Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST

 SOMMAIRE Président : B. MEUNIER (Rennes) Modérateurs : J.‐P. TRIBOULET (Lille) R. KIANMANESCH (Reims) L. SULPICE (Rennes) Apport de la biologie moléculaire dans le choix des traitements J.‐M. COINDRE (Nice) Chirurgie des « GIST » S. BONVALOT (Villejuif) Quoi de neuf en situation néo‐adjuvante et adjuvante A. LECESNE (Villejuif) Conduite à tenir en cas d’échappement au GLIVEC® J.‐Y. BLAY (Lyon) FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? LES GIST : APPORT DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE DANS LE CHOIX DES TRAITEMENTS Jean‐Michel Coindre. Institut Bergonié, Bordeaux Les GIST correspondent à une entité anatomo‐clinique et moléculaire assez récemment identifiée et caractérisée par une prolifération de cellules fusiformes et/ou épithélioïdes localisée au niveau du tube digestif ou du péritoine et qui comporte typiquement une mutation activatrice de type tyrosine kinase des gènes KIT ou PDFRA. Il s’agit du modèle de thérapeutique ciblée en pathologie tumorale solide. Bases moléculaires des GIST En 1998, Hirota et al (Science 1998;279: 577‐580) montraient la présence d’une mutation activatrice d’un gène codant pour un récepteur de type tyrosine kinase, le gène KIT dans la plupart des GIST avec une hyperexpression de ce gène en immunohistochimie et une origine possible de la tumeur à partir des cellules de Cajal. Ils montraient également que les formes mutées de KIT avaient une activité tyrosine kinase in vitro et un pouvoir transformant. On sait maintenant qu’environ 85 % des GIST présentent une mutation activatrice soit de KIT soit de PDGFRA. Les mutations de KIT sont les plus nombreuses (entre 70 et 75 % des cas) et touchent principalement l’exon 11 (presque 65 % des cas) et l’exon 9 (6 à 8 % des cas), tandis que les exons 13 et 17 sont moins souvent impliqués. Les mutations de PDGFRA s’observent dans 10 à 15 % des cas et touchent principalement l’exon 18 (environ 12 % des cas) et plus rarement les exons 12 et 14. Il convient de noter que la fréquence respective de ces mutations est différente dans les tumeurs en phase avancée (plus de mutations de l’exon 9 de KIT et moins de mutations de l’exon 18 de PDGFRA) que dans les formes localisées. Dix à 15 % des cas sont sans mutation connue et dits de phénotype sauvage (Wild type). Il s’agit d’un groupe hétérogène avec environ 10 % de ces cas qui ont une mutation de BRAF, 10 % qui surviennent au cours de la neurofibromatose de Recklinghausen, 10 % qui surviennent chez l’enfant et d’exceptionnels cas qui s’observent au cours du syndrome de Carney ou du syndrome de Carney‐Stratakis. Ces formes non mutées montrent souvent une hyperexpression de l’IGFR1. Elles montrent souvent une perte d’expression de l’hémisuccinate déshydrogénase B (SDHB) qui peut être montrée facilement en immunohistochimie. 40 % de ces GIST de phénotype sauvage ont également une perte de la SDHA en expression systématiquement liée à une mutation du gène de la SDHA. FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? Mutations et traitement dans les GIST Le diagnostic de GIST est actuellement crucial étant donné les éventuelles implications thérapeutiques avec, en particulier, une mise sous traitement par l’Imatinib dans les formes avancées ou métastatiques et dans les formes à haut risque ou de risque intermédiaire en situation adjuvante. Le diagnostic de GIST repose principalement sur la localisation de la tumeur, l’aspect histologique et l’immunohistochimie avec, en particulier, une positivité pour les marqueurs KIT et DOG1. La recherche de mutations est d’un apport très modeste pour le diagnostic de GIST et est utile dans certainement moins de 5 % des cas. La présence d’une mutation de l’exon 11 de KIT est un facteur plutôt de mauvais pronostic mais également de bonne réponse à l’Imatinib et encourage ainsi un traitement standard pour les phases avancées et un traitement adjuvant pour les formes à haut risque et de risque intermédiaire. La présence d’une mutation de l’exon 9 de KIT peut expliquer une résistance relative à l’Imatinib dans les formes avancées et conduire à un doublement de la dose du médicament ou à une indication du Sunitinib qui semble plus actif sur les GIST mutées exon 9 que l’imatinib. La mutation de l’exon 18 du gène PDGFRA de type D842V est complètement résistante à l’Imatinib et conduit donc à l’utilisation d’une autre drogue en cas de phase avancée et de non traitement en situation adjuvante en particulier pour les formes intermédiaires étant donné en outre que les GIST qui présentent ce type de mutation ont un bien meilleur pronostic que les autres GIST. Rappelons qu’environ 20 % des GIST de l’estomac présentent cette mutation. Par contre, les autres mutations du gène PDGFRA semblent sensibles à l’Imatinib. Les GIST de phénotype sauvage, sans mutation, semblent elles aussi plus sensibles au Sunitinib qu’à l’Imatinib. La recherche de mutation des gènes KIT et PDGFRA doit maintenant être systématique réalisée dans les formes avancées, les hauts risques et les risques intermédiaires de GIST. Il semble qu’aux Etats‐Unis moins de 10 % des GIST bénéficient d’une analyse mutationnelle alors qu’en France au minimum les 2/3 des GIST ont eu cette analyse en 2011. GIST et complexité chromosomique Il a été montré que la complexité chromosomique survenant au cours des cancers s’accompagne d’une agressivité plus importante et peut donc servir d’indicateur pronostique pourvu que l’on puisse quantifier cette complexité chromosomique. Cette évaluation quantitative a pu être réalisée par profil d’expression et a conduit au grading moléculaire CINSARC des sarcomes applicables à d’autres cancers comme les GIST, les cancers du sein et les lymphomes non hodgkiniens (Nature Med 2010; 16 : 781‐787). Le problème du profil d’expression est qu’il nécessite pour le moment du matériel congelé qui est rarement disponible pour les GIST. La technique de CGH (hybridation génomique comparative) constitue une autre approche de la complexité chromosomique et il a été montré que les GIST avec un profil en CGH très remanié avaient un plus mauvais pronostic que les GIST qui comportaient peu de remaniements. Un index génomique a ainsi été mis en place et permet de quantifier cette complexité génomique évaluée par CGH et montre une bonne corrélation entre les FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? récidives de GIST et l’index génomique, en particulier dans les GIST à risque intermédiaire. L’intérêt de la CGH est également que cette technique est applicable sur matériel fixé en formol et inclus en paraffine et donc utilisable en pratique au quotidien. L’étude germano‐scandinave en situation adjuvante comparant