Résumé des Caractéristiques du Produit

Résumé des Caractéristiques du Produit
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Fluconazole Sandoz 50 mg gélules
Fluconazole Sandoz 100 mg gélules
Fluconazole Sandoz 150 mg gélules
Fluconazole Sandoz 200 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Une gélule contient 50 mg, 100 mg, 150 ou 200 mg de fluconazole.
Pour les excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélules
Apparence
Fluconazole Sandoz 50 mg gélules :
Partie supérieure: turquoise ; partie inférieure : blanche.
Fluconazole Sandoz 100 mg gélules :
Partie supérieure : bleue ; partie inférieure : blanche.
Fluconazole Sandoz 150 mg gélules :
Partie supérieure : blanche ; partie inférieure : blanche.
Fluconazole Sandoz 200 mg gélules
Partie supérieure : pourpre ; partie inférieure : blanche.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des mycoses provoquées par des champignons (Candida et cryptococcus), et en
particulier traitement de :
-
La candidose systémique, y compris la candidémie, la candidurie, disséminée ou invasive,
en particulier chez des patients à risque potentiellement mis en danger de mort par des
infections candidales, telles que des infections du péritoine, du poumon et des voies
urinaires.
Le Fluconazole Sandoz gélules peut être prescrit à des patients souffrant de tumeurs
malignes ainsi qu’à des patients hospitalisés dans des unités de soins intensifs, traités par
thérapie immunosuppressive ou cytostatique.
-
La méningite à cryptocoques. Des patients immunodéprimés (comme par exemple les
patients atteints de SIDA ou après une transplantation d’organe) peuvent également
recevoir ce traitement.
-
La candidose des muqueuses superficielles telles que :
• La candidose oropharyngée et oesophagienne récurrente
• La candidose buccale chronique atrophique (infection de la cavité buccale chez des
patients portant un dentier et chez qui les mesures d’hygiène bucco-dentaire ne sont
pas suffisantes)
• La candidose broncho-pulmonaire non-invasive (infection des muqueuses des voies
respiratoires supérieures)
-
Le Fluconazole Sandoz est en outre indiqué dans le cadre d’un essai thérapeutique afin de
prévenir la méningite à cryptocoques (prophylaxie de la récidive) chez des patients
atteints du SIDA.
-
Prévention de la candidose chez des patients atteints de tumeurs malignes lors d’une
chimiothérapie ou d’une radiothérapie, et chez des patients immunocompromis (comme
par exemple des patients atteints du SIDA ou traités par chimiothérapie).
-
Mycoses cutanées y compris les dermatomycoses telles que tinea corporis, tinea cruris,
tinea pedis et pityriasis versicolor identifiés par microscopie directe et/ou culture positive,
et lorsqu’un traitement systémique doit être envisagé.
-
La candidose vaginale aiguë et récurrente qui ne répond à aucun traitement local.
Les recommandations officielles sur l’utilisation adéquate des agents antifongiques devraient
être prises en considération. Certaines indications thérapeutiques ne conviennent pas en
pédiatrie ; pour plus de détails, voir le point 4.2 « Posologie et mode d’administration ».
Remarque :
Certains dosages ne conviennent pas pour chaque indication. Voir « 4.2 Posologie et mode
d’administration ».
4.2. Posologie et mode d’administration
La posologie du Fluconazole Sandoz est déterminée par le type et le degré de sévérité de
l’infection, par la sensibilité du ou des pathogènes responsables, ainsi que par l’âge du
patient, son poids et sa fonction rénale. Selon les cas, un traitement oral ou parentéral pourra
être mis en place. La durée du traitement dépend de la sévérité et de l’évolution clinique de la
maladie.
Des formes pharmaceutiques orales ainsi que des solutions pour perfusion sont disponibles
pour le traitement. Le passage d’une administration par voie intraveineuse à une
administration orale ou vice versa ne nécessite pas de modification de la posologie
journalière.
Mode d’administration
Les gélules doivent être avalées sans être croquées avec une quantité suffisante de liquide.
Elles doivent être prises avant ou pendant le repas.
Administration chez l’adulte :
Fluconazole Sandoz 50 mg / 100 mg / 200 mg
Candidose systémique
La dose recommandée en début de traitement est habituellement de 400 mg de fluconazole
une fois par jour le premier jour, et de 200 mg/jour de fluconazole les jours suivants. Si
nécessaire, la dose peut être augmentée à 400 mg de fluconazole une fois par jour pendant
toute la durée du traitement.
La durée du traitement dépend de l’efficacité clinique du médicament, toujours accompagné
d’un contrôle rigoureux des valeurs de laboratoire (voir point 4.8 "Effets indésirables"). Il est
recommandé de poursuivre la thérapie jusqu’à ce que les résultats de laboratoire excluent
toute infection fongique identifiable. Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une
réapparition de l’infection.
Méningite à cryptocoques
• Traitement de la méningite à cryptocoques :
La dose recommandée en début de traitement est habituellement de 400 mg de
fluconazole une fois par jour le premier jour et de 200 mg/jour de fluconazole les jours
suivants. Si nécessaire, la dose devrait être augmentée à 400 mg de fluconazole une fois
par jour pendant toute la durée du traitement.
La durée du traitement est en général de 6 à 8 semaines.
Fluconazole Sandoz 50 mg / 100 mg
Candidurie
50 mg de fluconazole une fois par jour. Lors de phases aiguës de la maladie, la dose peut être
augmentée à 100 mg de fluconazole une fois par jour si nécessaire.
