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Maladie coeliaque
de l’adulte
Quoi de neuf en 2009 ?
Pr Christophe CELLIER
Hôpital Européen Georges Pompidou
Faculté Paris V INSERM U793 - Paris
Bruxelles Société Royale Belge Gastroentérologie
16 Octobre 2009
Maladie coeliaque
• Collaborations
N Cerf- Bensussan (INSERM U 793)
N Brousse (anatomopathologie Necker)
J Schmitz (Gastro-entérologie pédiatrique)
E McIntyre (Hématobiologie Necker)
O Hermine (Hématologie Necker)
Groupe d’Etude et de Recherche sur la Maladie
Coeliaque (GERMC)
Maladie coeliaque
Intestin grêle normal
Maladie cœliaque
- atrophie villositaire
- augmentation des LIE
- hyperplasie cryptique
Maladie coeliaque de
l’adulte
• Physiopathologie
• Épidémiologie
• Diagnostic
• Régime sans gluten
• Complications
COELIAC DISEASE : autoimmune-like enteropathy
induced by dietary proteins
K, T lymphomas
autoimmunity
Environment
Gluten
Others?
Villous atrophy
1/1000-8000
IELs
IL-15/ others?
impaired immunoregulation
extradigestive Spt
digestive Spt
Digestive
1/100-300
symptoms
0
Anti-gliadin CD4 +LPL
DQ2-restricted/TH1
IgA anti-gliadin/ anti-tTgase
Genetics
HLA-DQ2 or DQ8
others
Clinical Iceberg
Maladie coeliaque: physiopathogénie
Génétique
Antigène
Gliadine
HLA : DQ2 / DQ8
(95 %)
Atrophie villositaire
LIE +++
CD3+ CD8+ CD103+
autres facteurs
Jumeaux 70%
Réponse adaptative
(Sollid)
Réponse innée
gliadin
IL15
IL-15
33 mer
?
IEL
peptide 31-49
MHC Ia
IFN-γ
granzyme B, perforin
Q
TG2
IFN-γ
E
APC
HLA-DQ2/8
E
CD4+ T cell
L Maiuri and M Londei 2003
N Cerf-Bensussan 2009
The changing celiac epidemiology
…The
availability of sensitive serological
markers made it possible to discover CD
even when the clinical suspicion was low…..
AGA
1980
EMA
1990
tTG
2000
>
Coeliac disease: typical form 1/2000
Diarrhea
Abdominal distention
Weight loss/Failure to thrive
Coeliac disease: atypical forms: 1%
Diabetes
Anemia
Osteoporosis/bone disease
Family members Irritable bowel
Malignant complications
Neurological problems
Behavioral changes
USA: > 3 millions
Europe: > 3 millions
Worlwide disease
Mäki et al, NEJM 2003
NIH Consensus 2004
The “old” CD epidemiology
• A rare disorder typical
of infancy
• Wide incidence
fluctuations in space
• (1/400 Ireland to
1/10000 Denmark) and
in time
• A disease of essentially
European origin
Celiac disease: 1/100
Maladie coeliaque: clinique
• Forme classique 10 - 20%
diarrhée
amaigrissement
douleurs abdominales
signes biologiques de malabsorption
fer, ca, mg, vit A,D,E,K, folates, B12
Maladie coeliaque: y penser!
• Formes atypiques ou frustes > 80%
anémie
Fer
Folates
Vitamine B12 (20-30%)
hypertransaminasémie - hépatopathie sévère
aphtes récidivants
symptômes mimant des troubles fonctionnels intestinaux
obésité: 30% des MC adultes (USA)
20% > 60 ans
Wahnschaffe et al, Gastroenterology 2001
Sanders et al, Lancet 2001
Maladie coeliaque: y penser!
• Formes atypiques ou frustes > 80%
neurologie: ataxie, épilepsie, migraine
rhumatologie: polyarthralgie / ostéoporose
reproduction: stérilité / aménorrhée
avortements / hypotrophie fœtale
cœur: cardiomyopathie dilatée idiopathique
Formes silencieuses.
