Hyperinsulinisme de l`enfant et de l`adolescent

abc
revue générale
Ann Biol Clin 2009 ; 67 (3) : 245-54
Hyperinsulinisme de l’enfant et de l’adolescent :
quand la détermination de la concentration en insuline
n’est pas toujours suffisante (version française)
Hyperinsulinism in infancy and childhood: when an insulin level is not
always enough
A.A. Palladino
M.J. Bennett
C.A. Stanley
Hôpital d’enfants de Philadelphie,
division d’endocrinologie,
Philadelphie, Etats-Unis
Résumé. L’hypoglycémie chez les enfants peut provoquer des convulsions,
un retard de développement et des lésions définitives du cerveau. L’hyperinsulinisme (HI) est l’étiologie la plus fréquente des hypoglycémies transitoires
ou permanentes. L’HI est caractérisé par une dysrégulation de la sécrétion
d’insuline, conduisant à des hypoglycémies modérées ou sévères. Les nombreuses variétés d’HI représentent un groupe de maladies cliniquement, génétiquement et morphologiquement hétérogènes. L’HI congénital est associé à
des mutations sur les gènes SUR 1 et KIR 6.2 de la glucokinase, de la glutamate déshydrogénase, de la 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des chaînes
courtes, et à une expression ectopique de SLC16A1 sur la membrane plasmique des cellules β pancréatiques. Il peut être associé à un stress périnatal
tel que l’anoxo-ischémie de la naissance, la toxémie gravidique, la prématurité, ou un retard de croissance intra-utérin, provoquant une hypoglycémie
néonatale prolongée. Les faux hyperinsulinismes incluent le panhypopituitarisme néonatal, les hypoglycémies induites par les médicaments, l’insulinome,
les anticorps anti-insuline et anti-récepteurs de l’insuline, le syndrome de
Beckwith-Wiedemann et les maladies congénitales de la glycosylation.
Les examens de laboratoire pour le diagnostic d’HI doivent inclure la glycémie, la quantification de l’insuline plasmatique, du β-hydroxybutyrate plasmatique, des acides gras plasmatiques, de l’ammoniémie, un profil des
acylcarnitines plasmatiques et une chromatographie des acides organiques urinaires. Les études génétiques sont réalisables pour les gènes connus et associés à l’HI. Le but du traitement chez l’enfant est de prévenir les séquelles
cérébrales liées à l’hypoglycémie en maintenant la glycémie à 3,8 mmol/L
par des traitements pharmacologiques ou chirurgicaux. La prise en charge de
l’hyperinsulinisme nécessite une approche multidisciplinaire incluant des
endocrinologues, radiologues, chirurgiens et biologistes pédiatriques entraînés
au diagnostic, à l’identification et au traitement de l’hyperinsulinisme.
doi: 10.1684/abc.2009.0330
Mots clés : insuline, hyperinsulinisme, hypoglycémie, enfants
Tirés à part : J.-L. Beaudeux
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
Cet article a été traduit par R. Garnotel et N. Bednarek (CHU de Reims) avec l’autorisation de
l’AACC. L’AACC n’est pas responsable de la qualité de cette traduction. Les opinions exprimées
dans ce texte sont celles des auteurs, et n’engagent pas l’AACC ni le journal.
Cet article a été repris de Clinical Chemistry sous la référence : Palladino A, Michael J. Hyperinsulinism in infancy and childhood: when an insulin level is not always enough. Clin Chem
2008 ; 54 : 256-63 avec l’accord de l’éditeur. Original copyright © 2008 American Association
for Clinical Chemistry, Inc.
Pour citer cet article, indiquer la publication originale dans Clinical Chemistry.
Pour toute correspondance : <[email protected]>
245
revue générale
Abstract. Hypoglycemia in infants and children can lead to seizures, developmental delay, and permanent brain damage. Hyperinsulinism (HI) is the
most common cause of both transient and permanent disorders of hypoglycemia. HI is characterized by dysregulated insulin secretion, which results in
persistent mild to severe hypoglycemia. The various forms of HI represent a
group of clinically, genetically, and morphologically heterogeneous disorders.
