MALADIE DE WILLEBRAND

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MALADIE DE WILLEBRAND
EPIDEMIOLOGIE,
DIAGNOSTIC & TRAITEMENT
Romuald Gaudefroy
Attaché Scientifique Unité Thérapeutique Hémostase
1
LA MALADIE DE WILLEBRAND
HISTORIQUE
ROLES DU FACTEUR WILLEBRAND
LES TYPES DE DEFICITS
TRANSMISSION
EPIDEMIOLOGIE
DIAGNOSTIC CLINIQUE ET BIOLOGIQUE
TRAITEMENTS
2
HISTORIQUE
TRANSMISSION
EPIDEMIOLOGIE
TRAITEMENTS
3
Maladie de Willebrand (1)
•
Décrite en 1926 par le finlandais Erik von
Willebrand chez plusieurs membres d’une famille
de l’archipel Aaland
(1) OWEN CA. A history of blood coagulation. 2001; Chapter 13, p124-6
4
Rôles du facteur Willebrand (2)
2 fonctions principales :
•
1. Au niveau de
l'hémostase primaire :
– rôle-clé dans l’adhésion
des plaquettes au sousendothélium et dans la
formation du thrombus
•
2. Au niveau de la
coagulation :
– assure le transport et la
protection du facteur VIII
dans le plasma, limitant
son élimination rapide par
dégradation protéolytique
(d’après « Conduite pratique en hémostase »
Dr Marc Samama, 2e édition 2002)
(2) FRESSINAUD E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd Chir (Elsevier Ed, Paris). Hématologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p.
5
Régulation du facteur Willebrand (2-5)
•
•
•
La concentration plasmatique normale est de l’ordre de 10 µg/ml
Grandes variations physiologiques (40 à 240 % de la valeur
moyenne)
Ô VWF :
– groupe 0, taux moyens 25 à 35 % plus faibles
•
Ò VWF :
–
–
–
–
–
–
–
–
âge,
race noire (africain-américain),
effort physique,
grossesse à partir du 2e trimestre,
stress,
chirurgie,
inflammation,
œstroprogestatifs, dDAVP*
* Pour une information complète, se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques
(2) FRESSINAUD E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd Chir (Elsevier Ed, Paris). Hématologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p. - (3) SADLER JE, MANNUCCI PM, BERNTOP E, BOCHKOV N, et al. Impact, diagnosis and treatment of von
Willebrand Disease. Throm Haemost 2000 ; 84:160-74 - (4) RODEGHIERO F. Von Willebrand disease : still an intringing disorder in the era of molecular medecine. Haemophilia 2002 ; 8: 292-300 - (5) SADLER JE. Von Willebrand Disease type 1-a
diagnosis in search of disease. Blood. 2003 Mar 15;101(6):2089-93.
6
Classification (2,3)
Classification en 3 types
Type/Sous-types
Description
1
Déficit quantitatif partiel en VWF
2
Déficit qualitatif en VWF (variants moléculaires)
3
2A
Diminution de l'affinité du VWF pour les plaquettes, associée à l'absence
des multimères de haut poids moléculaire
2B
Augmentation de l'affinité du VWF pour les plaquettes
2M
Diminution de l'affinité du VWF pour les plaquettes non liée à une anomalie
des multimères du VWF
2N
Diminution de l'affinité du VWF pour le FVIII
Déficit quantitatif total en VWF
(2) FRESSINAUD E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd Chir (Elsevier Ed, Paris). Hématologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p. - (3) SADLER JE, MANNUCCI PM, BERNTOP E, BOCHKOV N, et al. Impact, diagnosis and treatment of
von Willebrand Disease. Throm Haemost 2000 ; 84:160-74
7
Génétique (2,3)
•
Transmission autosomique généralement dominante
Types
Transmission
