Stoppa-Lyonnet,
S. Gad et coll., Journal of Medical Genetics, vol. 38, n°6, pp. 388-391, juin 2001
3
Délétion : perte d’un fragment d’ADN, pouvant aller d’une seule paire de bases à un gène ou à une
grande portion de chromosome.
4
Extrait de « Brevets sur les gènes : quand l’industrie freine la recherche » par P. Chambon, Science &
Vie, mars 2000.
Défendre notre conception de la santé publique
n Le prix des tests!: une entrave à la prise en charge
Le test de première recherche de mutation familiale effectué par Myriad est facturé
2!400!dollars (18!000 francs – 2!744 euros5), contre un coût estimé de 5!000 francs
(762!euros) dans les laboratoires français, soit trois fois et demie plus cher chez Myriad.
L’amortissement des investissements réalisés par la firme américaine pour développer ses
recherches et l’installation de son usine explique en grande partie cette différence de tarification.
Toujours est-il que ce coût imposé par Myriad Genetics constituerait un élément particulièrement
préjudiciable pour les familles à risque françaises et européennes.
- Rappelons que les tests de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire réalisés en
France (300 tests génétiques ont été effectués par l’Institut Curie en 2000 sur 1!500 au total en
France6) ne sont pas actuellement pris en charge par la couverture maladie mais directement par le
budget des structures hospitalières.
Il est à noter que la grande majorité des tests est pratiquée par les laboratoires des Centres de Lutte
Contre le Cancer et par les laboratoires hospitaliers. L’augmentation des coûts du dépistage
génétique, due au monopole de Myriad, serait donc directement supportée par les budgets des
hôpitaux ou par l’assurance maladie entraînant un surcoût conséquent pour le système social et
médical français.
- En l’état des données épidémiologiques7, les prétentions commerciales de Myriad
Genetics engendreraient en France chaque année une dépense supplémentaire de 36 millions
de francs et 720 millions à francs et volume constants sur 20 ans pour les seuls tests de
première recherche de mutation (soit respectivement près de 5,5 millions d’euros et 110 millions
d’euros). Une telle simulation pourrait être étendue à l’ensemble des pays européens.
n La logique du marché des tests opposée à notre conception de la médecine
La situation de monopole de Myriad a fait émerger aux Etats-Unis un marché de la génétique qui tend
à dissocier la réalisation proprement dite des tests de la consultation génétique et du suivi des
personnes à risque.
Cette logique se heurte à notre conception de la santé publique, en France et d’ailleurs
majoritairement en Europe, où les pratiques des cliniciens sont en effet fondées sur un modèle
intégrant recherche biologique, exploration clinique et prise en charge des personnes, tenant
compte des aspects médicaux et psychologiques du diagnostic ainsi que des trajectoires cliniques
des personnes à risque et de leur famille.
5
Sur la base de 1$ = 7,50 FF
Sur les 300 tests réalisés à l’Institut Curie : 200 premières recherches de mutation et 100 tests
individuels. Pour les 1 500 tests effectués en France : 1 000 premières recherches de mutation et 500
tests individuels.
7
On observe 5 à 10 % de formes héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire sur les 30 000 nouveaux
cas annuels en France. Le développement et l’organisation de la médecine prédictive conduiront
inéluctablement à une augmentation du nombre de tests. Rappelons que les besoins actuels (plus de
2 000 premières recherches de mutation et environ 1 000 tests individuels par an) sont d’ores et déjà
bien supérieurs à la capacité annuelle (1 500 tests au total).
6
Les axes du recours contre Myriad
Selon le Code de la Propriété Intellectuelle, le brevet confère à son titulaire une exclusivité temporaire
d’exploitation de l’invention qui en fait l’objet, sur un territoire déterminé, lui permettant d’empêcher les
tiers notamment d’utiliser cette invention à des fins commerciales (fabrication, vente…) sans son
autorisation.