Congenital hyperinsulinism is associated with mutations of SUR-1 and Kir6.2,
glucokinase, glutamate dehydrogenase, short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, and ectopic expression on beta-cell plasma membrane of
SLC16A1. Hyperinsulinism can be associated with perinatal stress such as
birth asphyxia, maternal toxemia, prematurity, or intrauterine growth retardation, resulting in prolonged neonatal hypoglycemia. Mimickers of hyperinsulinism include neonatal panhypopituitarism, drug-induced hypoglycemia,
insulinoma, antiinsulin and insulin-receptor stimulating antibodies, BeckwithWiedemann Syndrome, and congenital disorders of glycosylation. Laboratory
testing for hyperinsulinism may include quantification of blood glucose,
plasma insulin, plasma beta-hydroxybutyrate, plasma fatty acids, plasma
ammonia, plasma acylcarnitine profile, and urine organic acids. Genetic testing is available through commercial laboratories for genes known to be associated with hyperinsulinism. Acute insulin response (AIR) tests are useful in
phenotypic characterization. Imaging and histologic tools are also available
for diagnosing and classifying hyperinsulinism. The goal of treatment in
infants with hyperinsulinism is to prevent brain damage from hypoglycemia
by maintaining plasma glucose levels above 700 mg/L (70 mg/dL) through
pharmacologic or surgical therapy. The management of hyperinsulinism requires a multidisciplinary approach that includes pediatric endocrinologists,
radiologists, surgeons, and pathologists who are trained in diagnosing, identifying, and treating hyperinsulinism.
Key words: insulin, hypoglycemia, hyperinsulinism, infant
L’hypoglycémie chez l’enfant, si elle n’est pas connue,
peut provoquer des convulsions, un retard de développement, et des lésions définitives du cerveau. Il existe de
nombreuses causes d’hypoglycémie néonatale classées
de la rapidité d’adaptation de la glycémie en période néonatale aux formes permanentes dues à des maladies endocriniennes ou métaboliques. Parmi ces différentes formes,
l’hyperinsulinisme (HI) est l’étiologie la plus fréquente
d’hypoglycémie transitoire ou persistante. Cette revue se
focalise sur le diagnostic biologique, les troubles génétiques associés à l’HI congénital et leur prise en charge.
Terminologie
L’HI a été décrit pour la première fois en 1954 par MacQuarrie [1] comme une “hypoglycémie idiopathique de
l’enfance”. L’HI a eu de nombreuses dénominations :
hyperglycémie sensible à la leucine, syndrome de dysrégulation des îlots, hypoglycémie hyperinsulinique persis246
tante de l’enfance, nésidioblastose [2]. Toutefois, le terme
nésidioblastose continue à apparaître dans la littérature
[3], mais il a été reconnu que la nésidioblastose est une
forme normale du pancréas dans la petite enfance [4], et
qu’elle ne doit pas être considérée comme une lésion
associée à l’HI.
Sécrétion normale d’insuline
La sécrétion d’insuline par les cellules β pancréatiques
résulte d’une augmentation du potentiel phosphate intracellulaire (ratio ATP/ADP) induite par l’énergie. L’augmentation du ratio ATP/ADP inhibe les canaux potassium
dépendants de l’ATP (canaux KATP), provoquant une fermeture du canal, une dépolarisation de la membrane, un
influx de calcium, et la libération d’insuline. La sécrétion
d’insuline est stimulée par l’oxydation du glucose par la
glucokinase et par l’oxydation du glutamate stimulée par
la leucine via la glutamate déshydrogénase (figure 1).
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
Hyperinsulinisme de l’enfant et de l’adolescent
Hyperinsulinisme congénital
un complexe hétéro-octamérique comprenant 4 sousunités Kir6.2 formant un pore ionique couplé à 4 sousunités régulatrices SUR-1. Des mutations inactivant ce
canal KATP provoquent une fermeture constitutive du
canal permettant la dépolarisation membranaire et l’influx
de calcium dans les cellules β provoquant une sécrétion
d’insuline continue par les cellules β. Ces mutations provoquent l’hyperinsulinisme du canal KATP (KATP-HI),
forme la plus commune et la plus fréquente d’HI.
Les études électrophysiologiques des îlots isolés d’enfants
atteints de KATP-HI montrent une réduction de l’activité
du canal KATP et une activité spontanée des canaux Ca2+
voltage-dependants [12]. Le canal KATP est normalement
activé par le diazoxide (le traitement médical principal de
l’HI), provoquant l’ouverture du canal et donc la diminution de la sécrétion d’insuline. Le canal étant non fonctionnel dans le KATP-HI, le diazoxide est inefficace.
Plus de 100 mutations d’ABCC8 et 20 mutations de
KCNJ11 ont été identifiées. L’activité du canal est complètement abolie dans quelques mutations, alors que d’autres
altèrent le nombre de canaux ou leurs réponses aux nucléotides [13]. La plupart des mutations de ABCC8 et KCNJ11
sont récessives, mais quelques mutations d’expression
dominante ont été rapportées [14-17]. Les mutations dominantes bénéficient d’une réponse au diazoxide.