Populations à haut risque
•
Apparentées de MC : 10 - 20 %
•
Diabète ID : 5 - 10 %
•
Maladies auto -immunes: 5 - 30%
Diagnostic de maladie coeliaque
1 - Biopsies intestinales
atrophie villositaire / LIE
2 - Anticorps : - antiendomysium +++ (Ig A)
- antigliadine (Ig A/ G)
- anti-transglutaminase
3 - Amélioration clinique et histologique
après RSG
4- HLA DQ2/8: VPN 99%
ENDOSCOPIE
Aspect anormal 2/3 cas
HISTOLOGIE INDISPENSABLE
Intestin grêle normal
Maladie cœliaque
- atrophie villositaire
- augmentation des LIE
- hyperplasie cryptique
Anticorps et maladie coeliaque
Quels anticorps ?
Anticorps anti-endomysium
sensibilité > 90 %
spécificité > 95 %
• Faux-négatifs
déficit en IgA ( 2- 3 %)
• Intérêt
diagnostic
suivi du RSG
arrêt remboursement 2009
Anticorps et maladie coeliaque
Quels anticorps ?
•Anticorps antigliadine Ig A et IgG
• sensibilité : 70 % - 90 %
• spécificité : 70 % - 90 %
avenir anticorps déamidés IgG
•Anticorps antiréticuline: non
•Anticorps antitransglutaminase: (seul remboursé)
• ELISA
•Test au doigt (10 mn)
Future: No more biopsies for CD ?
• New generation of circulating
antibodies: deamided antigliadin ?
diagnostic and severity of villous
atrophy: diagnostic of CD and
monitoring response to a GFD
•
In vivo microscopy
• Videocapsule enteroscopy
Future: in vivo microscopy for CD
Magnification x 1000
In vivo confocal endomicroscopy
(CEM) (Pentax) in CD
Normal villi
Normal deep imaging
Villous atrophy
Crypt hypertrophy
Leong et al Gastroenterology 2008;135:1870
In vivo CEM (Pentax) in CD
• Excellent accuracy of
CEM in diagnosing CD:
16/17 (94%) correctly
diagnosed
• Correlation with Marsh
classification
• Sensitive to change
after GFD
• Differentiate CD from
controls
Leong et al Gastroenterology 2008;135:1870
CEM Cellvizio®
Normal duodenal villi
Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99
CEM Cellvizio®
Total villous atrophy
Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99
Endocytoscopy (Olympus)
vs histology (courtesy T Matysiak)
Normal villi
CD on GFD
Partial VA
Active CD
Total VA
The Capsule Endoscope
PillCam™ SB
PillCam™ ESO
PillCam™ COLO
Celiac Image Spectrum
Absent Villi
Scalloping
Fissuring
Mosaic pattern
Scalloping
Fissuring and ulcer
Capsule enteroscopy and CD at
diagnosis
• comparison of capsule findings and histology (n>
100)
VCE equivalent to histology for the diagnosis of
severe atrophy (PPV>95%)
lower specificity for partial atrophy
no correlation between extent of visible atrophy
and clinical presentation
Rondonotti et al, AmJG 2007
Biagi et al, CGH 2006
Murray et al, CGH 2008
Maladie coeliaque: traitement
Régime sans gluten
• blé, seigle, orge (avoine: OK)
• coût (prise en charge 45 Euros/mois)
• observance < 50%
• diététicienne
• AFDIAG (www.afdiag.org)
• Internet
(www.maladiecoeliaque.com)
Maladie coeliaque: traitement
Régime sans gluten
• blé, seigle, orge (avoine: OK)
• coût (prise en charge 45 Euros/mois)
• observance < 50%
• diététicienne
• AFDIAG (www.afdiag.org)
• Internet
(www.maladiecoeliaque.com)
Coeliac Disease: a lifelong disorder
Gluten
free diet
The study cohort. GFD, gluten-free diet; ND, normal diet.