un an d’Imatinib versus 3 ans d’Imatinib dans les GIST à haut risque de rechute montre un plateau aux alentours de 50 % de rechute. Il semble que la chirurgie seule permettrait ainsi de guérir environ la moitié des patients de haut risque. Il est probable que l’analyse en CGH array pourra permettre de mieux définir les GIST de bon pronostic parmi les hauts risques comme elle a permis de mieux définir les GIST de mauvais pronostic parmi les risques intermédiaires. En conclusion, l’analyse moléculaire est maintenant indispensable pour la prise en charge thérapeutique correcte des GIST, en particulier la recherche de mutation des gènes KIT et PDGFRA devient incontournable pour une décision adéquate de mise sous anti‐tyrosine kinase dans les formes avancées et également en situation adjuvante. FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? CHIRURGIE DES TUMEURS STROMALES GASTRO‐INTESTINALES S.Bonvalot Département de Chirurgie, Institut Gustave Roussy La prise en charge des GISTs a été complètement modifiée par l’introduction de l’Imatinib qui a transformé l’évolution des formes métastatiques. Les indications et les règles chirurgicales des formes primitives localisées ne sont que peu modifiées, récemment nuancées en fonction de la topographie tumorale. Les formes cliniques situées aux extrêmes évolutifs de cette pathologie posent des problèmes thérapeutiques nouveaux et croissants sur le plan chirurgical. D’une part les toutes petites lésions de découverte fortuite, et d’autre part les métastases hépatiques ou péritonéales traitées par les anti‐tyrosines kinases de toutes générations. Chirurgie des GISTs primitives Le standard chirurgical des tumeurs primitives résécables reste une chirurgie macroscopiquement complète avec des marges saines, consistant en une résection segmentaire ou en wedge en fonction de l’organe considéré. Les berges d’exérèse doivent être indemnes d’infiltration tumorale, mais il n’existe pas de consensus sur la distance de sécurité nécessaire entre le bord de la tumeur et la tranche de section chirurgicale. Le curage ganglionnaire n’est pas systématique car le risque d’essaimage est très faible. Dans ses recommandations 2010 (article joint), (qui ont été actualisée en 2012, sous presse) l’ESMO souligne le fait que l’effraction tumorale expose le patient à un risque équivalent à celui d’un patient métastatique. Il est donc essentiel de choisir une voie d’abord qui n’expose pas le patient au risque d’une effraction. La cœlioscopie est donc réservée à des opérateurs entrainés, lorsqu’il n’y a aucun risque de rupture. Le choix de la technique opératoire doit intégrer le risque lié à la localisation. Des études portant sur les GIST rectales ont montré que les exérèses locales exposaient à un risque de récidive prohibitif, ce qui plaide plutôt en faveur d’une résection d’organe. Un traitement néo adjuvant peut être discuté dans les formes localement évoluées juxta sphinctériennes, afin de faciliter une chirurgie conservatrice sans risque d’effraction tumorale. Avec le développement des techniques d’imagerie et d’écho‐endoscopie, de plus en plus de « petites » GISTs sont découvertes fortuitement. On bute sur la définition de « petit » en fonction des localisations, et il n’y a pas de consensus sur la conduite à tenir ni de niveau de preuve dépassant l’accord « d’experts »…. Une étude réalisée sur 100 pièces de gastrectomie effectuées pour des adénocarcinomes gastriques montre qu’il existe des GISTs microscopiques sur 35% des estomacs, tous positifs pour KIT et/ou CD34 [48]. Ceci suggère que seuls FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? certains grossissent et deviennent malins. Une autre étude réalisée sur des autopsies systématiques pratiquées chez des patients âgés de plus de 50 ans, a retrouvé sur 35% des pièces gastriques des micro‐GISTs dont 8% présentaient des mutations de l’exon 11. Avec le développement des techniques de diagnostique, ces petites lésions vont être détectées de plus en plus fréquemment, ce qui soulève la question de leur méthode d’exérèse voire de leur surveillance pour certaines, en particulier sur les localisations de bon pronostic gastriques ou œsophagiennes. Chirurgie des GISTs métastatiques post TKI Dans le cas des GIST métastatiques, plusieurs études rétrospectives suggèrent un éventuel bénéfice en termes de survie sans progression de la chirurgie d’exérèse lorsqu’elle est complète sur le plan macroscopique. Néanmoins, ces études sélectionnent les cas les plus favorables et la médiane de survie sans progression de ces patients opérés (de l’ordre de 24 mois) n’est pas vraiment supérieure à celle de la majorité des patients qui n’ont pas été opérés dans les grandes études randomisées. C’est la raison pour laquelle essai de l’EORTC 62‐063 a tenté d’évaluer l’impact de l’exérèse des lésions résiduelles chez les patients qui présentaient une tumeur stromale gastro intestinale métastatique répondant à l’IMATINIB. Les patients « répondeurs » étaient randomisés entre chirurgie (avec reprise de l’IMATINIB en postopératoire) et traitement par IMATINIB seule. Malheureusement, le rythme d’inclusion étant trop lent, cet essai a été fermé en 2011. (Entre la conception de l’essai et sa mise en place, 2 ans se sont écoulés. Les TKI de 2ème génération qui apparaissaient au moment de la mise en place de cet essai étaient donc en concurrence directe…). L’essai prospectif 0132 du RTOG, rapporté cette année, a évalué dans des formes évoluées (primitives et métastatiques) la séquence IMATINIB néodjuvant/chirurgie/2 ans d’IMATINIB adjuvant. Si la chirurgie a apporté un bénéfice significatif dans les formes localement évoluées, elle n’a pas montré de bénéfice dans les formes métastatiques. Conclusions La chirurgie des GISTs primitives est de mieux en mieux standardisée. La question de la chirurgie des GISTs métastatiques n’est pas totalement résolue car le seul essai qui posait la question en randomisant la chirurgie a dû être fermé. FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? LE TRAITEMENT MEDICAL DES GIST : QUOI DE NEUF EN SITUATION ADJUVANTE ? Axel Le Cesne Institut Gustave Roussy, Villejuif La pierre angulaire du traitement des GIST localisés demeure la chirurgie. Le diagnostic de ces tumeurs rares est souvent porté sur l’analyse de la pièce opératoire après une exérèse de ces masses développées dans les couches profondes du tractus digestif. Il est devenu inévitable d’évaluer l’impact de l’imatinib en situation adjuvante compte‐tenu de son efficacité en situation avancé et du nombre élevé de rechute chez les patients ayant un risque élevé de récidive, et ce, malgré une chirurgie optimale initiale. Qu’a‐t ’on apprit des études ayant posé cette question ? 