Il y a deux formes histologiquement distinctes de l’ATPH1, l’HI diffus et l’HI focal. L’HI diffus est transmis sous
le mode autosomique récessif. Dans l’HI focal, représentant
approximativement 40 à 60 % de tous les cas de KATP-H1,
Génétique moléculaire
Des mutations dans 6 gènes ont été associées à l’HI
(tableau 1) : le récepteur 1 de la sulfonylurée (SUR-1 codé
par ABCC8) [6] ; le canal régulant la concentration intracellulaire de potassium (Kir6.2 ; codé par KCNJ11) [7] ; la glucokinase (GK ; codée par GCK) 8] ; la glutamate déshydrogénase (GDH ; codée par GLUD-1) [9] ; la 3-hydroxyacylCoA déshydrogénase des chaînes courtes (SCHAD ; codée
par HADH) [10] ; et l’expression ectopique de SLC16A1 sur
la membrane plasmique des cellules β (codé par le transporteur 1 du monocarboxylate (MCT1) [11].
HI associé à des mutations de SUR-1
et Kir6.2
Les protéines SUR-1 et Kir6.2 s’associent pour former le
canal KATP sur la membrane des cellules β. Le canal est
Dépolarisation
+
L’HI est caractérisé par une dysrégulation de la sécrétion
d’insuline qui conduit à une hypoglycémie modérée ou
sévère. Les différentes formes d’HI représentent un
groupe de pathologies cliniquement, génétiquement et
morphologiquement hétérogènes. L’HI a une fréquence
de 1 sur 30 000 à 50 000 naissances [5].
Canal Ca2+ Voltage dépendant
Ca2+
Canal Katp
-
GK
Glucose
GLUT2
Glucose
Ca2+
ATP/ADP
a-cétoglutamate
+
Pyruvate
GDH
+
Glutamate
1
MCT
Pyruvate
Sécrétion
d’insuline
Leucine
Acides aminés
Figure 1. Mécanisme de la sécrétion d’insuline dans les cellules β pancréatiques. L’augmentation du rapport ATP/ADP inhibe le canal
KATP, provoquant une fermeture du canal, une dépolarisation de la membrane, un influx de calcium, et une libération d’insuline.
La sécrétion d’insuline est stimulée par l’oxydation du glucose, par la GK, et par l’oxydation du glutamate stimulé par la leucine par la
GDH. Une augmentation anormale des concentrations en pyruvate dans les cellules β stimule la sécrétion d’insuline. GLUT2 : transporteur 2 du glucose ; GK : glucokinase ; GDH : glutamate déshydrogénase. Gènes humains : ABCC8 : cassette liant l’ATP sous-famille C,
membre 8 ; KCNJ11 : canal régulant la concentration extracellulaire de potassium, sous-famille J, membre 11 ; GCK, glucokinase ;
GLUD1, glutamate déshydrogénase 1 ; HADH, dydroxyacyl-CoEnzyme A déshydrogénase ; SLC16A1, famille 16 des transporteurs de
soluté, membre 1 (transporteur 1 des acides monocarboxyliques.)
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
247
revue générale
Tableau 1. Classification des formes génétiques d’hyperinsulinisme congénital.
Forme
génétique
KATP
Gène
Chromosome
ABCC8
KCNI11
11p15
KATP-HI
dominante
GDH-HI
ABCC8
KCN011
GLUD-1
11p15
AD
10q
AD
GR-HI
GCK
7p
AD
SCHAD-HI
HADH
4q
AR
1p
AD
DCT1 (E HI) SLC16A1
Transmission
Signes cliniques
Traitement
Hypoglycémies sévères
Pas de réponse au traitement médical
Pancréatectomie ou chirurgie
“conservatrice” avec octréotide et
alimentation continue
Diazoxide
Hypoglycémies modérées
Réponse au diazoxide
Hypoglycémies post-prandiales
Moins sévères que pour KATP-HI
Sensible aux protéines
Hyperammoniémie asymptomatique
« Phénotype variable »
Du traitement médical facile au contrôle difficile à effectuer
Hypoglycémies modérées à sévères
Profil anormal des acylcarnitines
Hypoglycémie essentiellement anaérobie, induite par
l’exercice
Diazoxide
Diazoxide
Pancréatectomie
Diazoxide
Prise de sucres pendant l’exercice
Limiter l’exercice
AR : autosomique récessif ; AD : autosomique dominant.
il y a une perte d’hétérozygotie impliquant une mutation du
gène ABCC8 ou KCNJ11 d’origine paternelle et une perte
spécifique des allèles maternels de la région du chromosome 11p15 provoquant une lésion focale (adénomatose
focale) [18]. Cette perte somatique altère l’expression des
gènes de la région 11p15.5, comprenant des gènes suppresseurs de tumeurs. L’allèle paternel correspondant contient
de l’insuline-like-growth facteur 2 (IGF2), qui est un gène
augmentant la croissance. A noter que la perte de l’hétérozygotie de cette même région 11p15 a été trouvée dans
quelques insulinomes [19].