La durée du traitement est de 14 à 30 jours.
Candidose des muqueuses superficielles
• Candidose oropharyngée récurrente :
50 mg de fluconazole une fois par jour. Lors de phases aiguës, en particulier lors de
phases récurrentes de la maladie, la dose peut être augmentée à 100 mg de fluconazole
une fois par jour si nécessaire.
La durée du traitement est de 7 à 14 jours. Chez les patients fortement immuno-déprimés,
le traitement peut être poursuivi plus longtemps.
•
Candidose oesophagienne récurrente :
50 mg de fluconazole une fois par jour. Lors des phases aiguës, en particulier lors de
phases récurrentes de la maladie, la dose peut être augmentée à 100 mg de fluconazole
une fois par jour si nécessaire.
La durée du traitement est de 14 à 30 jours.
•
Candidose atrophique chronique chez des patients portant un dentier :
50 mg de fluconazole une fois par jour. Des mesures d’hygiène dentaire et de désinfection
buccale devront également être prises.
La durée du traitement est de 14 jours.
•
Candidose broncho-pulmonaire non-invasive :
50 mg de fluconazole une fois par jour. Lors de phases aiguës de la maladie, la dose peut
être augmentée à 100 mg de fluconazole une fois par jour si nécessaire.
La durée du traitement est de 14 à 30 jours.
•
Prophylaxie de la méningite à cryptocoques :
A l’arrêt du traitement de la méningite à cryptocoques chez des patients atteints du SIDA
(voir ci-dessus), un traitement préventif (prophylaxie de la récidive) doit être suivi à une
posologie de 100 – 200 mg de fluconazole une fois par jour avec un contrôle rigoureux
des valeurs de laboratoire (voir également au point 4.8 « Effets indésirables »).
L’expérience acquise à ce jour résulte de périodes thérapeutiques allant jusqu’à 25 mois.
Fluconazole Sandoz 50 mg
Prévention d’une candidose
Chez les patients atteints de tumeurs malignes traités par chimiothérapie ou par radiothérapie,
ainsi que chez les patients immunodéprimés (comme par exemple des patients infectés par le
VIH ou traités par chimiothérapie).
1. 50 mg de fluconazole une fois par jour pour prévenir la candidose chez des patients
immunodéprimés (voir également au point 4.8 « Effets indésirables »).
2. Une dose de 400 mg de fluconazole une fois par jour est recommandée chez les patients
traités par chimiothérapie cytotoxique ou par radiothérapie lorsqu’une candidose
systémique est susceptible de se développer, par exemple suite à une phase neutropénique
accentuée ou prolongée. La prise de fluconazole devrait débuter 2 à 3 jours avant le début
supposé des signes de neutropénie et se poursuivre 7 jours après que le nombre de
neutrophiles ait atteint plus de 1000 cellules par mm3.
Chez les patients atteints de tumeurs malignes, une prophylaxie antifongique doit être mise en
place pendant toute la durée de la chimiothérapie ou de la radiothérapie.
Infections cutanées :
Tinea corporis/cruris, pityriasis vesicolor :
50 mg une fois par jour ou 150 mg une fois par semaine pendant 2-4 semaines.
Tinea pedis
50 mg une fois par jour pendant 6 semaines.
Fluconazole Sandoz 50 / 150 mg
Candidose vaginale
Sauf avis contraire, 150 mg de fluconazole seront administrés en une prise unique.
Le fluconazole est majoritairement excrété par l’urine sous forme inchangée. Etant donné
qu’il s’agit d’un traitement en une prise unique, aucun ajustement de la posologie en fonction
du degré d’insuffisance rénale n’est nécessaire.
L’administration du Fluconazole Sandoz 150 mg gélules est habituellement limitée à une
prise unique.
Administration chez les personnes âgées
Chez les personnes âgées ne présentant aucun signe d’insuffisance rénale, la dose habituelle
recommandée fera l’objet d’une attention particulière. Si la clairance de la créatinine est
inférieure à 50 ml/min, la posologie sera ajustée suivant les recommandations qui concernent
les patients atteints d’insuffisance rénale.
Administration chez l’enfant lorsque toute autre thérapie a échoué
Les solutions buvables ainsi que les poudres/granulés pour suspension buvable de fluconazole
constituent les formes pharmaceutiques les plus recommandées pour la voie orale chez
l’enfant.
Comme l’efficacité et la sécurité du fluconazole n’ont pas été suffisamment établies pour les
enfants de moins de 16 ans, ce médicament ne doit pas être utilisé chez ces patients, excepté
s’il n’existe pas d’alternative thérapeutique. Les doses journalières recommandées dans ce
cas chez les enfants sont les suivantes :
Candidose des muqueuses : la posologie de fluconazole recommandée est de 3 mg/kg par
jour Une dose de charge de 6 mg/kg peut être envisagée le premier jour de manière à
atteindre plus rapidement l’état d’équilibre (« steady state ») des concentrations sériques.
Infections dues à une candidose systémique ou à cryptocoques : la posologie
recommandée est de 6 à 12 mg/kg/jour selon la sévérité de l’infection.
Prévention d’une infection à Candida chez les enfants avec une neutropénie : 3-12 mg/kg
par jour, en fonction de l’importance et la durée de la neutropénie (voir la posologie chez
l’adulte).