En avril 2007, un communiqué de presse du NCI a rapporté les premiers résultats de l’étude ACOSOG Z9001 qui comparait le devenir des patients ayant reçu un an d’imatinib (400 mg par jour) par rapport à ceux qui recevait un an d’un placébo, après l’exérèse d’un GIST de plus de 3 cm. La survie sans récidive à un an des patients est de 97% dans le bras imatinib contre 84% dans le bras placébo (p < 0.001). Il n’existait pas de différence sur la survie globale entre les deux bras thérapeutiques au moment de l’analyse. Le bénéfice de l’imatinib administré un an en situation adjuvante est indiscutable avec 60% de diminution du risque absolu de récidive ou de poursuite évolutive. Une extension de l’enregistrement de l’imatinib a été obtenue dans cette indication en Europe en avril 2009 pour les patients ayant un GIST à risque significatif de rechute (GIST à haut risque et risque intermédiaire de rechute selon la classification histo‐pronostique de l’AFIP (Miettinen et al, 2006). Le libellé de cette extension d’AMM stipule que la durée optimale de l’imatinib en situation adjuvante demeure inconnue même si les résultats n’ont été rapportés que sur cette seule étude. L’incidence élevée des rechutes surtout dans les GIST à haut risque de récidive fait penser qu’une année d’imatinib n’est pas suffisant pour éradiquer la maladie résiduelle. 
L’étude coordonnée par l’EORTC (750 patients inclus) compare deux ans d’imatinib à une simple surveillance après l’exérèse d’un GIST localisé de risque intermédiaire ou de haut risque de rechute. Le critère de jugement principal était initialement la survie globale. Compte‐tenu des résultats de l’étude précédente, l’objectif principal a été modifié pour devenir le temps jusqu’à la progression sous imatinib. Le traitement standard étant la réintroduction de l’imatinib en situation de rechute, est ce FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? que l’administration antérieure d’imatinib (en situation adjuvante) modifie l’incidence de la résistance secondaire dans le temps ? Les résultats ne seront pas connus avant 2013 ou 2014. 
L’étude germano‐scandinave (AIO‐SSG) compare un an à 3 ans d’imatinib après l’exérèse d’un GIST à haut risque de rechute. Les résultats rapportés en 2011 viennent modifier un standard thérapeutique. En avance sur son temps, c’est étude bâtie en 2003 avait déjà anticipé à la question de l’intérêt de l’imatinib en situation adjuvante dans les GIST à haut risque de rechute puisqu’il n’y avait aucun bras placébo ou surveillance sans traitement comme bras thérapeutique standard. Les résultats se passent de commentaires : la survie sans progression à 3 ans est de 60.1% pour le bras court (un an d’imatinib) contre 86.6% pour le bras long (3 ans d’imatinib). Bénéfice similaire à 5 ans (47.9% vs 65.6%). La différence est hautement significative pour le bras long (p<0.0001). Tous les sous‐groupes de patients bénéficient de cet avantage en PFS qui se traduit également par un avantage sur la survie globale : non significativement différente à 3 ans, elle devient significative à 5 ans avec une survie de 92% pour les patients inclus dans le bras 3 ans, contre 81.7% pour le bras 1 an (p=0.019). Quatorze décès liés au GIST sont observés dans le bras 3 ans contre 7 dans le bras 1 an. Cette étude vient modifier un standard thérapeutique car il est désormais acquis que les GIST à haut risque de rechute doivent recevoir un traitement adjuvant par imatinib, 400 mg/j, pendant une durée minimale de 3 ans. Une nouvelle extension de l’enregistrement de l’imatinib a été obtenue dans cette indication en Europe en février 2012 pour les patients ayant un GIST à risque significatif de rechute. 
Sur quelle classification histo‐pronostique se base‐t’on pour définir ces patients à risque significatif de rechute? : sur celle de Miettinen de 2006 incluant le site tumoral initial, la taille de la tumeur et l’index mitotique. La dernière classification (Joensuu) incorpore en outre la notion de rupture tumorale (avant ou pendant l’acte opératoire). Ces patients doivent désormais être considérés comme des patients métastatiques d’emblée et recevoir de l’imatinib jusqu’à progression tumorale, intolérance ou refus du patient. Les GIST à haut risque de rechute représentent environ un tiers des patients et le risque de rechute oscille entre 30% et 90% à 5 ans. Les GIST à risque intermédiaire de rechute ont un risque estimé entre 10 à 30% à 5 ans. Quelle que soit la classification utilisée, lorsque l’on décide d’un traitement adjuvant dans ces GIST à risque significatif de rechute, celui‐ci doit désormais s’administrer sur une période de 3 ans. 
Vers un traitement plus prolongé (à vie ?) dans les GIST à haut risque de rechute ? Lorsque l’on analyse attentivement les courbes de survie sans récidive dans l’étude ACOSOG Z9001 (pour les tumeurs de plus de 10 cm), et dans les bras un an et 3 ans de l’étude germano‐scandinave (AIO‐SSG), les pentes de ces courbes sont toutes parallèles les unes par rapport aux autres, uniquement déplacées dans le temps d’un intervalle lié à la durée de la prise de l’imatinib plus 6 mois environ (le temps de développer une progression RECIST sur une imagerie conventionnelle) : ces constatations sous‐tendent que l’imatinib ne permet que de retarder la rechute mais ne la prévient pas. Toutes les FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? courbes en tendance à ce recroiser dans le temps pour former une ébauche de plateau aux alentours des 50% de rechute, comme si la chirurgie seule permettait de guérir 50% de ces patients à haut risque. Une des objectifs futurs dans les années à venir sera indiscutablement de déterminer quels sont ces patients qui pourraient ne pas avoir besoin d’un traitement adjuvant dont la durée optimale n’est pas encore définie. Une meilleure caractérisation phénotypique/génotypique de ces patients (voir plus loin) nous aideront certainement dans le futur de mieux définir les sous‐groupes de patients devant bénéficier d’un traitement adjuvant, et ce certainement pour une durée largement supérieure à 3 ans, car si un patient doit rechuter, il rechutera, quelque soit à priori la durée de l’imatinib. Rappelons que les patients randomisés dans le bras continu, après 5 ans d’imatinib, de l’étude BFR14 (pour les GIST en situation métastatique), ne développent plus ou peu de résistance secondaire. Une durée minimale de 5 ans permettrait ainsi de sélectionner une population en situation adjuvante excessivement favorable. L’étude de phase II Persist (5 ans d’imatinib en situation adjuvante) est actuellement en cous d’inclusion outre‐atlantique. 