Le brevet européen confère les mêmes droits qu’un brevet national dans chacun des états
contractants désignés lors du dépôt. Il est valable sur une période de 20 ans à partir de la date de
dépôt.
L’«!inventeur!» détient un monopole temporaire de l’exploitation de son invention à condition qu’elle
soit décrite de façon à ce que toute personne de l’art puisse la reproduire.
Les conditions de la brevetabilité sont la nouveauté (une invention est considérée comme nouvelle si
elle n’est pas déjà comprise dans l’état préalable de la technique), l’activité inventive (une invention
est considérée comme impliquant une activité inventive si, pour l’homme du métier, elle ne découle
pas d’une manière évidente de l’état de la technique), l’application industrielle (une invention est
considérée comme susceptible d'application industrielle si son objet peut être fabriqué ou utilisé dans
tout genre d'industrie).
n Des conditions et des revendications inadmissibles
Rappelons que le détenteur d’un brevet peut exercer ses droits de deux façons :
ß donner licence(s) à des tiers qui peuvent reproduire l'invention, les conditions de la licence étant
négociées entre le breveté et le licencié ;
ß mettre en œuvre lui-même l'invention, c'est-à-dire réaliser le test dans ses propres laboratoires.
- Dans le cas présent, les conditions financières proposées par Myriad et les conditions
de mise en œuvre de la licence, à savoir la réalisation des premières analyses dans les laboratoires
de Myriad, sont inacceptables. Si l'on peut concevoir que la société Myriad ait à amortir certains
investissements de recherche, le triplement du coût des tests n'est pas en lui-même acceptable ; de
même, le fait d'être obligé dans une matière touchant à la santé publique de réaliser les premiers
tests chez Myriad n'est pas non plus acceptable.
- Cela l’est d'autant moins que la demande de brevet, telle qu'elle a été accordée, a une
portée excessivement large ne correspondant pas à l'importance de ce que Myriad apporte au
domaine public, à la date où le brevet est déposé.
En effet, à l'époque, le consortium public international avait déjà localisé le gène BRCA1 et avait
déjà fourni un grand nombre d'informations sur celui-ci et sur son intérêt dans la détection des
cancers du sein et de l'ovaire. Restait à effectuer le séquençage final, une opération de routine
dont les résultats ne peuvent au mieux que faire l'objet d'un monopole limité.
- Ces revendications sont d’autant plus excessives que les informations fournies dans le
brevet ne sont pas correctes. En effet, dans les premières demandes de brevet déposées par Myriad
qui servent de base à son brevet européen, la séquence génétique fournie comporte de
nombreuses erreurs, ce qui rend bien entendu cette information inutilisable.
La Division d'Opposition de l’OEB devra donc dire que pour avoir déposé des séquences non
utilisables, le brevet est insuffisamment décrit, dépourvu de caractère industriel et à tout le
moins dépourvu d'activité inventive au regard de l'ensemble de l'état de la technique qui est
constitué, notamment, de la totalité des travaux réalisés par le consortium public international.
- Par ailleurs, il convient d’ajouter que lorsque le brevet est basé sur une invention de
l’homme, c’est-à-dire sur sa véritable ingéniosité et son savoir-faire, il n’y a pas, par définition,
plusieurs façons de réaliser à nouveau l’invention, c’est-à-dire de l’utiliser au quotidien, et l’éventualité
d’un monopole semble alors légitime. En revanche, lorsqu’un brevet concerne un test génétique,
fondé sur l’analyse comparative de la séquence de référence d’un gène, il y a à l’évidence
plusieurs techniques d’analyse possibles (séquençage direct, méthodes de précriblage,
hybridation de sondes issues de la séquence génomique ou d’ADN complémentaire, et d’autres qui
restent à décrire). Et, surtout, existent plusieurs combinaisons de techniques nécessaires pour
“réaliser à nouveau l’invention”. Ces techniques sont déjà largement diffusées et donc par là, à la
disposition de l’homme du métier.