Chez l’enfant souffrant d’insuffisance rénale, la dose doit être ajustée conformément aux
recommandations chez l’adulte (voir ci-dessous), en fonction du degré d’insuffisance rénale.
Patients (adultes ou pédiatriques) atteints d’insuffisance rénale
Le fluconazole est majoritairement excrété par l’urine sous forme inchangée. Aucun
ajustement de la posologie n’est requis lors d’un traitement en une prise unique. Les patients
souffrant d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) doivent recevoir – en
cas d’administration de doses multiples de Fluconazole Sandoz – une dose initiale comprise
entre 50 mg/jour et 400 mg/jour le 1 premier jour du traitement. Ensuite, la dose journalière
ou les intervalles des prises seront ajustés en fonction de la clairance de la créatinine comme
suit :
Clairance de la créatinine (ml/min)
> 50
11-50 (patient non dialysé)
Patients sous dialyse
Pourcentage de la dose recommandée
100 %
50 % ou 100 % toutes les 48 heures
100 % après chaque séance de dialyse
La clairance de la créatinine est calculée de la manière suivante :
Chez l’homme :
poids corporel en kg x (140 - âge en années)
72 x créatinine sérique (mg/100 ml)
Chez la femme :
Même calcul que celui mentionné ci-dessus x 0.85
4.3. Contre-indications
Le Fluconazole Sandoz ne doit pas être administré à des patients avec une hypersensibilité
connue à la substance active fluconazole, à d’autres dérivés azolés ou à un des excipients.
Le fluconazole ne doit pas être administré en association avec des médicaments qui
prolongent l’intervalle QT et qui sont métabolisés par le CYP3A4 tels que cisapride,
astemizole, terfénadine, pimozide et quinidine (voir également le point 4.5 « Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions »).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
On a rapporté de rares cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas mortels,
principalement chez des patients atteints de maladies sous-jacentes graves. Aucune relation
n’a été mise en évidence entre la toxicité hépatique et la dose quotidienne totale de
fluconazole, la durée du traitement, le sexe ou l'âge du patient. Il y a lieu de surveiller
étroitement les patients dont les paramètres hépatiques deviennent anormaux ou augmentent
anormalement en cours de traitement. Chez les patients présentant une augmentation des taux
des enzymes hépatiques pendant un traitement au fluconazole, il y a lieu d'évaluer les
avantages du traitement par rapport aux risques d'atteinte hépatique sérieuse en cas de
poursuite du traitement. Dans la plupart des cas, la toxicité hépatique est réversible à l’arrêt
du traitement.
Certains dérivés azolés ont été associés à une prolongation de l’intervalle QT. De rares cas de
torsade de pointes survenant en cours de traitement par le fluconazole ont été rapportés. Et,
bien qu’aucun lien entre le fluconazole et une prolongation de l’intervalle QT n’ait pu être
formellement établi, le fluconazole devrait être prescrit avec précaution chez les patients
susceptibles de présenter des signes pro-arythmiques tels que :
• Une prolongation de l’intervalle QT, qu’elle soit congénitale ou acquise
• Une cardiomyopathie, particulièrement lorsqu’elle s’accompagne d’insuffisance
cardiaque
• Une bradycardie sinusale
• Une arythmie symptomatique existante
• Une prise simultanée de médicament non métabolisé par le CYP3A4 mais connu pour
prolonger l’intervalle QT (voir section 4.5 « Interactions avec d’autres médicaments et
autres formes d’interactions »).
Des troubles électrolytiques tels que de l’hypokaliémie, de l’hypomagnésémie et de
l’hypocalcémie devraient être corrigés avant de débuter un traitement par le fluconazole.
Il a été démontré que l’halofantrine, qui est un substrat de CYP3A4, administrée à la dose
thérapeutique recommandée, prolonge le QTc. La prise simultanée de fluconazole et
d’halofantrine n’est pas recommandée.
Lors d’un traitement avec le fluconazole, des patients ont rarement développé des réactions
cutanées exfoliatives, telles qu’un syndrome de Stevens-Johnson ou une érythrodermie
bulleuse avec épidermolyse. Les patients atteints du SIDA sont plus susceptibles de
développer des réactions cutanées sévères suite à la prise de nombreux médicaments. Si un
patient traité au fluconazole pour une mycose cutanée développe une éruption cutanée
considérée comme imputable au fluconazole, l'administration du médicament doit être
interrompue. Les patients atteints de mycoses invasives/systémiques et présentant des signes
d’exanthème doivent faire l’objet d’un suivi particulier ; en outre, la prise de fluconazole
devra être stoppée en cas d’apparition d’ampoules ou d’érythème multiforme.
De rares cas de réactions anaphylactiques ont été rapportés (voir la section 4.8, Effets
indésirables).
Les patients atteints de troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficience en
Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce
médicament.
La dose de fluconazole doit être réduite si la clairance de la créatinine est inférieure à
50 ml/min (voir la section 4.2 « Posologie et mode d'administration »).
Chez les femmes en âge de procréer, des mesures contraceptives appropriées doivent être
prises en cas de traitement prolongé (voir section 4.6. « Grossesse et allaitement »).
En complément pour le Fluconazole Sandoz 200 mg :
Ponceau 4R (E124) peut causer des réactions allergiques
4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les associations suivantes sont contre-indiquées :
Cisapride (substrat du CYP 3A4) : Des problèmes cardiaques ont été rapportés, incluant des
torsades de pointes chez des patients recevant de manière concomitante du fluconazole et du
cisapride. L'administration concomitante de fluconazole et de cisapride est contre-indiquée.