Quel est le suivi optimal des patients ayant reçu de l’imatinib en situation adjuvante ? Compte‐tenu de la cinétique des rechutes chez les patients ayant un GIST à haut risque de récidive, une surveillance rapprochée des patients au décours immédiat de l’arrêt de l’imatinib est recommandée: tous les 3 ou 4 mois dans les 2 ans qui suivent l’interruption de l’imatinib puis tous les 6 mois ultérieurement. Le scanner abdominopelvien reste l’examen radiologique de référence pour suivre ces patients. Dans les GIST à risque intermédiaire de rechute, une surveillance bi annuelle est suffisante. 
Quoi faire en cas de rechute ? le standard thérapeutique actuel est la reprise de l’imatinib à la dose de 400 mg par jour. L’étude BFR14 l’a bien montré, la reprise de l’imatinib en cas de nouvelle progression tumorale évolutive à l’arrêt de ce dernier permet un nouveau contrôle tumoral chez 100% des patients randomisés dans les bras « arrêt du traitement » après 3 et 5 ans d’imatinib. De façon similaire les patients ayant rechuté après avoir pris un an ou trois ans d’imatinib en situation adjuvante dans l’étude germano‐scandinave garde une sensibilité remarquable à l’imatinib lors de la reprise avec plus de 80% de bénéfice clinique. 
On ne pourra plus se passer dans un avenir proche du statut mutationnel du GIST, lorsque l’on prendra en charge un patient, aussi bien en situation adjuvante qu’en situation de rechute. Ces mutations ont une valeur pronostique, prédictive et thérapeutique. Leurs recherches étaient hautement recommandées dans les guidelines européens en 2010, ils vont devenir obligatoire dans les dernières, mises à jour en début d’année 2012 et publiées dans les mois prochains. Quelles en sont les raisons principales ? o
L’impact de l’imatinib en situation adjuvante sur la survie sans progression dépend du statut mutationnel du GIST réséqué : le bénéfice d’un traitement par imatinib se voit principalement FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? dans le groupe des patients ayant un GIST muté au niveau de l’exon 11 de KIT (PFS à 2 ans passant de 65% pour le bras placebo à 91% pour le bras imatinib dans l’étude ACOSOG Z9001) et ce quelque soit la nature de ces mutations sur cet exon. Le bénéfice de l’imatinib dans les autres GIST est actuellement nettement plus discutable : pas ou peu d’impact sur les GIST Wild‐type et sur la population des exons 9 de KIT, aucun impact dans le groupe des patients ayant une mutation D842V de PDGFRa (mutation hautement résistante in vitro et in vivo à l’imatinib). Les rares patients qui ont par contre une mutation de PDGFRa autre que celle précitée bénéficient de l’imatinib o
Il n’est donc pas certain que les patients ayant un GIST présentant une mutation autre que l’exon 11 de KIT bénéficient de l’imatinib en situation adjuvante. Il faut cependant rester prudent dans ces conclusions et attendre notamment un suivi prolongé des patients inclus dans ces études et les résultats d’autres études non encore publiées. Une méta‐analyse de toutes les études adjuvantes (ACOSOG/SSG‐AIO/EORTC) terminées et/ou en cours d’analyse devra être effectuée pour identifier les patients pouvant ne pas bénéficier d’un traitement adjuvant possiblement inutile, long et couteux. o
Les mutations de KIT/PDGFRa ont une valeur pronostique propre : les patients présentant une mutation de l’exon 11 de KIT développent plus de rechute que les autres (d’où leur incidence naturellement plus élevée dans les études en situation de rechute). Ainsi une mutation de l’exon 11 de KIT a une valeur pronostique défavorable, mais a une valeur prédictive favorable (plus grande sensibilité de ces GIST à l’imatinib en situation de rechute, plus de longs répondeurs sous imatinib, survie globale prolongée chez ces patients, voire chapitre précédent). A l’opposé, l’absence de mutation (WT) confère au GIST une valeur pronostique favorable (très peu de rechute après l’exérèse d’un GIST localisé) mais une valeur prédictive de sensibilité à l’imatinib défavorable. Il en est de même pour les patients porteurs de la substitution D842V de PDGFRa, principalement (exclusivement ?) retrouvée dans les GIST gastriques. Il s’agit d’une mutation ayant une valeur pronostique excessivement favorable (très peu de rechute quelle que soit la taille tumorale ou l’index mitotique, GIST le plus souvent indolent, prédominance masculine) mais une valeur prédictive de sensibilité très défavorable (avec aucune réponse objective chez les patients traités). o
Le statut mutationnel des GIST localisés diffère de nos connaissances issues des analyses génétiques effectuées en situation métastatique. Ainsi si la mutation D842V du gène PDGFRa qui n’est retrouvée que dans 5% environ des patients inclus dans les études en situation métastatique, 20 à 25% des GIST gastriques localisés opérés présentent cette mutation insensible à l’imatinib. En l’absence d’analyse mutationnelle obligatoire dans l’algorythme décisionnel des traitements adjuvants dans les années à venir, un quart des patients ayant un GIST gastrique à risque significatif de rechute vont recevoir un traitement par imatinib pendant une durée minimale de trois ans inutilement ! FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? TUMEURS STROMALES GASTROINTESTINALES ET ECHAPPEMENT A IMATINIB : OPTIONS ACTUELLES Philippe A. Cassier1, Pierre Méeus2, Isabelle Ray‐Coquard1, Jean‐Yves Blay1 1) Département de Médecine, Centre Léon Bérard, Lyon 2) Département de Chirurgie, Centre Léon Bérard, Lyon Les tumeurs stromales gastro‐intestinales (Gastrointestinal Stromal Tumors ou GIST en anglais) sont des tumeurs malignes rares du tube digestif. Leur origine présumée est la cellule de Cajal qui assure la contraction autonome du tube digestif. Les GIST sont rattachées au groupe des sarcomes des tissus mous, dont elles constituent environ 20% (1). Ces tumeurs constituent un modèle d’application des connaissances de la biologie des cancers à la pratique clinique. Epidémiologie et caractéristiques cliniques L’incidence des GIST est estimée à environ 10‐15 par million par an dans les pays occidentaux (2‐4). Aucun facteur de risque exogène n’a à ce jour été identifié. Les GIST peuvent s’intégrer dans des syndromes génétiques qui restent rares, tels que la neurofibromatose de type 1 (de von Recklinghausen), le syndrome de Carney‐Stratakis (très rare) ou la triade de Carney (très rare aussi). Enfin il existe des formes familiales