Ainsi, le principe du monopole sur l’exécution d’un test génétique apparaît contradictoire au principe
même du brevet qui, grâce à la publication de l’invention, devrait servir de base à de nouveaux
progrès inventifs. Le monopole devient alors clairement un frein à toute optimisation diagnostique
et à tout développement technologique.
n Le dossier d’opposition
L’Institut Curie et ses partenaires entendent ainsi contester ce brevet auprès de l’OEB sur les trois
points suivants (ces points seront précisément développés lors de la conférence de presse du 6
septembre) :
ß défaut de nouveauté (avant le dépôt de brevet de Myriad Genetics, il existait déjà des tests de
prédisposition basés sur des méthodes indirectes)!;
ß défaut d’invention (si Myriad Genetics a gagné la course aux gènes de prédisposition aux
cancers du sein et de l’ovaire, dans la dernière ligne droite, il faut rappeler qu’elle a bénéficié des
connaissances acquises par le consortium public, dont elle ne cite d’ailleurs pas tous les résultats
dans le texte du brevet)!;
ß insuffisance de description (la séquence protéique qui a servi de base au premier brevet de
Myriad Genetics sur les méthodes diagnostiques s’avère en soi insuffisante pour réaliser un test
de prédisposition).
Un dossier exemplaire pour élaborer
un nouveau cadre législatif
Cette opposition menée par l’Institut Curie et ses partenaires contre le brevet de Myriad Genetics fait
écho aux nombreuses contestations en France, en Europe et aux Etats-Unis sur les conséquences
d’un monopole sur les tests génétiques.
De nombreux généticiens considèrent d’ailleurs ce dossier "emblématique d'un abus de droit".
- De!plus en plus, l’Office Européen des Brevets et les magistrats vont devoir accorder des
brevets et interpréter les revendications en tenant compte de l'apport inventif réel effectué par
le breveté à l'état de la technique, et non pas accorder des brevets reposant essentiellement sur
l'habilité des rédacteurs des demandes de brevet alors que l'apport réel et "inventif" ne sera que
relativement réduit.
- D’autre part, le risque de constitution de position dominante du fait de revendications larges
des détenteurs de brevets est considéré comme dangereux pour les progrès de la recherche au
moment où la connaissance du génome humain doit permettre des avancées majeures, accessibles à
tous, en biologie, diagnostic et thérapeutique.
Par cette initiative, l'Institut Curie rejoint la démarche des pouvoirs publics qui élaborent
actuellement un cadre juridique facilitant l’accès aux tests diagnostiques, en élargissant le
régime des licences d’office et des licences obligatoires.
Ainsi, le projet de loi de transposition partielle de la directive 98/44, actuellement en cours d’examen
au Conseil d’Etat, élargit le champ des produits pouvant être soumis à une licence d’office des seuls
médicaments aujourd’hui aux dispositifs médicaux, dispositifs de diagnostic in vitro et produits
thérapeutiques annexes, ainsi qu’aux méthodes de diagnostic ex vivo. Il facilite également les
conditions de déclenchement de ce régime, ainsi que celui des licences obligatoires. Enfin, ce projet
de loi prévoit une délimitation plus stricte des revendications des détenteurs de brevets.
Comme le précisait récemment Roger-Gérard Schwartzenberg, ministre de la Recherche8 «!dans le
cas où la fonction d’une séquence génique aura fait l’objet d’un brevet, des brevets dépendants
existeront. Une réflexion doit être menée au niveau européen afin d’organiser le système de licences
obligatoires et de licences d’office accordées dans l’intérêt public et dans l’intérêt de la santé publique
lorsque les brevets dépendants porteront sur de nouvelles applications thérapeutiques ou
diagnostiques de séquences préalablement brevetées!».
8
Discours du ministre de la Recherche lors de l’annonce de la première analyse à grande échelle de la
séquence du génome humain, 12 février 2001.