Terfénadine (avec des doses supérieures ou égales à 400 mg de fluconazole ; substrat du
CYP 3A4) : Etant donné la survenue de dysrythmies cardiaques sérieuses, suite à
l'allongement de l'intervalle QTc chez des patients traités de manière simultanément par des
dérivés azoliques et par de la terfénadine, des études d'interaction ont été menées. Une étude
menée avec une posologie quotidienne de 200 mg de fluconazole n’a pas montré
d'allongement de l'intervalle Q-Tc. Une autre étude menée avec des doses quotidiennes de
400 mg et de 800 mg de fluconazole a montré que le fluconazole, aux doses quotidiennes de
400 mg ou plus, augmente significativement le taux plasmatique de terfénadine en cas
d'administration concomitante. L'administration concomitante de terfénadine et de
fluconazole à des doses de 400 mg ou plus est contre-indiquée. À des doses de fluconazole
inférieures à 400 mg, le patient doit être étroitement surveillé.
Astémizole (substrat du CYP 3A4) : Des surdosages en astémizole ont entraîné un
allongement de l'intervalle Q-T, une arythmie ventriculaire sévère, des torsades de pointes et
un arrêt cardiaque. L'administration concomitante de fluconazole et d'astémizole est contreindiquée à cause du risque d'effets cardiaques sévères, voire fatals.
Médicaments affectant la métabolisation du fluconazole :
Hydrochlorothiazide : Une étude pharmacocinétique d'interaction, menée chez des volontaires
sains ayant reçu de manière concomitante du fluconazole et des doses multiples
d'hydrochlorothiazide, a montré une augmentation de 40 %des taux plasmatiques du
fluconazole. Même si le médecin doit rester attentif à cette interaction, cet effet ne doit pas
susciter un quelconque ajustement de la posologie du fluconazole chez les patients traités de
manière concomitante par des diurétiques.
Rifampicine (inducteur du CYP 450) : L'administration concomitante de fluconazole et de
rifampicine a entraîné une diminution de 25 % de l'aire sous la courbe (ASC) et un
raccourcissement de 20 % de la demi-vie du fluconazole. Il convient donc d'envisager une
augmentation de la posologie chez les patients recevant de la rifampicine de manière
concomitante.
Effet du fluconazole sur la métabolisation d'autres médicaments :
Le fluconazole est un puissant inhibiteur de l'isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et
un inhibiteur modéré du CYP 3A4. Outre les interactions observées/documentées indiquées
ci-après, il existe un risque d'augmentation des taux plasmatiques d'autres médicaments
métabolisés par le CYP 2C9 ou le CYP 3A4 (comme par exemple les alcaloïdes dérivés de
l'ergot de seigle, la quinidine) lors d'une administration concomitante de fluconazole. Ces
associations nécessitent donc toujours des précautions et une étroite surveillance du patient.
L’effet inhibiteur enzymatique du fluconazole peut persister pendant 4 à 5 jours après la fin
du traitement, étant donné sa longue demi-vie.
Alfentanil (substrat du CYP 3A4) : L'administration concomitante de 400 mg de fluconazole
et d'alfentanil à la dose de 20 µg/kg par voie intraveineuse à des volontaires sains a à peu près
doublé l'aire sous la courbe ASC10 de l'alfentanil et diminué sa clairance de 55 %,
probablement par une inhibition du CYP 3A4. Un ajustement de la posologie peut être
nécessaire en cas d'association.
Amitriptyline : Plusieurs rapports ont décrit une augmentation des taux d'amitriptyline et des
symptômes de toxicité aux tricycliques lors de l’administration concomitante d'amitriptyline
et de fluconazole. Il a également été rapporté que l'administration concomitante de
fluconazole et de nortriptyline, le métabolite actif de l'amitriptyline, entraîne une
augmentation des taux de nortriptyline. Etant donné le risque de toxicité à l'amitriptyline, il y
a lieu d'envisager une surveillance des taux d'amitriptyline et d'effectuer des ajustements de
dose si nécessaire.
Anticoagulants (substrats du CYP 2C9) : Il a été démontré que l'administration de fluconazole
pendant un traitement à la warfarine peut aller jusqu'à doubler le temps de prothrombine. Cet
effet est probablement dû à une inhibition de la métabolisation de la warfarine par le
CYP 2C9. Le temps de prothrombine doit être étroitement surveillé chez les patients traités
avec des dérivés de la coumarine.
Benzodiazépines (substrats du CYP 3A4) : L'administration concomitante de 400 mg de
fluconazole et de 7,5 mg de midazolam par voie orale a multiplié par 3,7 l'aire sous la courbe
(ASC) du midazolam et par 2,2 sa demi-vie. L'administration concomitante de 100 mg de
fluconazole par jour et de 0,25 mg de triazolam par voie orale a multiplié par 2,5 l'aire sous la
courbe (ASC) du triazolam et par 1,8 sa demi-vie. On a observé une potentialisation et un
prolongement des effets du triazolam lors de l'administration concomitante avec du
fluconazole. Lorsqu’une administration concomitante de benzodiazépine et de fluconazole est
nécessaire, il y a lieu de réduire la posologie de la benzodiazépine et de surveiller étroitement
le patient.