qui résultent d’une mutation germinale de KIT ou de PDGFRA : une vingtaine de familles ont à ce jour été décrites dans le monde. Il n’y a pas de prédilection de sexe clairement établie bien que certaines séries rapportent une légère prédominance masculine. L’âge médian au diagnostic se situe autour de 60 ans, mais ces tumeurs affectent tous les âges, y compris pédiatrique (5‐7). Les GIST peuvent se développer n’importe où le long du tube digestif, mais leurs localisations primitives les plus fréquentes sont l’estomac (environ 60% des cas) et l’intestin grêle (25%). Environ 10% des GIST sont à point de départ colique ou rectal. Enfin certaines GIST se développent au dépend du mésentère (8). La diffusion de la maladie est essentiellement intra‐abdominale, avec des métastases hépatiques et péritonéales. Les métastases ganglionnaires sont en règle rare (~5%). Les métastases extra‐abdominales (pulmonaires, osseuses) sont rares et d’apparition tardive dans l’histoire de la maladie, ces localisations doivent être explorées afin d’éliminer un autre primitif (pulmonaire notamment). Les symptômes de présentation sont en général aspécifiques : douleurs abdominales, ballonnement, méléna, rectorragies, fatigue due à une anémie, symptômes obstructifs, etc. Le diagnostic peut par ailleurs être fait au cours d’un examen clinique de routine ou un examen paraclinique réalisé pour une autre raison. FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? Anatomopathologie Les GIST se présentent le plus souvent comme un nodule isolé mais peuvent parfois être multiples, notamment dans le cadre de syndrome de prédisposition telle que la neurofibromatose de type 1 ou des formes familiales. Les nodules sont en général charnus, mais peuvent présenter des zones de nécrose plus ou moins centrale. Les GIST partagent sur le plan anatomopathologique et immunohistochimique certaines caractéristiques des cellules interstitielles de Cajal qui assurent la motricité automatique du tube digestif. Elles peuvent être subdivisées en 3 catégories en fonction de l’apparence des cellules : fusiformes, épithélioïde ou mixte. L’aspect peut néanmoins être variable et le diagnostique nécessite souvent le recours à l’immunohistochimie. Les GIST sont en règle positive pour KIT (CD117)(95%) et CD34 (60‐70%). Le marqueur DOG1 semble lui aussi très spécifique, bien que son utilité en routine soit discutée, il peut apporter une information supplémentaire dans les cas négatifs pour KIT. Outre le diagnostic, l’examen anatomopathologique fourni dans les cas de maladie localisée une information pronostique basées sur la taille, l’index mitotique et la localisation tumorale (9;10). Biologie moléculaire L’identification des GIST comme sous‐type histologique remonte aux années 80, mais ce n’est qu’en 1998, avec la découverte de mutations activatrice du gène KIT, que ces tumeurs sont apparues comme une entité nosologique à part (11). Environ 80‐85% des cas présentent une mutation de KIT, dans la majorité des cas dans l’exon 11 (domaine juxta‐membranaire intracellulaire, environ 65%), plus rarement dans l’exon 9 (domaine juxta‐membranaire extracellulaire, environ 20%) et exceptionnellement des exons 13 et 17 (domaines kinase 1 et 2, moins de 1% chacune) (12). Les 15‐20% de GIST sans mutation de KIT présentent dans un tiers des cas (5‐
7% du total) une mutation du gène du Platelet‐Derived Growth Factor Receptor‐α (PDGFRα), PDGFRA qui code pour un RTK, lui aussi de du groupe 3 (13;14). Les mutations de KIT et de PDGFRA sont mutuellement exclusives au moment du diagnostic. Les mutations de PDGFRA intéressent en général les exons 12 (domaine juxta‐
membranaire), 14 (domaine kinase 1) et 18 (domaine kinase 2), ces dernières étant les plus fréquentes (15). Il est important de noter que ces chiffres de fréquence ont été obtenus sur des séries de patients ayant un GIST métastatique et que des données récentes semblent montrer que la fréquence des différents types de mutation est différents chez les patients ayant un GIST localisé (voir plus bas)(16). Par ailleurs, la répartitions des différents types de mutations n’est pas homogène au sein des différentes localisations : ainsi les mutation de l’exon 18 de PDGFRA n’est retrouvé que dans les tumeurs gastriques, inversement les mutations de l’exon 9 de KIT se retrouvent presque exclusivement dans les tumeurs de l’intestin grêle(17‐20). Les mutations de KIT et de PDGFRA sont par ailleurs de phénomène précoces dans la tumorigénèse des GIST puisqu’on les retrouve dans la majorité des microGIST (GIST de moins de 1 cm découverte fortuitement) (21‐23). De plus leurs propriétés transformantes ont été démontrées (24;25) : la présence de ces mutations entraine une activation constitutionnelle du récepteur tyrosine kinase indépendante de la présence du ligand, une anomalie de la localisation subcellulaire de la kinase, qui reste dans les compartiments intracelluaire golgiens à l’état hémizygote ou homozygote, expliquant ainsi l’immunohistochimie dot like, retrouvée dans certains GIST (schémas) (26;27). Ces mutations constituent la base rationnelle de l’utilisation de l’imatinib (IM) pour le FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? traitement des GIST. En effet ce dérivé de 2‐phenylaminopyrimidine exerce une puissante activité inhibitrice sur la tyrosine kinase de Abl, Bcr‐Abl, Kit, PDGFRα et β et FMS (récepteur du CSF)(28;29). Enfin des mutations de BRAF (V600E) ont été récemment identifié dans des cas de GIST ne présentant pas de mutation de KIT ni de PDGFRA, cependant cet évènement moléculaire semble très rare (0,5% des cas) (30;31). Bien que les mutations de KIT et de PDGFRA jouent un rôle central dans l’oncogenèse des GIST, ce ne sont pas les seuls évènements dans la progression moléculaire. En effet, les études de cytogénétique ont montré la présence d’anomalies chromosomiques récurrentes, dont la signification sur le plan moléculaire reste pour l’instant inconnue. Les anomalies les plus fréquentes, et donc probablement les plus précoces, sont les pertes des chromosomes 14, 22 et 1p (32). La progression cytogénétique est un continuum : le nombre d’anomalie cytogénétiques augmente avec le grade et les GIST de bas grade (c.