HI associé à des mutations de la GDH
L’HI associée à la glutamate déshydrogénase (GDH-HI) est
la seconde forme la plus fréquente d’HI. Il est aussi connu
comme le syndrome d’hyperinsulinisme et d’hyperammonièmie (HI/HA) [20]. Il est provoqué par des mutations
activant la GDH, une enzyme mitochondriale [9] et un
régulateur clé du métabolisme des acides aminés et de
l’ammoniaque dans les cellules β, le foie et le cerveau.
La GDH est normalement activée par la leucine et inhibée
de façon allostérique par le GDH et l’ATP. La Sirtuine 4
(SIRT-4) a récemment été montrée comme inhibant la
GDH par ADP-ribosylation [21]. La leucine stimule la
sécrétion d’insuline dans les cellules β par activation allostérique de la GDH pour augmenter l’oxydation du glutamate en cétoglutamate, augmentant le ratio ATP/ADP et
induisant la libération d’insuline par le canal KATP.
Dans le GDH-HI, les mutations non-sens de la GDH présentes dans le site de liaison au GTP, diminuent la sensibilité de l’enzyme à l’inhibition allostérique par le GTP.
248
La perte du contrôle inhibiteur de la GDH dans les cellules β provoque une libération excessive d’insuline.
Les îlots isolés de souris transgéniques exprimant le
gène humain muté de la GDH montrent une sécrétion
d’insuline réduite par le glucose, mais une sécrétion augmentée d’insuline induite par la leucine ou des acides aminés [22]. Dans le foie, l’augmentation de l’activité GDH
provoque une production excessive d’ammoniaque et
diminue la synthèse d’urée. Le résultat de l’augmentation
de l’activité dans le cerveau n’est pas clair, mais peut
expliquer le peu d’effets toxiques d’hyperammoniémie
chez les enfants atteints. Des mutations de novo (80 %)
et de transmission dominante (20 %) ont été rapportées
dans les inhibitions allostériques de liaison au GTP ou
dans les régions de l’enzyme ayant un rôle dans les communications avec des sous-unités enzymatiques adjacentes [2].
GDH-HI se présente avec des épisodes récurrents d’hypoglycémies à l’état nourri et en post-prandial, qui sont
moins sévères que dans les KATP-HI et qui peuvent être
déclenchées par un repas riche en protéines [23]. Concernant l’augmentation persistante des concentrations plasmatiques en ammoniaque, les patients avec la GDH-HI
sont asymptomatiques. Les concentrations plasmatiques
en ammoniaque sont typiquement 2 à 5 fois la limite
supérieure à la normale et stable avec l’alimentation et
les repas protéiques. Si ces patients ne présentent pas
d’hypoglycémie typique à la naissance, ils ne sont fréquemment diagnostiqués qu’après l’âge de plusieurs
mois. Les enfants avec un GDH-HI peuvent présenter un
tableau inhabituel avec des convulsions généralisées [24].
L’hypoglycémie des patients atteints de GDH-HI est facilement contrôlée par le diazoxide.
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
Hyperinsulinisme de l’enfant et de l’adolescent
HI associé à des mutations de la GK
GK-HI, une forme rare d’HI, est causée par des mutations
activatrices dans le gène GCK, codant la glucokinase [8],
une glucokinase qui agit comme un détecteur de glucose
dans les cellules β pancréatiques et semblant avoir un rôle
similaire dans les cellules entéro-endocrines, les hépatocytes et les neurones hypothalamiques. Dans les cellules β,
la GK contrôle l’étape limitante du métabolisme du glucose, et est responsable de la sécrétion d’insuline stimulée
par le glucose [25]. Dans la GK-HI, les mutations activantes provoquent une affinité augmentée de la glucokinase
par le glucose, résultant en une augmentation du ratio
ATP:ADP dans les cellules β pancréatiques, fermeture
du canal KATP, et sécrétion inappropriée d’insuline.
Le seuil de glucose pour la sécrétion d’insuline et les cellules chez les enfants avec le GK-HI peut être abaissé à
1,5 mmol/L, alors que le physiologique normal est de 5,0
mmol/L [2]. Les mutations activatrices observées en GCK
sont transmises sur le mode autosomique dominant. Cinq
mutations dans GCK ont été rapportées [26].
L’âge de découverte de la sévérité des symptômes varie de
façon importante [8, 27-29]. Quelques mutations ont un
phénotype modéré avec des hypoglycémies à l’état nourri
qui répondent au traitement médical ; d’autres avec un
seuil de tolérance plus bas de glucose peuvent être plus
difficile à traiter [29].
HI associé à des mutations de SCHAD
Une mutation dans HADH, le gène codant l’enzyme mitochondriale SCHAD, est associée avec un HI [10, 30, 31].