Type 1
Autosomique dominante, pénétrance incomplète (environ 60 %)
Type 2
Type 3
•
2A
Surtout autosomique dominante (pénétrance plus complète que type 1),
certains cas autosomiques récessifs
2B
Autosomique dominante (pénétrance plus complète que type 1)
2M
Autosomique dominante
2N
Autosomique récessive
Autosomique récessive
Cas exceptionnels de formes acquises (surtout > 50 ans)
Willebrand Disease. Throm Haemost 2000 ; 84:160-74
8
Epidémiologie (5,6)
•
La plus fréquente des anomalies
constitutionnelles de l'hémostase
avec une prévalence estimée à 1%
dans la population générale
Type 1
60-80 %
Type 2
15-40 %
Type 3
5-10 %
D’après (6)
• Nombre de personnes symptomatiques nécessitant un
traitement : 23 à 113 par million, soit une population mondiale de
580 000 patients
•
L’incidence du type 3 est d’environ 3 cas/million
(5) SADLER JE. Von Willebrand Disease type 1-a diagnosis in search of disease. Blood. 2003 Mar 15;101(6):2089-93. - (6) FEDERICI AB, Mannucci PM. Advances in the genetics and treatment of von Willebrand disease. Curr Opin Pediatr. 2002
Feb;14(1):23-33. Review
9
HISTORIQUE
TRANSMISSION
EPIDEMIOLOGIE
TRAITEMENTS
10
Manifestations cliniques (2)
•
Les principaux symptômes reflètent l’anomalie de
l’hémostase primaire :
– Hémorragies muqueuses (épistaxis, gingivorragies,
saignements utérins, …)
– Hémorragies cutanées (ecchymoses)
(2) FRESSINAUD E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd Chir (Elsevier Ed, Paris). Hématologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p.
11
Manifestations cliniques (2-5)
Hémorragies
•
Assez modérées sauf dans les types 3 et certains types 2
où des hémorragies peuvent mettre en jeu le pronostic vital
•
Hématomes et hémarthroses rares, plus fréquents dans les
formes avec déficit important en FVIII (type 3 et 2N)
•
Spontanées ou provoquées par un traumatisme
•
Particulièrement fréquentes après une avulsion dentaire,
un acte chirurgical ou un traumatisme
•
Amygdaliennes spontanées parfois profuses sont plus
particulièrement évocatrices
•
Dans une même famille, la sévérité peut différer d'un sujet
à l'autre et également dans le temps pour un même individu
(s’atténuant avec l’âge)
Willebrand Disease. Throm Haemost 2000 ; 84:160-74 - (4) RODEGHIERO F. Von Willebrand disease : still an intringing disorder in the era of molecular medecine. Haemophilia 2002 ; 8: 292-300 - (5) SADLER JE. Von Willebrand Disease type
1-a diagnosis in search of disease. Blood. 2003 Mar 15;101(6):2089-93.
12
Manifestations cliniques (2-5)
Chez les femmes
•
•
•
•
Prévalence plus importante : 60 %
Environ 65 % des femmes VWD ont des ménorragies
Risque hémorragique lors des règles et des
accouchements
Chez type 1 :
– VWF Ò pendant la grossesse
– Peu de risques hémorragiques si VWF:RCo > 50 %
en fin de grossesse
•
•
Dans le post-partum : risque d’hémorragies car
Ô VWF:RCo et Ô FVIII:C
Ö surveillance attentive dans les 7 à 10 jours
post-accouchement
Willebrand Disease. Throm Haemost 2000 ; 84:160-74 - (4) RODEGHIERO F. Von Willebrand disease : still an intringing disorder in the era of molecular medecine. Haemophilia 2002 ; 8: 292-300 - (5) Sadler JE. Von Willebrand Disease type 1a diagnosis in search of disease. Blood. 2003 Mar 15;101(6):2089-93.