Antagonistes du calcium (substrats du CYP 3A4) : Certains antagonistes du calcium du
groupe des dihydropyridines, incluant la nifédipine, l'isradipine, la nicardipine, l'amlodipine et
la félodipine, sont métabolisés par le CYP 3A4. Des rapports de littérature ont documenté un
œdème périphérique important et/ou une augmentation des taux sériques de l'antagoniste
calcique lors de l'administration concomitante d'itraconazole avec de la félodipine, de
l'isradipine ou de la nifédipine pouvait provoquer. Une interaction peut également survenir
avec le fluconazole.
Célécoxib (substrat du CYP 2C9) : Dans une étude clinique, l'administration concomitante de
fluconazole à la dose quotidienne de 200 mg et de célécoxib à la dose de 200 mg a abouti à
une augmentation de la concentration maximale (Cmax). et de l'aire sous la courbe (ASC) du
célécoxib de respectivement 68 et 134 %. L'interaction serait due à une inhibition de la
métabolisation du célécoxib par le cytochrome P450 2C9. Il est recommandé de réduire de
moitié la posologie du célécoxib chez les patients traités de manière concomitante avec du
fluconazole.
Carbamazépine (substrat de la CYP 3A4): en raison de l'effet inhibiteur du fluconazole sur la
CYP3A4, un traitement concomitant par carbamazépine peut induire une augmentation des
taux de carbamazépine. La littérature comporte des rapports documentant une augmentation
des effets indésirables décrits pour la carbamazépine, tels que vertiges, démarche instable et
diplopie. C'est pourquoi le taux plasmatique de carbamazépine doit être contrôlé si ces
symptômes se produisent, et la dose doit être réduite si nécessaire.
Ciclosporine (substrat du CYP 3A4) : Des interactions cliniquement significatives ont été
démontrées entre la cyclosporine et le fluconazole à des posologies égales ou supérieures à
200 mg. Dans une étude pharmacocinétique avec des patients transplantés rénaux recevant
une dose quotidienne de 200 mg de fluconazole et de la cyclosporine à la posologie de
2,7 mg/kg/jour, l'aire sous la courbe (ASC) de la ciclosporine a été multipliée par 1,8 et sa
clairance diminuée de 55 %. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de
ciclosporine chez les patients traités avec du fluconazole.
Didanosine : L'administration concomitante de didanosine et de fluconazole semble sûre et n'a
que peu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques ou sur l'efficacité de la didanosine.
Néanmoins, il est important de surveiller la réponse au fluconazole. Il peut être avantageux de
décaler la prise du fluconazole un certain temps avant celle de la didanosine.
Halofantrine (substrat du CYP3A4) : Les médicaments qui inhibent le CYP3A4 entraînent
une inhibition du métabolisme de l’halofantrine.
Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (substrats du CYP 2C9 ou du CYP 3A4) : Le risque de
myopathie est augmenté lorsque le fluconazole est administré de manière concomitante avec
des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase qui sont métabolisés par le CYP 3A4, comme
l'atorvastatine et la simvastatine, ou par le CYP 2C9, comme la fluvastatine. L’interaction
entre la fluvastatine et le fluconazole peut aboutir à des augmentations individuelles de l'aire
sous la courbe (ASC) de la fluvastatine qui peuvent atteindre 200 %. Il est donc nécessaire de
prendre des précautions lorsqu’une administration concomitante de fluconazole et d'un
inhibiteur de la HMG-CoA-réductase est considérée comme nécessaire. La combinaison de
ces médicaments peut nécessiter une réduction de la posologie des inhibiteurs de la HMGCoA-réductase. Chez ces patients, il y a lieu de surveiller les signes et symptômes de
myopathie ou de rhabdomyolyse, ainsi que les taux de créatine-phosphokinase (CPK). Il faut
interrompre l'administration de la statine si le taux de CPK augmente de manière importante,
ou en cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie ou de rhabdomyolyse.
Losartan (substrat du CYP 2C9) : Le fluconazole inhibe la conversion du losartan en son
métabolite actif (E-3174), lequel est le principal responsable de l'action antagoniste du
losartan sur les récepteurs de l'angiotensine II. Une administration concomitante avec du
fluconazole peut donc aboutir à une augmentation des taux de losartan et à une diminution des
taux du métabolite actif. Les patients qui reçoivent de manière concomitante ces médicaments
doivent donc être surveillés pour obtenir un contrôle continu de leur hypertension.
Contraceptifs oraux : Deux études pharmacocinétiques ont été effectuées sur l’association
d’un contraceptif oral avec des doses multiples de fluconazole. Une posologie de 50 mg de
fluconazole n’a aucunement influencé les taux hormonaux, alors qu’une posologie
quotidienne de 200 mg par jour a augmenté les aires sous la courbe (ASC) de
l'éthinylœstradiol et du lévonorgestrel de respectivement 40 et 24 %. Il est donc très probable
que l'administration répétée de fluconazole à cette posologie ait une influence sur l’effet des
contraceptifs oraux administrés en association.
Phénytoïne (substrat du CYP 2C9) : L'administration concomitante de fluconazole à la
posologie de 200 mg et de phénytoïne à la posologie de 250 mg par voie intraveineuse a
augmenté de 75 % l'aire sous la courbe (ASC) de la phénytoïne et de 128 % la Cmin. Si une
administration concomitante de ces deux médicaments est nécessaire, il y a lieu de contrôler
le taux sanguin de la phénytoïne et d'ajuster sa posologie afin d’éviter des taux toxiques.