Matysiak-Budnik, T. et al. Gut 2007;56:1379-1386
Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd.
Latent vs Silent: Bone mineral density
Latent
(n = 13)
Silent
(n = 48)
P-value
BMD (g/cm²): lumbar spine
0.99±0.08
0.93±0.11
NS
BMD: total femoral bone
0.97±0.12
0.88±0.13
p<0.04
BMD: femoral neck
0.88±0.10
0.78±0.12
p<0.03
No of patients with
osteopenia/osteoporosis on
at least 1 site / No of studied
1/9 (11%)
23/33 (70%)
p<0.001
Mortalité et MC non
diagnostiquée
• Registre américain (Vétérans)
Mortalité x 3,9 Rubio Tapia et al,
Gastroenterology 2009
Intérêt d’un dépistage précoce ?
Overall Mortality According to Follow-up Perioda
Ludvigsson, J. F. et al. JAMA 2009;302:1171-1178.
Copyright restrictions may apply.
Maladie coeliaque: Complications
Régime sans gluten non suivi
• Ostéopénie
• Maladies auto-immunes
• Tumeurs
adénocarcinome
lymphome invasif
sprue réfractaire
Ostéopénie et MC
Ostéopénie (ostéodensitométrie): > 50 %
MC symptomatique et asymptomatique
Risque fracturaire faible (bras, jambe)
Régression partielle sous RSG
Intérêt dépistage précoce ?
Argument de motivation pour le RSG
Mautalenen et al, Am J Gastroenterol 1997
Bai et al, Aliment Pharmacol Ther 1997
Cellier et al, Lancet 2000
Maladies auto-immunes associées
à la MC
• DID
• Thyroidite autoimmune
• Hépatite auto-immune
• CBP
• Arthrite juvénile
• Sjögren
• Macroamylasémie
• Cardiomyopathie
dilatée idiopathique
• Urticaire auto-immun
• Ataxie sensible au
gluten
• Alopécie
• Dermatite
herpétiforme*
* sensible au RSG
Prévention des maladies
auto-immunes ?
40
30
20
10
0
<2
2- 4
ans
4 - 12 12- 20
ans
ans
>20
Ventura et al, Gastroenterology 1999
% patients with auto-immune disease
No GFD
(n=147)
+
GFD (n=641)
20
P=0.02
10
0
0
no. at risk :
0 GFD
147
+ GFD
641
20
40
60
80
100
120
140
160
180
months after diagnosis of celiac disease
49
279
23
118
Cosnes et al, CGH 2008
10
57
Malignancy and Celiac disease
• Adenocarcinoma
• T- lymphoma:EATL
• Clonal refractory
sprue (CD3+/CD8/CD103+):
ulcerative jejunitis
• Alarm symptoms:
obstruction, weight
loss, bleeding,pain,
fever
Overt Lymphoma and celiac
disease
• T cell- lymphoma:EATL
• Jejunum
• Ulcerated diffuse SB
lesions
• 10- 20 % 3 years
survival
• Chemotherapy
CD3
CD103
IEL origin: CD103+
Lymphome et MC
effet protecteur dU RSG ?
MC
lymphome
Risque
relatif
RSG +
102
2
20
RSG -
108
7
80
Holmes et al, Gut 1989
Lymphome et MC
• Lymphome: 16/1072: 1%; RR x 16
• MC symptomatique +++
•
Corrao et al, Lancet 2001
• Registre suédois: 11000 MC
• Cancer: RR x 1,3
• Lymphome: RR X 6
•
Askling et al, Gastroenterology 2002
Lymphome et maladie
coeliaque
• Lymphome T : EATL (jéjunal)
• Adulte: > 50 ans
• Phénotype majoritaire: CD3+ CD8CD103+
• Phénotype minoritaire: CD3+ CD8+
CD56+
• Origine intraépithéliale : CD103+
Brousse et al, Lancet 1989
Lymphome et maladie
coeliaque connue
•
•
•
•
•
•
Résistance au RSG
Amaigrissement
Fièvre
Douleurs abdominales
Rash cutané
hyperéosinophilie
Lymphome révélateur de
maladie coeliaque
• Présentation chirurgicale
syndrome occlusif
hémorragie
perforation
• Diagnostic postopératoire: lymphome T
• Maladie coeliaque?