13
Diagnostic biologique (2-3)
Tests de
routine
TS Temps de saignement
TO Temps d’occlusion réalisé grâce à un analyseur de la fonction plaquettaire
(PFA-100È)
TCA Temps de céphaline avec activateur
Numération plaquettaire
Tests
spécifiques
Dosages : de l’antigène du VWF (VWF:Ag) ;
de l’activité cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) ;
de l’activité de liaison au collagène (VWF:CB) ;
du facteur VIII (FVIII:C)
Rapports VWF:RCo/VWF:Ag ; VWF:CB/VWF:Ag ; FVIII:C/VWF:Ag
Tests
discriminatifs
Agrégation plaquettaire en présence de ristocétine
Distribution des multimères du VWF dans le plasma et les plaquettes
Liaison au FVIII (VWF:FVIIIB)
Facteur Willebrand plaquettaire
Tests très
spécialisés
Liaison du VWF à la GPIb, au collagène
Analyse de l’acide desoxyribonucléique (ADN)
(2) FRESSINAUD E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd Chir (Elsevier Ed, Paris). Hématologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p. - (3) SADLER JE, MANNUCCI PM, BERNTOP E, BOCHKOV N, et al. Impact, diagnosis and treatment of
von Willebrand Disease. Throm Haemost 2000 ; 84:160-74
14
Tests explorant l’hémostase primaire
•
•
•
Le temps de saignement est le temps d'arrêt de
l'hémorragie d'une plaie cutanée superficielle. Deux
méthodes sont possibles :
- l'une consiste à faire une incision à l'oreille avec un
vaccinostyle et à mesurer le temps d'arrêt du
saignement. En moyenne il est de 2 à 4 min (test de
Duke). Ce test ne doit plus être pratiqué.
- la seconde méthode consiste à mettre un garrot au bras
gonflé à une pression de 4 cm de mercure et à faire une
incision horizontale à l'avant-bras avec un appareil
spécial jetable. Le saignement s'arrête en 4 à 8 min.
Cette méthode s'appelle Ivy. C'est la plus sensible et la
seule qui doit être utilisée en pratique.
15
Tests explorant l’hémostase primaire
•
•
PFA 100 : test beaucoup plus sensible que le TS dans la
maladie de Willebrand
Utilise un petit automate, le Platelet function analyzer
(PFA-100) (Dade Behring), qui évalue la capacité
fonctionnelle globale des PLT sur sang citraté en
simulant les conditions rencontrées in vivo lors d’une
lésion vasculaire
16
17
HISTORIQUE
TRANSMISSION
EPIDEMIOLOGIE
TRAITEMENTS
18
Traitement (2,8)
Principes
•
Dans la majorité des cas, la symptomatologie est
modérée et le traitement ne sera nécessaire que lors
d’un traumatisme important ou d’un acte chirurgical
•
Solutions simples à mettre en œuvre et dépendant du
site du saignement parfois suffisantes :
–
–
–
–
compression locale,
méchage (épistaxis),
colle biologique après avulsion dentaire,
traitement hormonal pour ménorragies, etc.
(2) FRESSINAUD E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd Chir (Elsevier Ed, Paris). Hématologie, 13-021-A-50, 2001, 13 p. - (8) MANUCCI P.M. How I treat patients with von Willebrand disease. Blood 2001 April 1er; 97(7) : 1915-9.
19
Traitement (2,8)
Principes
•
Deux objectifs :
– corriger les anomalies de l'hémostase primaire (TS)
– corriger les anomalies de la coagulation
(TCA et taux de FVIII)
La correction du trouble de la coagulation est plus aisée
que celle de l'hémostase primaire
L'hémostase n'est pas assurée tant que le taux de
facteur VIII n'a pas atteint 40 %
20
Traitement (2,8)
Principes
•
Deux possibilités thérapeutiques majeures :
– la desmopressine* (dDAVP) à l’exception des formes
sévères types 3 ou 2B
– le traitement substitutif : VWF associé ou non à du FVIII :
• Le choix dépend du type de la maladie, de la réponse à la
dDAVP et de la situation clinique
•
A proscrire : l’acide acétylsalicylique
et les anti-inflammatoires non stéroïdiens
•
Autorisés : les inhibiteurs de la fibrinolyse
(acide tranéxamique) dans les hémorragies digestives,
de la sphère ORL ou lors de ménorragies