Prednisone (substrat du CYP 3A4) : Un patient transplanté du foie et traité par la prednisone a
manifesté une crise addisonienne lors de l'arrêt d'un traitement de trois mois avec du
fluconazole. L'arrêt du fluconazole a probablement provoqué une augmentation de l'activité
du CYP 3A4, ce qui a abouti à une augmentation de la dégradation de la prednisone. Les
patients qui reçoivent un traitement de longue durée avec du fluconazole et de la prednisone
doivent être étroitement surveillés lors de l'arrêt du fluconazole, à l’affût de signes
d'insuffisance surrénalienne.
Rifabutine (substrat du CYP 3A4) : Une interaction a été rapportée lors de l'administration
concomitante de fluconazole et de rifabutine, avec comme résultat une augmentation des taux
sériques de rifabutine. Des cas d'uvéite ont été rapportés chez des patients traités de manière
concomitante avec du fluconazole et de la rifabutine. Les patients qui reçoivent de la
rifabutine et du fluconazole de manière concomitante doivent être étroitement surveillés.
Sulfonylurée (substrat du CYP 2C9) : Il a été démontré que le fluconazole prolonge la demivie plasmatique des sulfonylurées administrées de manière concomitante (chlorpropamide,
glibenclamide, glipizide et tolbutamide) chez des volontaires sains. Le fluconazole et des
dérivés de la sulfonylurée administrés par voie orale peuvent être utilisés de manière
concomitante chez les patients diabétiques, mais il faut rester attentif au risque de
développement d'une hypoglycémie et surveiller étroitement la glycémie.
Tacrolimus et sirolimus (substrats du CYP 3A4) : L'administration concomitante de
fluconazole et de tacrolimus à la posologie de 0,15 mg/kg deux fois par jour a multiplié par
1,4 et 3,1 la Cmin du tacrolimus, pour des posologies respectives de 100 et 200 mg de
fluconazole. Une néphrotoxicité a été rapportée chez des patients recevant de manière
concomitante du fluconazole et du tacrolimus. Bien qu'aucune étude d'interaction n’ait été
menée avec le fluconazole et le sirolimus, on peut s'attendre à une interaction similaire à celle
constatée avec le tacrolimus. Les patients qui reçoivent de manière concomitante du
fluconazole et du tacrolimus ou du sirolimus doivent être étroitement suivis, en surveillant
soigneusement les taux plasmatiques et les effets toxiques du tacrolimus/sirolimus.
Théophylline : La prise de 200 mg de fluconazole pendant 14 jours a entraîné une diminution
de 18 % de la clairance plasmatique moyenne de la théophylline. Les patients traités avec des
doses élevées de théophylline ou qui présentent un risque augmenté d'intoxication à la
théophylline pour d'autres raisons doivent être étroitement surveillés pendant le traitement au
fluconazole ; et si nécessaire, la posologie de la théophylline devra être ajustée.
Trimétrexate : Le fluconazole peut inhiber la métabolisation du trimétrexate, ce qui entraîne
une augmentation des taux plasmatiques de ce dernier. Si l’association ne peut pas être évitée,
il y aura lieu de surveiller étroitement les taux sériques et la toxicité du trimétrexate.
Zidovudine : Des études d'interaction ont montré une augmentation de 20 et de 70 % de l'aire
sous la courbe (ASC) de la zidovudine lorsqu’elle est prise de manière concomitante avec
respectivement 200 et 400 mg de fluconazole par jour ; cet effet est probablement dû à une
inhibition de la glucuronidation. Il y a lieu de surveiller les effets indésirables de la
zidovudine chez les patients recevant cette association.
Interactions pharmacodynamiques
Médicaments qui allongent l'intervalle Q-T : Des rapports indiquent que le fluconazole
pourrait induire un allongement de l'intervalle Q-T et entraîner ainsi une arythmie cardiaque
sévère. Les patients qui reçoivent de manière concomitante du fluconazole et d'autres
médicaments qui allongent l'intervalle Q-T doivent être étroitement surveillés, vu qu'un effet
additif ne peut être exclu.
Amphotéricine B : Des études in vitro et in vivo chez l'animal ont montré un antagonisme
entre l'amphotéricine B et les dérivés azoliques. Le mécanisme d'action des imidazoles repose
sur une inhibition de la synthèse de l'ergostérol dans la membrane cellulaire des champignons.
L'amphotéricine B agit en se fixant sur des stérols dans la membrane cellulaire et en modifiant
la perméabilité membranaire. Les conséquences cliniques de cet antagonisme sont à ce jour
inconnues ; et un effet similaire peut survenir avec le complexe amphotéricine B sulfate de
cholestéryle.
Des études d'interaction n'ont pas montré de modifications cliniquement significatives de
l'absorption du fluconazole pris par voie orale de manière concomitante avec des aliments, de
la cimétidine, des antiacides, ou après une radiothérapie du corps entier dans le cadre d'une
greffe de moelle osseuse.
4.6. Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données provenant de plusieurs centaines de femmes enceintes traitées avec des doses
habituellement prescrites de fluconazole (inférieures à 200 mg/jour), administrées en prise
unique ou en prises répétées pendant le premier trimestre de la grossesse, n’indiquent pas
d’effets indésirables sur le fœtus.