L’enzyme SCHAD catalyse les 3 premières des 4 étapes
de l’oxydation mitochondriale des acides gras en catabolisant l’oxydation des substrats à chaînes courtes.
SCHAD-HI est caractérisée par des hypoglycémies à
l’état nourri dues à une dysrégulation de l’insuline.
La mutation de HADH est de transmission autosomique
récessive et a été rapportée dans 3 familles [32]. Les marqueurs biochimiques, en plus de ceux liés à l’augmentation de l’insuline, sont l’augmentation des concentrations
plasmatiques en 3-hydroxybutyrylcarnitine et l’augmentation des concentrations en acide 3-hydroxyglutarique dans
les urines.
Contrairement aux autres déficits de l’oxydation des acides gras, les enfants avec SCHAD-HI n’ont aucun signe
de dysfonctionnement hépatique, de cardiomyopathie, ou
d’effet sur le muscle squelettique [30]. Les présentations
cliniques de SCHAD-HI sont variables, allant de l’hypoglycémie modérée à l’hypoglycémie sévère en période
néonatale. L’hypoglycémie du SCHAD-HI répond au traitement médical par le diazoxide. De nombreux mécanisAnn Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
mes ont été évoqués pour expliquer la cause de cette dysrégulation de la sécrétion d’insuline dans le déficit en
SCHAD [33] ; toutefois, le mécanisme reste peu clair.
HI associé à des mutations de SLC16A1 :
up regulation de MCT-1
L’HI, induit par l’exercice (EIHI), a été associé à des
mutations dans MCT1, une protéine de la membrane plasmique, exprimée faiblement dans les cellules β et impliquée dans le transport du pyruvate dans les cellules β.
Des mutations ont récemment été rapportées dans le promoteur de SCL16A1, gène codant MCT [11]. Ces mutations entraînent l’augmentation de la transcription du gène
et l’augmentation de l’expression de MCT1, sélectivement
dans les cellules β, augmentant le ratio ATP:ADP et stimulant la libération d’insuline via la voie du canal KATP.
EIHI est transmis par un mode autosomique dominant et
est caractérisé par une sécrétion inappropriée d’insuline
pendant l’exercice, particulièrement pendant un exercice
anaérobie [34]. Les patients avec EIHI montrent une
réponse positive à la sécrétion d’insuline stimulée par le
pyruvate comparée aux contrôles [35].
Autres formes d’hyperinsulinisme
L’HI peut également apparaître lors d’un stress périnatal,
tel que l’anoxo-ischémie de la naissance, la toxémie gravidique, la prématurité, ou le retard de croissance intrautérin résultant d’une hypoglycémie prolongée néonatale.
Contrairement à l’HI transitoire observé chez les nouveaunés de mères diabétiques, l’HI induit par un stress périnatal peut persister pendant plusieurs jours à plusieurs
semaines. Dans une série de nouveau-nés diagnostiqués
avec un HI induit par un stress persistant plus d’une
semaine, il a été montré que l’âge médian de résolution
est de 6 mois [36]. Le mécanisme responsable de cette
dysrégulation de la sécrétion d’insuline est inconnu.
Ces enfants répondent généralement bien au diazoxide.
Imitateurs de l’HI
Panhypopituitarisme néonatal
Le panhypopituitarisme néonatal peut se présenter comme
une hypoglycémie sévère due à des déficits en hormones
contre-régulatrices du cortisol et de l’hormone de croissance. La présentation est similaire à l’HI induit par un
stress périnatal, incluant la disparition des corps cétoniques et des acides gras et une réponse glycémique au
glucagon. Les patients sont traités par hormone de crois249
revue générale
sance, cortisol et traitement substitutif thyroïdien. L’orientation diagnostique inclut des déficits intermédiaires et un
micropénis [37], une hypoglycémie cétotique est observée
chez les grands enfants avec un panhypopituitarisme.
Hypoglycémie induite par les médicaments
L’administration répétée d’insuline doit être suspectée
chez les patients présentant une hypoglycémie compatible
avec un HI. Les patients peuvent avoir des concentrations
élevées d’insuline ainsi que les autres marqueurs liés à
l’excès d’insuline ; toutefois, ils ont une concentration
anormalement basse de peptide C en comparaison avec
leur concentration en insuline. L’administration répétée
d’insuline chez le nouveau-né et l’enfant est le plus souvent liée à un syndrome de Munchausen. Enfin, d’autres
médicaments peuvent potentiellement inclure une hypoglycémie comme les sulfonylurées, les β-bloquants,
l’éthanol et la terbutaline [38].
Insulinome
Les insulinomes peuvent également être retrouvés chez
l’enfant présentant une hypoglycémie compatible avec un
HI. Ces patients typiquement sont plus âgés avec des symptômes variés. Le diagnostic de syndrome de néoplasie endocrine multiple de type 1 doit être évoqué chez les patients
avec une tumeur des cellules des îlots pancréatiques [39].