*Pour une information complète se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques
21
Traitement (2,8)
•
La desmopressine (dDAVP*)
– L’efficacité dépend du type de la maladie de Willebrand :
22
Traitement (2,8)
•
La desmopressine (dDAVP*)
–
Une étude de la réponse doit être réalisée lors du diagnostic
–
2 voies d’administration : intraveineuse et intranasale
Modalités pratiques
du test thérapeutique
à la desmopressine
Précautions d’emploi :
restriction des apports
hydriques
(adultes 750 ml/j ;
enfants 20 ml/kg/j)
Voie
dDAVP par voie
intraveineuse (4 µg/ml)
dDAVP par voie
intranasale
(Spay à 150 µg/dose)
Posologie
0,3 µg/kg (sujet âgé ou jeune
enfant : 0,2 µg/kg)
Poids < 50 kg : 150 µg
Poids > 50 kg : 300 µg
Modalités
d'administration
Dans 50 à 100 ml de chlorure
de sodium 9 g ‰ perfusé en
15 à 30 minutes
Une pulvérisation dans une
narine (150 µg) ou une dans
chaque narine (300 µg)
Evaluation de la réponse,
Numération des plaquettes,
Temps de saignement,
Dosages du FVIII,
VWF:RCo (et VWF/Ag)
T0 et T30 ou 60 minutes (T3h
et T6h ou T4h ou T8h)
T0 et T60 minutes (T3h
et T6h ou T4h et T8h)
Critères de bonne
réponse
Taux de base de FVIII et de VWF:RCo x 3 au moins (taux de
VWF:RCo au moins de 30 UI/dl) Temps de saignement < 12 min
23
Traitement (2,8)
•
Les traitements substitutifs
– Efficaces dans tous les types de la maladie de Willebrand
– Réservés aux patients non répondeurs à la desmopressine
ou quand elle est contre-indiquée
– Deux médicaments disponibles en France* :
WILFACTIN & WILSTART
– Adaptabilité du traitement substitutif :
Urgence
Chirurgie programmée
Prophylaxie
24
Posologie et mode d'administration
L’hémostase est assurée lorsque le FVIII:C atteint
un taux de l’ordre de 40 % (UI/dl) et le VWF:RCo celui
de 60 % (UI/dl).
L’injection de facteur Willebrand induit une remontée
progressive du taux de facteur VIII coagulant (FVIII:C)
qui atteint son maximum dans un délai variable de 12
à 24 heures. Par conséquent, pour la première injection,
la co-administration systématique de facteur VIII est
recommandée.
Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
RCP
25
Situations d’urgence
Le traitement doit être pris en charge ou surveillé par un spécialiste de l’hémostase.
Dans le cas de chirurgie programmée, il est possible d’utiliser le facteur Willebrand seul.
Pour une information complète, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit.
FACTANE: Facteur VIII de coagulation humain 100 UI/ml
(1) : Se reporter au Dictionnaire des Spécialités Pharmaceutiques
(2) : Quand la desmopressine est inefficace ou contre-indiquée.
26
Chirurgie programmée et prophylaxie
Logique de progrès de la prise en charge
substitutive vers un mono-concentré de VWF
Chirurgie programmée :
Monothérapie 40 à 80 UI/kg
12 à 24 heures avant la chirurgie programmée
+ 1 heure avant le début de la procédure
La co-administration de FVIII n’est pas requise si FVIII:C>40%
Prophylaxie
Monothérapie 40 à 60 UI/kg 2 à 3 fois par semaine
27
Le FVIII, un facteur de risque thrombotique
indépendant
•
Risque thrombotique important lié à une élévation
de FVIII (FVIII:C)(5)
– Risque accru de thrombose veineuse lié à un taux élevé de
FVIII, indépendamment du groupe sanguin et du VWF(4, 5,6, 7)
– 20 % des patients avec une MTEV ont un taux de FVIII élevé(6)
– Risque relatif de thrombose veineuse 5 fois plus important
pour les personnes avec un taux plasmatique de FVIII:C de 150
Ul/dl vs les sujets du groupe de référence présentant un taux <
100 UI/dI (5, 7)
(4) Kraaijenhagen et al. High plasma concentration of FVIII is a major risk factor for venous thrombo-embolism. Thromb Haemost. 2000;83 (1):5-9
(5) Koster T et al. Role of clotting FVIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet. 1995;345(8943):152-5.