Il existe des rapports faisant état de multiples anomalies congénitales (incluant de la
brachycéphalie, une dysplasie cochléaire, une fontanelle antérieure anormalement grande, une
déformation fémorale et une synostose radio humérale) chez des enfants dont les mères ont
été traitées pendant une période de 3 mois ou plus par de fortes doses de fluconazole (de 400
à 800 mg/jour), pour une mycose à Coccidioïdes. Le lien entre ces effets et le fluconazole
n’est pas clairement établi.
Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction (voir section 5.3. Données de
sécurité pré-cliniques), mais le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
Le fluconazole, aux doses habituellement prescrites et en traitement à court terme, ne devrait
pas être pris pendant la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité. Le fluconazole à fortes
doses ou en traitement prolongé ne devrait pas être pris pendant la grossesse, excepté en cas
d’infections potentiellement mortelles.
Allaitement
Le fluconazole passe dans le lait maternel où il atteint des concentrations inférieures à celles
du plasma. L’allaitement peut être maintenu après la prise unique d’une dose habituelle de
200 mg ou moins de fluconazole. L’allaitement n’est pas recommandé après la prise répétée
de fluconazole ou après la prise de fortes doses.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le fluconazole n'a qu'un effet négligeable ou pas d’effet sur l'aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines.
Pour la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il faut cependant tenir compte du
risque d'apparition occasionnelle de vertiges ou de crise d'épilepsie.
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants associés au traitement ont été rapportés lors d’études cliniques
chez 4048 patients traités par fluconazole pendant 7 jours ou plus :
Systèmes d'organes
Très
fréquent
(>1/10)
Fréquent
(>1/100,
<1/10)
Général
Peu fréquent
(>1/1 000,
<1/100)
maux de tête
convulsions,
étourdissements,
paresthésie,
tremblements, vertiges
Peau et annexes
éruption cutanée
prurit
Système gastrointestinal
anorexie, constipation,
nausées et
dyspepsie, flatulence
vomissements,
douleur abdomi-nale,
diarrhée
Système musculosquelettique
Myalgie
Système nerveux
autonome
sécheresse buccale,
hypersudation
effets psychiatriques
insomnie, somnolence
Augmentation
cliniquement
significative de
l'AST, l'ALT et de la
phosphatase alcaline
choléstase, lésion
hépatocellulaire, ictère,
augmentation
cliniquement
significative de la
bilirubine totale,
Organes des sens
altération du goût.
Système hématopoïétique et
lymphatique
Anémie
Système
immunologique
Très rare
(<1/10 000)
fatigue, malaise,
asthénie, fièvre
Système nerveux
central et
périphérique
Système hépatobiliaire
Rare
(>1/10 000,
<1/1 000)
pathologie cutanée
exfoliative(syndrome
de StevensJohnson)
nécrose hépatique
anaphylaxie
Des effets cliniques indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les patients infectés
par le HIV (21 %) que chez les patients non infectés par ce virus (13 %). Les profils des effets
indésirables étaient cependant similaires chez les patients HIV que chez les patients non HIV.
Les effets indésirables suivants, survenus dans des conditions ne permettant pas d'établir une
relation causale avec le traitement (études ouvertes, rapports de pharmacovigilance), ont
également été observés :
Systèmes
d'organes
Très fréquent
(>1/10)
Fréquent
(>1/100,
<1/10)
Peu fréquent
(>1/1 000,
<1/100)
Système nerveux
central et
périphérique
Peau et annexes
Système hépatique
et biliaire
Rare
(>1/10 000,
<1/1 000)
crises d'épilepsie
alopécie
Métabolisme
pathologie cutanée
exfoliative (syndrome
de Stevens-Johnson et
érythrodermie
bulleuse avec
épidermolyse),
érythème polymorphe
insuffisance hépatique,
hépatite,
nécrose hépatique
Système
immunologique
Système
hématopoïétique et
lymphatique
Très rare
(<1/10 000)
anaphylaxie, œdème
de Quincke, œdème
de la face et prurit
leucopénie, notamment
neutropénie et
agranulocytose,
thrombopénie
Hypercholestérolémie,
hypertriglycéridémie,
hypokaliémie
4.9. Surdosage
En cas de surdosage, le traitement est symptomatique avec des mesures de soutien et, si
nécessaire, un lavage gastrique. Le fluconazole est principalement excrété dans l'urine. Une
diurèse forcée par administration de liquides augmentera probablement la vitesse
d'élimination. Une hémodialyse de 3 heures réduit les taux plasmatiques d'environ 50 %.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique
Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazoliques
Code ATC : J 02 AC 01
Le fluconazole est un dérivé triazolique à action mycostatique ; il inhibe spécifiquement la
synthèse de l'ergostérol du champignon, ce qui entraînerait des lésions de sa membrane
cellulaire. Le fluconazole est hautement spécifique des enzymes du cytochrome P450 des
champignons.
Des doses quotidiennes de 50mg de fluconazole pendant 28 jours n’ont pas eu d’influence sur
les taux sériques de testostérone chez l’homme ou sur la concentration stéroïdienne chez la
femme en âge de procréer.
Son spectre d'activité couvre divers pathogènes, notamment Candida albicans et d'autres
espèces de Candida, Cryptococcus spp et des dermatophytes. Candida krusei est résistant au
fluconazole. Quarante pour-cent des isolats de Candida glabrata sont résistants au
fluconazole. Les infections provoquées par les espèces d'Aspergillus ne doivent pas être
traitées avec du fluconazole.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : Le fluconazole est bien absorbé après prise orale. Sa biodisponibilité absolue est
supérieure à 90 %. L'absorption après administration par voie orale n'est pas affectée par la
prise concomitante d'aliments. A jeun, la concentration plasmatique maximale est atteinte 0,51,5 heures après la prise. 90 % de la concentration plasmatique à l'équilibre sont atteints après
4-5 jours d’administration quotidienne en prise unique.
La concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Après administration de 200 mg
de fluconazole, la Cmax. est d'environ 4,6 mg/l et les taux plasmatiques à l'équilibre après
15 jours sont d'environ 10 mg/l. Après administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax. est
d'environ 9 mg/l et les taux plasmatiques à l'équilibre après 15 jours sont d'environ 18 mg/l.
La prise d'une dose double le premier jour du traitement permet d'obtenir des taux
plasmatiques équivalents à environ 90 % des concentrations plasmatiques à l'équilibre au
deuxième jour de la thérapie.
Distribution : Le volume de distribution correspond à l'eau totale de l'organisme. Le taux de
liaison aux protéines plasmatiques est faible (11-12 %).
La concentration dans la salive correspond à la concentration plasmatique. Chez les patients
atteints de méningite mycosique, la concentration du fluconazole dans le liquide céphalorachidien est d’approximativement 80 % de la concentration plasmatique.
Par rapport aux taux sériques, les concentrations de fluconazole sont plus élevées dans le
stratum corneum, l'épiderme, le derme et la sueur exocrine. Le fluconazole s'accumule dans le
stratum corneum. Après deux administrations à la posologie de 150 mg une fois par semaine,
la concentration du fluconazole dans le stratum corneum a été de 23,4 μg/g ; sept jours après
la seconde administration, elle était encore de 7,1 μg/g.
Elimination : Le fluconazole est principalement éliminé par excrétion rénale. Environ 80 %
de la dose administrée sont excrétés non métabolisés dans l'urine. La clairance du fluconazole
est proportionnelle à la clairance de la créatinine. On n'a pas mis en évidence de métabolites
circulants.
La demi-vie plasmatique est d'environ 30 heures.
Les enfants éliminent le fluconazole plus rapidement que les adultes. La demi-vie chez les
enfants et les adolescents de 5-15 ans est comprise entre 15,2 et 17,6 heures.
5.3. Données de sécurité pré-cliniques
Les données pré-cliniques provenant d’études conventionnelles portant sur l’administration
répétée ou sur la toxicité générale, sur la génotoxicité ou sur la carcinogénicité n'indiquent
aucun risque particulier pour l'humain, qui ne soit pas déjà repris dans d'autres sections de ce
résumé des caractéristiques du produit (RCP).
Les études de toxicité sur la reproduction effectuées chez le rat ont montré une augmentation
de l'incidence de l'hydronéphrose et un allongement du bassinet rénal ; la mortalité
embryonnaire a également été augmentée. Une augmentation des variations anatomiques et un
retard de l'ossification ont également été constatés, ainsi qu'une prolongation de la mise-bas et
une augmentation des dystocies. Des cas d’avortement ont également été enregistrés dans des
études de toxicité sur reproduction effectuées chez le lapin.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Monohydrate de lactose, gélatine, amidon de maïs, stéarate de magnésium, laurylsulfate de
sodium, dioxyde de silicium colloïdal, dioxyde de titane (E 171).
Encre d’impression :
Gommes laques, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol.
Uniquement pour le Fluconazole Sandoz 50 / 100 / 200 mg :
Carmin d’indigo (E132)
Uniquement pour le Fluconazole Sandoz 200 mg :
Ponceau 4R (E124).
6.2. Incompatibilités majeures
Aucune incompatibilité n’est connue à ce jour.
6.3. Durée de conservation
La durée de conservation est de 3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conservez à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5. Nature et contenu des différents conditionnements
Les gélules sont emballées dans des plaquettes en PVC blanc, opaque/aluminium et insérées
dans un emballage en carton.
Contenu des emballages :
Fluconazole Sandoz 50 mg gélules :
Emballages de 1, 3, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 100 gélules
Fluconazole Sandoz 100 mg gélules
Emballages de 1, 7, 10, 14, 20, 30, 50, 100 gélules
Fluconazole Sandoz 150 mg gélules
Emballages de 1, 2 gélules
Fluconazole Sandoz 200 mg gélules
Emballages de 7, 10, 14, 20, 30, 50, 100 gélules
Les conditionnements peuvent ne pas être tous commercialisés.
6.6. Instructions pour l’utilisation et la manipulation
Aucune exigence particulière.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sandoz s.a.
Telecom Gardens
Medialaan 40
1800 Vilvoorde
Belgique
8. NUMERO DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Fluconazole Sandoz 50 mg gélules : BE263855
Fluconazole Sandoz 100 mg gélules : BE263864
Fluconazole Sandoz 150 mg gélules : BE263873
Fluconazole Sandoz 200 mg gélules : BE263882
9. STATUT LÉGAL DE DÉLIVRANCE
Sur prescription médicale
10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
A. Date de premier autorisation du RCPF :
B. Date de renouvellement de l’autorisation du RCPF :
11. DATE DE DERNIERE MISE A JOUR (PARTIELLE)/ APPROBATION DE LA
NOTICE
C. Date de dernière mise à jour du RCPF : 19/06/2008
D. Date de la dernière approbation du RCPF : 20/01/2009