Anticorps anti-insuline et anti-récepteurs de l’insuline
Bien qu’extrêmement rare, les anticorps anti-insuline et
anti-récepteurs de l’insuline sont mentionnés comme
étant une étiologie potentielle de symptôme HI-like [40].
Syndrome de Beckwith-Wiedemann
Le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) est une
maladie cliniquement et génétiquement hétérogène caractérisée par une macrosomie, une macroglossie, une hémihypertrophie, une pliure transverse des lobes d’oreilles, une
hypoglycémie et une prédisposition aux tumeurs de
l’enfant. L’hypoglycémie est retrouvée chez plus de 50 %
des patients atteints de BWS [12], et peut être modérée et
transitoire à sévère et persistante. Le mécanisme de l’hyperinsulinisme chez les patients n’est pas élucidé. La réponse
au traitement médical dans le BWS est variable ; certains
patients sont bien contrôlés avec un traitement médical
pharmacologique et d’autres nécessitent une pancréatectomie partielle. Des cas d’hypoglycémie se résolvent spontanément pour des raisons inconnues [41].
Maladies congénitales de la glycosylation
Les maladies congénitales de la glycosylation (CDG : plus
connu sous le nom de syndrome des glycoprotéines défi250
cientes en carbohydrates) sont des maladies héréditaires
du métabolisme provoqués par des déficits dans la biosynthèse ou de transfert d’oligosaccharides liés aux lipides à
la chaîne protéique native (type I) ou dans le processus de
la liaison des oligosaccharides aux lipides (type II).
Des hypoglycémies avec des caractéristiques d’HI ont
été rapportées dans des cas de CDG-Ia [42], Ib [43, 44]
et un cas de Id [45]. Le mécanisme de dysrégulation de la
sécrétion d’insuline dans ces conditions est inconnu. Certains patients ont été traités avec succès avec le diazoxide.
Diagnostic
Au moment d’une hypoglycémie définie par une concentration en glucose sanguin < 4,4 mmol/L, il est important
d’obtenir un échantillon de sang pour évaluer le statut énergétique et les réponses hormonales à l’hypoglycémie et
pour identifier les marqueurs diagnostiqués des malades
spécifiques (figure 2). Les enfants ayant un HI présentent
une hypoglycémie sévère et persistante se manifestant par
une léthargie, des convulsions, une apnée, et une augmentation des besoins en glucose (plus de 20 à 30 mg/kg/min).
L’insulinémie est augmentée de façon inappropriée par rapport à l’hypoglycémie ; toutefois, des concentrations franchement élevées en insuline ne sont pas fréquemment présentes en même temps que l’hypoglycémie dans l’HI. Ceci
peut être dû à une libération périodique de l’insuline, qui
est dosée sur un seul échantillon, ou une clairance hépatique rapide quand le foie est exposé à des fortes concentrations d’insuline qui ne sont pas reflétées dans le sang
périphérique veineux [46]. Ceci peut aussi être dû à l’activité des enzymes dégradant l’insuline qui sont présentes
dans les prélèvements hémolysés [47]. Toutefois, le
diagnostic d’HI peut fréquemment être basé sur la mise
Hypoglycémie
Acidose
lactates
Déficit en
glucose-6sulfatase
Déficit en
fructose 1,6
biphosphatase
Ethanol
Pas d’acidose
corps cétoniques
Hypoglycémie
cétotique normale
Déficit en enzyme
débranchante
acides gras libres
corps cétoniques
Déficit de l’oxydation
des acides gras
acides gras libres
corps cétoniques
Hyperinsulinisme
Imitateurs de l'HI
Déficit en hormone
de croissance
Déficit en cortisol
Réponse glycémique du
glucagon > 1,6 mmol/L
Figure 2. Résultats des prélèvements sanguins obtenus lors
d’une hypoglycémie et servant de base pour distinguer les 4 catégories de maladies : anomalies de la gluconéogenèse, hypoglycémie cétotique normale ou anormale, déficit de l’oxydation des
acides gras et anomalies de la lipolyse et de la cétogenèse.
Ann Biol Clin, vol. 67, no 3, mai-juin 2009
Hyperinsulinisme de l’enfant et de l’adolescent
en évidence de l’action excessive de l’insuline, telle que la
suppression du β-hydroxybutyrate ou des acides gras. Une
réponse glycémique inappropriée au glucagon
> 1,6 mmol/L au moment de l’hypoglycémie est compatible avec une action liée à l’excès d’insuline, et est utilisée
pour confirmer le diagnostic [48]. Des examens de laboratoire complémentaires pour les formes spécifiques d’HI
sont des concentrations en ammoniaque plasmatique (augmentation dans GHD-HI) ainsi que le profil plasmatique
des acylcarnitines (3-hydroxybutyryl-carnitine) et la chromatographie des acides organiques urinaires (acide
3-hydroxyglutarique) (les deux sont augmentés dans le
SCHAD-HI).