à.d. de petite taille et de faible index mitotique) ont en général un caryotype normal. Enfin, même si les GIST de haut grade (taille supérieure à 5 cm et activité mitotique élevée) peuvent avoir plusieurs gain et perte chromosomique, leur caryotype reste beaucoup plus simple que celui d’autres tumeurs malignes cellules fusiformes, telles que les leiomyosarcomes (33). La signalisation intracellulaire des RTK active principalement 3 voies : RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT/mTOR et JAK/STAT. Dans le cas des GIST, la signalisation en aval de KIT est la mieux étudiée et semble se faire principalement par les voie RAS/RAF/MAPK et PI3K, cette dernière semble par ailleurs jouer un rôle prépondérant dans la survie des cellules tumorales (34;35). Des données similaire ont été rapportées pour les GIST avec mutation de PDGFRA, qui ont par ailleurs des anomalies cytogénétiques comparable à celles des GIST mutées sur KIT (36;37). Enfin, la présence de mutation de BRAF comme évènement moléculaire alternatif aux mutations de KIT et de PDGFRA, ainsi que la fréquence des GIST chez les sujets atteints de neurofibromatose souligne l’importance de la voie RAS/RAF/MAPK dans cette pathologie. Formes cliniques particulières GIST pédiatriques Comme dit précédemment, les GIST peuvent aussi affecter les enfants, les adolescents et les adultes jeunes. Les GIST s’intégrant dans un syndrome de prédisposition sont en général diagnostiqués à l’âge adulte. Malgré leur grande rareté (incidence de 0,04 pour un million dans le registre anglais des tumeurs pédiatriques), les formes pédiatriques doivent être considérer comme des formes cliniques particulières. En effet ces formes affectent préférentiellement les sujets de sexe féminin (ratio femme/homme : 2,4/1) (38) et n’ont en général pas de mutation de KIT ou de PDGFRA. Malgré l’absence de mutations activatrices, la signalisation par la voie KIT est activée, ce qui explique au moins partiellement que la sensibilité à l’imatinib soit maintenue. Comme pour les formes de l’adulte, les tumeurs primitives se développent en général au niveau de l’estomac ou de l’intestin grêle et la diffusion métastatique est préférentiellement hépatique. Les métastases ganglionnaires sont par contre beaucoup plus fréquentes que dans les formes de l’adulte. Le traitement en situation de maladie localisé repose sur la chirurgie, suivant les mêmes règles que pour les formes de l’adulte. Les données sont pour l’instant trop limitées pour recommander l’utilisation de l’imatinib en situation adjuvante. Les cas de FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? maladie avancée peuvent être traités par imatinib, bien que les données soient ici aussi limitées. La dose recommandée est en général de 400 mg/m²/jour, avec un maximum de 800 mg/j. Même si les rechutes sont fréquentes, le pronostic des GIST pédiatriques reste bon du fait d’une maladie paraissant plus indolente. GIST dans le cadre des neurofibromatoses NF1 La neurofibromatose de von Recklinghausen est une maladie génétique relativement fréquente (1/3000 environ) à transmission autosomique dominante. Les sujets présentent à des degrés divers des neurofibromes cutanés et des taches café au lait auxquels peut s’associer un retard mental dû à des troubles de l’apprentissage et/ou de la mémoire (39). Ces anomalies résultent, au moins en partie, d’une mutation germinale du gène NF1, codant pour la neurofibrome, mais les mécanismes intimes de la pénétrance génétique sont imparfaitement compris. La neurofibromine est un régulateur négatif de Ras et les patients atteint de neurofibromatose ont un risque accru de développer une tumeur maligne, notamment des GIST, qui semblent même être le type le plus fréquent de tumeur maligne chez ces patients. Sur le plan clinique, les GIST dans le contexte de NF1 sont caractérisé par une origine le plus souvent au niveau de l’intestin grêle (duodenum, jejunum ou iléon, 98% des cas de la serie de Miettinen et al. (40)) et leur caractère souvent multifocal. Sur le plan moléculaire, la majorité des cas ne présente pas de mutation de KIT ou de PDGFRA, et ces tumeurs sont moins sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase comme l’imatinib. Triade de Carney La triade de Carney est un syndrome tumoral multifocal initialement décrit en 1977 et associant : GIST gastrique (initialement léiomyosarcome épithelioïde), paragangliome extra‐surrénalien et chondrome pulmonaire. Secondairement ont été ajouté les léiomyomes de l’œsophage et l’adénome de la surrénale. Dans une série de 104 patients, Zhang et al (41) ont montré une très nette prédominance de femme (88%), un âge médian au diagnostic de GIST plus jeune (médiane 22 ans), avec par contre des tumeurs exclusivement gastriques par définition. La triade de Carney ne parait pas génétiquement transmise (42). Un sous‐groupe de patient ne présente que l’association GIST gastrique et paraganaliome et constituent le syndrome de Carney‐
Stratakis ou la diade de Carney‐Stratakis, qui correspond par contre à une maladie héréditaire (cf. infra). GIST familiaux et syndrome de Carney Stratakis Plusieurs mutations germinales de KIT (exon 8, 11, 13, 17) et de PDGFRA (exon 12 et 18) ont été décrites. La transmission est autosomique dominante. Les sujets atteint peuvent développer des GIST assez précocement à l’Age adulte (après 18 ans), cependant le risque augmente surtout après 40 ans (43;44). Les GIST sont en règle multifocaux et affectent principalement l’estomac et l’intestin grêle. L’hyperplasie des cellules de Cajal est en général retrouvée au sein de la muqueuse normale. La présence de lentigines, l’hyperpigmentation cutanée, ainsi qu’une mastocytose cutanée font partie des autres manifestations cliniques de ces formes familiales (45‐