atrophie villositaire (zone non tumorale)
anticorps sériques (AEM, AAG)
Lymphome invasif et maladie
coeliaque
• Survie: 10 - 20 % à 5 ans
état général
stade avancé
phénotype T
• Traitement
chimiothérapie: laquelle ?
chirurgie: meilleur pronostic ?
Sprue réfractaire
Atrophie villositaire résistante à un RSG strict
ƒ Histologie : atrophie villositaire = MC
Trier JS., New Engl J Med 1991
Anomalies phénotypiques
ƒ
Phénotype anormal des LIE : CD3+ CD8CD103+
ƒ
Réarrangement clonal du TCRγ
ƒ
Pas de lymphome invasif
Cellier et al, Gastroenterology 1998
Carbonnel et al, Blood 1998
Badgi et al, Blood 1999
Sprue réfractaire : phénotype
aberrant des LIE
CD3
CD8
TCR αβ
TCR γδ
Phenotyping Intraepithelial Lymphocytes in Active
versus Refractory Celiac Disease
Green P and Cellier C. N Engl J Med 2007;357:1731-1743
Sprue réfractaire : étude multicentrique (n =70
Associations morbides
ƒ
jéjunite ulcéreuse
50%
ƒ
cavitation mésentérique
30%
ƒ
hyposplénisme
30%
ƒ
colite microscopique
40%
Cavitation ganglionnaire mésentérique
Ulcerative jejunitis: entero CT- scan
Sprue réfractaire
Extension de la population clonale
¾ estomac (75 %)
¾ côlon (66 %)
¾ sang (33 %)
¾ peau (n = 3)
¾ poumon (n=1)
Verkarre et al, Gut 2003
Extension de la population monoclonale
Gastric
Duodenum
Jejunum
Colon
PBL
sprue réfractaire : lésions cutanées
clonales
Lymphome invasif et sprue réfractaire
•
•
•
•
•
•
•
Lymphome invasif: n=21/50 (42%)
2 ans en moyenne (0.5 - 7) après SR
Phénotype T: n=18
Anaplasique, CD30+: n=3
Intestinal: n=13
Extra-intestinal (peau, foie, os): n=8
Décès: 16/21 (76%)
Malamut et al, Gastroenterology 2009
Transition SR-Lymphome ?
TCR: séquences identiques SR et lymphome invasif
Cellier et al, Lancet 2000
DIAGNOSTIC
OF RCD
II
RCD II : A
LOW GRADE
T LYMPHOMA
35-45% evolution
at 5 years toward EATL
sharing the same Tγ clonal
rearrangement
1
2
3
4
1 2 34 5
q10
q11
q22
q24
q44
qter
Cellier et al 2000
Al Toma et 2007
Rubio Tapia et al 2009
Malamut et al 2009
5
CD30
CLONAL sCD3-IEL contain
chromosomal abnormalities including
a recurrent 1q Trisomy (14/15)
Verkarre V et al, Gastroenterology 2003
Malamut G et al, Gastroenterology 2009
KI67
P53
Sprue réfractaire :
lien entre MC et lymphome:
lymphome intra-épithélial de bas
grade
Maladie coeliaque
+
+
Sprue réfractaire
+
Cellier et al, Lancet 2000
Lymphome
RCD II: A POOR PROGNOSIS
100
RCD I: 5y-survival: 93%
EATL: 2/14 5y-rate: 14%
90
80
Survival (%)
70
60
50
RCD II; 5y-survival : 44%
Al Toma et 2007
50% EATL
58% survival
EATL: 16/43; 5y-rate: 33%
40
30
20
Rubio Tapia et al 2009
67% EATL
45% survival
10
0
0
24
48
72
96
120
144
168
192
Time from RCD diagnosis (months)
Malamut et al, Gastroenterology 2009
216
240
Comment différentier sprue réfractaire
et lymphome de haut grade
Comment explorer l’intestin grêle
18F-FDG PET for the detection of
EATL in Refractory Celiac Disease
• RCD type 2 (clonal)
progress to EATL in
50% of cases
• Increased uptake in
patients with overt
lymphoma (not in
RCD)
• Regular follow-up of
RCD type 2 with PET ?