Etude du génotype et du phénotype
L’étude génétique est possible pour 4 des 6 gènes reconnus et associés à l’HI (ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD-1).
En plus, les tests de réponse aiguë à l’insuline (AIR) sont
utilisés pour la caractérisation phénotypique : les patients
avec KATP-HI diffus ont des réponses anormalement positives au calcium, une réponse anormalement négative au
tolbutamide antagoniste du canal KATP, et des réponses
altérées au glucose [49, 50]. Les HI focaux et diffus sont
cliniquement identiques, et les tests d’AIR ne peuvent pas
différencier les 2 [51, 52]. Les enfants avec GDH-HI ont
une réponse augmentée à la leucine [53]. Pour les enfants
ayant un HI induit par un stress prolongé, les tests AIR
montrent, en général, des profils de réponse à l’insuline,
au calcium, tolbutamide, glucose et leucine identiques aux
contrôles normaux [36].
Imagerie dans l’HI
La possibilité de distinguer les HI focal et diffus est d’une
grande importante car l’HI focale est curable par une pancréatectomie partielle. Des études par radiologie interventionnelle, telles que le prélèvement d’insuline par voie
portale transhépatique [54] et la stimulation calcique artérielle pancréatique sélective [51], ont été utilisées pour
localiser des lésions focales. Les deux ont obtenu des succès modestes et sont techniquement difficiles et très invasives. Plus récemment, le PET scan associé au 10fluoro-L-3,4-dihydroxyphénylalanine (18FDOPA) a permis de différencier avec précision l’HI focal de l’HI diffus
[55-57]. Dans une étude récente incluant 50 patients avec
HI, la valeur prédictive positive du 18F-DOPA dans le
diagnostic d’adénomatose focale est de 100 % et la valeur
prédictive négative de 81 % [58]. Il a été montré précédemment que les cellules β expriment la L-DOPA [59] et
que la DOPA décarboxylase est active dans les cellules
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des îlots pancréatiques [60]. Chez les enfants avec HI
focale, il y a accumulation de 18F-DOPA, et le coenregistrement des images PET et CT permet de visualiser
la localisation anatomique de la lésion. Une accumulation
pancréatique diffuse de 18F-DOPA est compatible avec un
HI diffus.
Histologie
Dans l’HI diffus, les cellules β dans tout le pancréas sont
fonctionnellement anormales et ont un noyau élargi caractéristique pour 2 à 5 % des cellules. Les lésions de HI
focal sont généralement < 10 mm de diamètre et sont
caractérisées par la présence de clones de cellules îlots
en prolifération confluente (adénomatose focale) [18].
Quelques cellules β à l’intérieur de la lésion focale
contiennent des noyaux élargis, mais l’absence de noyaux
anormaux ou élargis non adjacents aux lésions focales est
essentielle pour la classification des HI focales plutôt que
diffuses [2]. Dans GK-HI, les descriptions de la morphologie des cellules des îlots sont variables avec des îlots
apparemment normaux dans quelques cas [28] et des
îlots de taille élargie pour d’autres [29].
Des études histologiques ont décrit des « hyperplasies »
de cellules îlots diffus dans le CDG-Id-HI [45] et des
« hyperplasies » et « hypertrophies » des cellules îlots
dans le BWS [61]. Il est important de mentionner la nésidioblastose pour la dissocier avec de l’HI. La nésidioblastose est décrite comme la persistance de prolifération diffuse des îlots bourgeonnants à partir des conduits
pancréatiques, et qui semblent avoir une signification
pathologique pour les enfants avec HI [3] ; toutefois, il
est maintenant reconnu comme une caractéristique normale dans le pancréas des jeunes enfants.
Prise en charge
Le but du traitement chez les enfants avec HI est de prévenir les lésions du cerveau liées à l’hypoglycémie en
maintenant les concentrations de glucose plasmatique
au-dessus de 700 mg/L (3,8 mmol/L).
Traitement médical
Le traitement pharmacologique de première intention chez
les patients avec HI est la diazoxide, un agoniste du canal
KATP. Un canal KATP fonctionnel est nécessaire pour
l’action du diazoxide. Les patients avec une forme focale
ou diffuse de KATP-HI ne répondent pas au traitement par
diazoxide. Les patients avec GDH-HI, SCHAD-HI, et HI
induit par le stress périnatal répondent bien au diazoxide.