(6) Kyrle PA et al. High plasma levels of FVIII and the risk of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2000;343(7):457-62.
(7) Kamphuisen PW et al. High FVIII antigen levels increase the risk of venous thrombosis but are not associated with polymorphisms in the von
Willebrand factor and factor VIII gene. Br J Haematol. 2001;115(1):156-8.
28
Conséquences de l’administration de FVIII exogène chez
les patients Willebrand
•
Exemple de complication chez un patient ayant reçu un
FVIII/VWF
Figure 1 : Évolution du FVIII:C et de l’activité de la ristocétine chez un patient
de type 3 ayant subi une intervention chirurgicale (remplacement de la hanche)
et traité de façon répétée par un concentré contenant du FVIII et du VWF (12).
À J + 12 le patient a développé une embolie pulmonaire non fatale.
* La fréquence des doses de FVIII/VWF administrées a été calculée de façon à maintenir un taux d’activité co-facteur de
la ristocétine proche de 100 % jusqu’à J + 9.
(12) Mannucci PM. Treatment of von Willebrand’s disease. N Engl J med;351(7):47-57.
29
Conséquences de l’administration de FVIII exogène chez
les patients Willebrand
Tableau Pays
6 : Exemples
de cas
de thrombose
veineuse
Auteurs
Age / Sexe
/
Cause du
Survenuechez
de la des patients
Type de thrombose
d’origine
Type
de
traitement
thrombose
(nbre
Willebrand traités par des concentrés de FVIII/VWF d’après Mannucci (11) et
maladie de
de jours après le
Makris (13).
Willebrand
début du
traitement)
Mannucci (11)
États-Unis
58 / F / Type 3
Saignements gastrointestinaux
10
Embolie pulmonaire
Mannucci (11)
Australie
75 / M / Type 3
Saignements gastrointestinaux
6
Thrombose veineuse profonde
des membres inférieurs
Makris (13)
Non indiqué
81 / F / Type 2M
Chirurgie du genou
6
des membres inférieurs (mollet)
Makris (13)
Non indiqué
49 / F / Type non
indiqué
Chirurgie intestinale
21
Embolie pulmonaire
Makris (13)
Non indiqué
56 / F / Type 1
Arthroscopie du
genou
Pendant la période
post-opératoire
des membres inférieurs / Embolie
pulmonaire
Makris (13)
Non indiqué
22 / F / Type 1
Laparoscopie du
colon
4e jour post-opératoire
des membres inférieurs / Embolie
pulmonaire
(11) Mannucci PM. Venous thromboembolism in von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;88(3):378-9.
(13) Makris M et al. Venous thrombosis following the use of intermediate purity FVIII concentrate to treat patients with von Willebrand's disease.
Thromb Haemost. 2002;88(3):387-8.
30
Recommandations
TRAITEMENT (11,14)
•
Utilisation d’un concentré VWF contenant peu de FVIII
•
Utiliser WILFACTIN® en monothérapie quand seul le VWF est
nécessaire. « Traiter avec la protéine dont le patient a vraiment
besoin »
Lors de la première injection: co-injection de FVIII/VWF si taux initial
de FVIII faible : utilisation de WILSTART®
•
Lors des injections suivantes, si l’augmentation du taux de
FVIII:C circulant est normale, seul le VWF devra être administré
afin de réduire les risques de MTEV
SURVEILLANCE
•
Monitoring quotidien du taux de FVIII:C
Ö éviter des taux supérieurs à 100 % (11)
•
Surveillance biologique avec recherche des marqueurs précoces de
thrombose
(11) Mannucci PM. Venous thromboembolism in von Willebrand disease. Thromb Haemost. 2002;88(3):378-9.
(14) Goudemand J et al. Clinical management of patients with von Willebrand's disease with a VHP vWF concentrate: the French experience.
Haemophilia. 1998;4 Suppl 3:48-52.
31
CONCLUSION
32
MERCI DE VOTRE ATTENTION
33

MALADIE DE WILLEBRAND

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