Hoffman et al, Gut 2003
Haditi et al, J Nucl Med 2006
MR enterography of small-Bowel
• Next gold standard
exam
• No irradiation
• Less discomfort
• Surveillance of
refractory sprue?
• Lohan et al, AJR 2008
Sprue réfractaire et jéjunite ulcérée
Vidéo-capsule:
pas de biopsie ni traitement
Entéroscopie double ballon
Modèle intestin de porc
SPIRUS
2000 cases : Diagnostic yield similar to DBE70-80%
Faster, more stability
6 perforations/ 2000
Akerman (DDW 2009
Bleeding and tumor at VCE
Mutiple stenoses at VCE
Algorithm: CD with alarm
symptoms despite a GFD
Diagnosis of CD
Histological specimens
tTG/EMA / HLA DQ2/8
Microscopic colitis (diarrhea)
adherence to the GFD?
dietitian / tTG/EMA
poor adherence
GFD (dietitian / support group)
good adherence
search for malignant complications
Upper GI endoscopy and colonoscopy
entero CT-scan
VCE +/- Enteroscopy (DBE)
Surgery
Refractory CD
type I normal IEL
Overt lymphoma
Adenocarcinoma
type II abnormal IEL
Green P and Cellier C, NEJM 2007
Sprue réfractaire: traitement
Etudes coopératives nécessaires
• Corticothéraphie : prednisone et budésonide
(entretien)
• immunosuppresseurs: risque lymphomateux ++
Azathioprine: Goerres, Pharmacol Ther 2003
• anti - TNFα
Gillet , Gastroenterology 2002
Sprue réfractaire: traitement
Etudes coopératives nécessaires
• Cladribine (2CDA): efficacité clinique 7/17
(CGH 2006)
• Campath (Ac monoclonal anti-CD52) (NEJM 2006)
• Auto-greffe de moelle: 7 patients (Blood 2006)
réponse clinique 7/7
réponse hématologique 4/7
réponse complète: 2/7
In RCD over-expressed IL-15 stimulates the cytototoxicity
of RCD IEL via NK receptors
IL-15
RCD
control
IL15
RCD IEL
MICA
NKG2D
Hüe et al Immunity 2004, Meresse et al 2004
Meresse et al: 2006
NKG2C
NKP46
on T IEL from ACD
CD3
9
0.5
82
NKG2C 1/7
8
6
79
NKP46 3/7
RCD II : from uncomplicated CD to EATL ?
IL15
IL15
Question 3
Which mechanisms drive the onset and progression of RCD ?
1- Genetic predisposition ? (Wijmenga et al)
Homozygoty DQ2/ MyoIXB?
Inflammation
Others ? (CCR5/RGS1)
2- Role of IL-15: a potent anti-apoptotic cytokine
Mention et al Gastroenterology 2003
Malamut, ElMacchour and Meresse : in preparation
Maladie Coeliaque: faut - il
dépister et faut-il traiter ?
• Pourquoi ?
Amélioration des symptômes minimes ou
atypiques
Prévention des complications
maladies auto-immunes
lymphome
ostéopénie
diminution mortalité ?
Risque des formes silencieuses non traitées?
• Comment dépister ?(Ac anti-tTG et biopsies)
Thérapies ciblées: Futur?
Anti-IFN
Anti-IL15
OGM
PEP
Agoniste zonuline
HLA Blocker
Anti-tTG
Merci de votre attention