Les patients avec GK-HI ont une réponse variable au dia251
revue générale
zoxide. La dose de diazoxide est de 5-15 mg/kg/jour
administrée en 1 ou 2 fois par jour. Les effets secondaires
du diazoxide sont la rétention de sodium et d’eau et une
hypertrichose. La rétention d’eau peut être prise en charge
par un traitement diurétique associé.
Le traitement médical de seconde intention pour les
enfants non-répondeurs au diazoxide est l’octréotide.
L’octréotide est un analogue de somatostatine à action
longue qui inhibe la sécrétion distale d’insuline par le
canal KATP par induction d’une hyperpolarisation des cellules β, inhibition directe des canaux calcium voltagedépendant, et des événements plus distaux dans la voie
de la sécrétion d’insuline. L’octréotide est administré soit
en sous-cutané toutes les 6 à 8 heures ou en perfusion
continue à raison de 5-20 mg/kg/jour. La réponse initiale
à l’octréotide est bonne dans la majorité des cas d’HI,
mais une tachyphylaxie se développe après quelques
doses rendront le traitement inefficace à long terme.
Le glucagon peut être donné en injection intraveineuse
continue à raison de 1 mg/jour pour aider à maintenir une
glycémie normale chez les enfants en attente de chirurgie.
Traitement chirurgical
La décision d’opérer est basée sur les résultats de laboratoire permettant le diagnostic d’HI, la réponse au traitement médical, les examens de génétique et l’imagerie.
Le traitement chirurgical est indiqué chez les patients
qui ne répondent pas au traitement médical ou qui sont
atteints d’un HI guérissable chirurgicalement. Les tests
génétiques sont utilisés pour différencier l’HI focale de
l’HI diffuse ; toutefois, un enfant avec une mutation d’origine paternelle et probablement un HI focal, peut aussi
avoir une mutation maternelle qui n’a pas été trouvée
lors des tests génétiques (ou l’analyse mutationnelle des
parents n’était pas disponible au moment de la chirurgie).
Un PET scan avec 18F-DOPA peut ne pas identifier une
lésion focale et être interprété comme une maladie diffuse
du fait de la difficulté de diagnostic pré-opératoire. Il est
important d’avoir un chirurgien pédiatrique spécialiste du
pancréas et un pathologiste entraîné à observer des coupes
en per-opératoire pour une chirurgie extensive [62].
Les enfants atteints d’une maladie diffuse bénéficiant
d’une pancréatectomie presque totale (95-981) pour
contrôler l’HI et qui peut nécessiter l’addition de traitement comme le diazoxide, l’octréoside et/ou de fréquents
repas pour maintenir une glycémie normale.
Pronostic et résultat
Les enfants avec un HI ont un risque d’instabilité neurodéveloppemental et doivent être suivis. Dans une série de
90 patients avec un HI, un retard mental sévère est
252
retrouvé chez 8 % des sujets, avec une légère déstabilisation chez 18 %. Le retard psychomoteur est retrouvé plus
fréquemment chez les patients ayant des hypoglycémies
néonatales que chez ceux n’ayant eu des hypoglycémies
que durant l’enfance [63]. Les patients avec un HI ayant
nécessité un traitement chirurgical ont une plus grande
incidence de problèmes neurodéveloppementaux que les
patients répondant au traitement médical [64]. Le risque
de développer un diabète a été attribué aux pancréatectomies [65] ; toutefois, il a été observé chez des patients
n’ayant pas eu de chirurgie, le développement d’un diabète plus tard dans la vie. Dans une série de 114 patients
avec un HI, l’incidence du diabète était de 27 % après
pancréatectomie, et le taux le plus élevé (71 %) était
chez les patients qui avaient subi une résection chirurgicale [66].
Conclusion
Avec l’augmentation des mutations génétiques identifiées
qui causent les HI et la possibilité de différencier les maladies focales et diffuses par l’imagerie, la prise en charge
peut être améliorée en optimisant le traitement médical ou
en guérissant la maladie focale par chirurgie. De nombreux
patients avec une maladie diffuse nécessitent une pancréatectomie presque totale et continuent en post-opératoire un
traitement médical pour l’HI. L’espoir est qu’avec une
meilleure compréhension de la génétique moléculaire,
les traitements médicaux pour les patients atteints de
l’HI diffus devraient se développer durant les prochaines
années. Il est important de souligner que la prise en charge
des patients nécessite une approche pluridisciplinaire
incluant des endocrinologues, radiologues, chirurgiens et
biologistes pédiatriques entraînés dans le diagnostic,
l’identification et le traitement de l’HI. Avec les avancées
dans le domaine du diagnostic et la venue de traitements
spécifiques de cette maladie, il est indispensable d’adresser les enfants avec un HI dans un centre spécialisé équipé
pour prendre en charge cette pathologie.
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