47). Ces manifestations soulignent l’importance de KIT dans la physiologie des cellules de Cajal, des mélanocytes et des mastocytes. FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? Le syndrome de Carney‐Stratakis qui associe des GIST gastrique à des paragangliomes constitue une autre forme familiale de GIST. Ces familles sont porteuses de mutations des gènes sous‐unités B, C ou D ou de délétion du gène de la sous‐unité B de la succinate deshydrogénase (48). Il n’y a pas de mutation germinale ni somatique de KIT ou de PDGFRA. Comme dans les autres formes familiales ou syndromiques de GIST les lésions (GIST et paraganagliomes) sont en général multifocales. Une présentation récente à montré l’existence de mutation des gène SDHB, C et D dans des GIST d’allure sporadique et n’ayant pas de mutation de KIT ou de PDGFRA (49) Prise en charge des patients après progression sous imatinib Sur le plan moléculaire, la progression correspond dans environ 70% des cas à l’apparition d’une seconde mutation, le plus souvent dans l’un des domaine kinase, du RTK initialement muté (exon 13, 14, 17 et 18 de KIT) (50). Les autres mécanismes de progression sous imatinib sont l’amplification du gène KIT, l’utilisation d’autre voie de signalisation et/ou la diminution de l’expression de KIT (51). Ces observations qui montrent que, même après progression sous imatinib, la progression tumorale reste dépendante de KIT, servent de rationnel à l’utilisation d’autres inhibiteurs de KIT et de PDGFRA en cas de progression sous imatinib. En cas de progression sous imatinib 400 mg/j, l’attitude standard consiste à doubler la posologie à 400 mg x2/j (soit 800 mg/j). En effet les études 62005 et S0033 comportaient toutes les deux un cross‐over : les patients progressant sous imatinib 400 mg/j pouvaient bénéficier d’un doublement de la dose. Les résultats de ce cross‐
over ont fait l’objet d’une publication indépendante pour l’étude 62005 (52) et ont été publié avec les autres résultats de l’étude S0033 (53) : après cross‐over le taux de réponse objective est très faible (~3%) de même que la SSP (3,6 mois dans l’étude EORTC62005 et 5 mois dans l’étude S0033) mais le taux de contrôle de la maladie est de l’ordre de 30 % et environ 20% des patients n’ont pas progressé un an après. Evidemment, les patients traités par imatinib 800 mg/j car leur tumeur présente une mutation de l’exon 9 ne sont pas éligible. Le sunitinib (SUTENT, Pfizer, New‐York, NY, USA) a reçu une AMM (USA et Europe) pour le traitement des GIST en cas de progression ou d’intolérance à l’imatinib à la suite des résultats d’une étude de phase III contre placebo (54). Dans le schéma de référence, le sunitinib est donné à 50 mg/j pendant 4 semaines, suivies de 2 semaines de "repos". Le taux de réponse (RECIST) au sunitinib en deuxième ligne est faible de l’ordre de 5‐10%, mais la médiane de survie sans progression est par contre d’environ 6 mois. Le profil de tolérance du sunitinib est un peu moins bon que celui de l’imatinib : les principaux effets secondaires sont la fatigue, la diarrhée, les nausées présent chez environ 50% des patients, le plus souvent de grade 1‐2. Les autres effets secondaires fréquents sont la stomatite et l’hypertension artérielle qui justifie un suivi de la tension artérielle régulier. Enfin, les perturbations du bilan thyroïdiens sont fréquentes (70‐80%), mais les hypothyroïdies cliniques restent rares, une surveillance du bilan thyroïdien est cependant indiquée. Les données d’une étude de phase II évaluant le sunitinib en continu à la dose de 37,5 mg/j montrent une efficacité semblable, cependant la FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? tolérance ne parait pas grandement améliorée par cette modification du schéma d’administration (55). Il n’y a en outre pas de comparaison directe entre les deux schémas. Le type de mutation présent dans la tumeur primitive au moment de la prise en charge initiale influence la réponse au traitement par sunitinib: les patients dont la tumeur est mutée dans l’exon 11 de KIT ont une survie sans progression plus courte que les patients dont la tumeur n’est pas muté ou muté sur l’exon 9 de KIT (56). Le type de mutation secondaire a lui aussi une influence sur la survie sans progression : les mutations de la boucle d’activation du second domaine kinase entrainent une résistance au sunitinib. Malgré ces données, la biopsie lors de la progression n’est pas indiquée en cas de progression sous imatinib en raison du caractère souvent polyclonal de la progression : différentes lésions (progressives) ont souvent des mutations secondaire différentes (57,58). Par ailleurs la valeur prédictive du TEP‐scan au 18FDG à aussi été confirmé chez les patients traités par sunitinib en après échec de l’imatinib (59). Molécules en cours d’évaluation Après échec de l’imatinib et du sunitinib, aucun traitement ne dispose actuellement d’un AMM. Sur le plan moléculaire, plusieurs pistes de recherche sont actuellement explorées pour essayer de contourner le problème de la résistance à l’imatinib et au sunitinib. L’un des principaux problèmes est le caractère souvent polyclonal de la résistance qui abouti à l’apparition de mutations secondaires différentes dans différentes lésions, certaines étant sensibles et d’autres résistantes au inhibiteurs de tyrosine kinase actuellement disponibles. Aucun de ces inhibiteurs de KIT ou de PDGFRA n’est universellement actif contre toutes les mutations secondaires connues. L’une des stratégies de contournement de la résistance au inhibiteurs de KIT ou de PDGFRA est le ciblage des voies sous‐jacentes de signalisation, notamment les voies PI3K/Akt/mTOR et Ras/Raf/MAPK. Une étude de phase I/II testant la combinaison imatinib+everolimus (inhibiteur de mTOR) à été récemment publiée (60). Dans cette étude, les doses sélectionnées pour la partie phase II étaient de 600 mg/jour pour l’imatinib et de 2,5 mg/jour pour l’everolimus. Au total 117 patients ont été inclus, dont 75 dans la partie phase II de l’étude. Ces 75 patients se répartissent en 2 strates en fonction de leur antécédent thérapeutiques : 28 patients résistant à l’imatinib (strate 1) et 47 résistants à l‘imatinib et au sunitinib (strate 2). Une réponse partielle a été observée dans la strate 2, et aucune dans la strate 1. Le taux de survie sans progression à 4 mois était de 17% dans la strate 1 et de 37% dans la strate 2. Le recrutement des patients dans la strate 1 a été interrompue prématurément suite à l’enregistrement du sunitinib dans cette indication. Bien que les critères d’efficacité pour poursuivre le développement de cette association aient été atteints, il n’est pas certain que le développement de cette combinaison soit poursuivi plus avant. Une autre voie permettant de contourner les résistances dues à l’apparition de mutations secondaires est l’utilisation d’inhibiteurs des protéines chaperonnes de la famille des HSP90. les HSP90 sont des protéines chaperones impliquées dans la plicature et l’acquisition de la conformation active des nombreuse protéines intracellulaires, et notamment celle des RTK. La dépendance à cette famille de protéine parait encore plus grande en cas de mutation. Plusieurs inhibiteurs de HSP90 sont actuellement en développement en phase I/II. FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? Cependant un de ces inhibiteur de HSP90 a vu son développement interrompu en phase III chez les patients ayant des GIST résistant au inhibiteurs de tyrosine kinase (au moins imatinib et sunitinib) lorsqu’une analyse intermédiaire à montré un surcroît de mortalité par toxicité dans le bras traitement par rapport au bras placebo. Cet échec est survenu alors que les résultats d’une étude de phase I/II dans les GIST étaient considérés comme prometteur, ce qui souligne l’importance fondamentale des études randomisée pour confirmer l’activité des nouvelles drogues. Finalement le ciblage de KIT et/ou de PDGFRA reste la solution préférentielle et quatre molécules sont ou ont été évaluées : le nilotinib (TASIGNA, Novartis, Bales, Suisse), le sorafenib (NEXAVAR, Bayer AG, Leverkusen, Germany), le regorafenib (NEXAVAR, Bayer AG, Leverkusen, Germany), et enfin le pazopanib (VOTRIENT, GSK, UK). Le nilotinib est un inhibiteur de Bcr‐Abl de seconde génération, développé pour le traitement des patients ayant une LMC progressant sous imatinib (indication pour laquelle le médicament à une AMM). L’activité du nilotinib à l’égard de KIT et de PDGFRA est similaire à celle observée pour l’imatinib mais des différences de transport intracellulaire entre les deux drogues aboutissent à des concentrations 5‐10 fois supérieures de nilotinib. Sur le plan clinique deux études ont été publié une étude de phase I, dans laquelle la médiane de survie sans progression est de l’ordre de 6 mois (61) et une étude dite "compassionnelle" dans laquelle la médiane de survie sans progression est de 3 mois. Une étude de phase III mené chez les patients en échec de l’imatinib et du sunitinib a été fermée dans le courant de l’année 2008. Dans cette étude 248 patients ont été randomisé selon un ratio 2 pour 1 à un traitement par nilotinib ou des soins de palliatifs associés ou non à de l’imatinib ou du sunitinib. Cette étude n’a pas montré de bénéfice significatif en faveur du bras nilotinib, mais certain patients inclus n’étaient pas réellement résistant au sunitinib. Dans l’analyse du sous groupe des patients randomisés en « vraie » troisième ligne, après échec démontré à l’imatinib et au sunitinib (n=197), le nilotinib permettait un allongement de la survie sans progression de 9,2 à 13,3 mois (p=0,02). A signaler une étude randomisée est actuellement en cours pour comparer le nilotinib à l’imatinib en 1ère ligne, une étude similaire dans la leucémie myéloïde chronique à montré la supériorité du nilotinib dans cette situation. Le sorafénib est un inhibiteur de kinase ciblant les récepteurs des Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFR) 2 et 3, B‐Raf (qui est une serine thréonine kinase), PDGFRβ, Flt3 et Kit (62). Seule les données préliminaires d’une phase II en deuxième/troisième ligne et d’une étude rétrospectives en 4ème ligne (après imatinib, sunitinib et nilotinib) sont disponibles pour le sorafenib, ces données sont cependant intéressante avec une médiane de survie sans progression de 5,3 mois dans l’étude de phase II (63) et 4,5 mois dans l’étude rétrospective (64). Le regorafenib a été exploré chez des patients résistants à imatinib et sunitinib dans l’étude GRID rapportée lors du congrès de l’ASCO 2012. Les résultats de cette étude phase III, non publiés encore, mettent en évidence une amélioration très significative de la survie sans progression passant en médiane de 1 mois dans le bras placebo à près de 5 mois dans le bras regorafenib. Aucune différence en survie n’a été observée, mais les patients dans le bras placebo ont pu bénéficier d’un traitement par regorafenib après progression (65). Le pazopanib (66) est actuellement exploré dans la même population dans l’étude PazoGIST actuellement en cours de recrutement au sein du groupe sarcome français (). FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? Conclusion Les GIST constituent un modèle pour le développement des thérapies ciblées dans le traitement des tumeurs solides. Dans ce modèle, l’identification d’une protéine oncogénique activée par une mutation activatrice a servie de base au développement d’inhibiteurs spécifique avec beaucoup de succès. Bien que ces améliorations n’aient pas rendues la maladie curable, les patients survivant plus de 7‐8 ans en situation de maladie métastatique ne sont pas rares et la médiane de survie de ces malades est passée de 12 à plus de 50 mois en quelques années. Par ailleurs le développement rapide des plusieurs molécules efficaces a démontré la faisabilité de grandes études randomisées internationales pour des pathologies rares. 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line treatment in imatinib‐, sunitinib‐, and nilotinib‐resistant metastatic GIST: A retrospective analysis. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2009 May 20;27(15S):10564 FCC 4 – Quoi de neuf dans la prise en charge des GIST ? (67) GD. Demetri, P Reichardt, YK Kang, JY Blay, H Joensuu, RG. Maki, P Rutkowski, P Hohenberger, H Gelderblom, MG Leahy, M von Mehren, P Schoffski, ME. Blackstein, A Le Cesne, G Badalamenti, JM Xu, T Nishida, D Laurent, I Kuss, PG Casali, on behalf of GRID Investigators. Randomized phase III trial of regorafenib in patients (pts) with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) progressing despite prior treatment with at least imatinib (IM) and sunitinib (SU): GRID trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA10008 (68) Sleijfer S, Ray‐Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P, Collin F, Pandite L, Marreaud S, De Brauwer A, van Glabbeke M, Verweij J, Blay JY. Pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor, in patients with relapsed or refractory advanced soft tissue sarcoma: a phase II study from the European organisation for research and treatment of cancer‐soft tissue and bone sarcoma group (EORTC study 62043). J Clin Oncol. 2009 Jul 1;27(19):3126‐32 (69) van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, Kim DW, Bui‐Nguyen B, Casali PG,Schöffski P, Aglietta M, Staddon AP, Beppu Y, Le Cesne A, Gelderblom H, JudsonIR, Araki N, Ouali M, Marreaud S, Hodge R, Dewji MR, Coens C, Demetri GD, Fletcher CD, Dei Tos AP, Hohenberger P; EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; PALETTE study group. Pazopanib for metastatic soft‐tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double‐blind, placebo‐
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