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GARNET:
RVS ÉLEVÉE APRÈS UN TRAITEMENT DE
8 SEMAINES PAR
OMBITASVIR/PARITAPREVIR/RITONAVIR
+ DASABUVIR CHEZ LES PATIENTS
ATTEINT PAR LE VHC DE GÉNOTYPE 1B
Tarik Asselah1, Tania M. Welzel2, Emily O. Dumas3, Stefan Zeuzem2, David Shaw4,
Rawi Hazzan5, Xavier Forns6, Tami Pilot Matias3, Wenjing Lu3, Daniel E. Cohen3,
Jordan Feld7
1Centre
de Recherche sur l’Inflammation, Inserm UMR 1149, Université Paris Diderot, AP-HP Hôpital Beaujon, Clichy,
Goethe University, Frankfurt, Germany; 3AbbVie Inc., North Chicago, Illinois, United States; 4Royal
France;
Adelaide Hospital, Adelaide, Australia; 5Ha’emek Medical Center, Afula, Israel; 6Liver Unit, Hospital Clinic, CIBEREHD,
IDIBAPS, Barcelona, Spain; 7Toronto Centre for Liver Disease, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada
2J.W.
Association Francaise pour l'Etude du Foie
• Bordeaux, France•
30 September 2016
Liens d’intérêt
T Asselah: Investigateur clinique, orateur, et/ou consultant pour AbbVie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead
Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme, et Roche.
TM Welzel: Consultant/Conseiller: AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Gilead, Janssen, Novartis.
S Zeuzem: Consultant pour Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, Merck/MSD.
D Shaw: Rien à déclarer.
R Hazzan: Rien à déclarer.
X Forns: Subvention: Jansen, AbbVie; Advisor: Janssen, Gilead, AbbVie.
JJ Feld: Subvention/Soutien à la recherche d’AbbVie, Boehringer Ingelheim, Gilead Sciences, Janssen, Merck, et Regulus; and has
performed scientific consulting et/ou participé au advisory boards pour AbbVie, Achillion, BI, BMS, Gilead, Janssen, and Merck.
EO Dumas, T Pilot-Matias, W Lu, DE Cohen: Employés d’AbbVie et détenant des actions ou options d’achat d’actions.
La conception, la réalisation, l’analyse, et le fincancement de l’étude GARNET (NCT02582632) ont été fournis par AbbVie. AbbVie a
participé à l’interprétation des données, à la relecture, et à l’approbation du contenu. Tous les auteurs ont eu accés à toutes les
données et ont participé à l’écriture, à la révision, et à l’approbation de cette présentation.
Medical writing support a été fourni par Zoë Hunter, PhD, AbbVie.
Contexte
Le génotype 1 du virus de l’hépatite C (VHC G1) est le plus fréquent parmi les 6
principaux génotypes du VHC
• Dans la plupart des pays d’Europe, d’Amérique du Sud et d’Asie, le G1b est le plus
fréquent des sous-types, comptant approximativement pour 68% des infections par
G1 et 57 millions des personnes infectés par le VHC à travers le monde.
GT1a prevalent
GT1b prevalent
1) Messina, et al. Hepatology 2015; 61: 77-87
GARNET:
RVS élevée après un traitement de 8 semaines par OMBITASVIR/PARITAPREVIR/RITONAVIR + DASABUVIR chez les patients atteint par le VHC de G1b 3
100% SVR4 and Favorable Safety of ABT-493 + ABT-530 Administered for 12 Weeks in Non-Cirrhotic Patients with GT4-6 Infection (SURVEYOR-I) | DDW | 23 May 2016
Association Francaise pour l'Etude du Foie ● Bordeaux, France ● 30 September 2016
3D Schéma thérapeutique pour le G1
GARNET:
Principe
• Le traitement par Viekirax et Exviera pendant 12 semaines a démontré un taux élevé de
Réponse Virologique Soutenue (RVS12) chez des patients infectés par le VHC G1b
o 100% RVS12 (301/301) chez les patients sans cirrhose1
o 100% RVS12 (60/60) chez les patients avec une cirrhose compensée2
• Dans l’étude de Phase 2b, le traitment 8 semaines par Viekirax/Exviera + RBV a
démontré un taux de RVS12 de 96% (23/24) chez les patients naïfs de traitement non
cirrhotiques infectés par le VHC G1b3
• Une durée de traitement de 8 semaines est souhaitable car elle peut réduire l’exposition
du patient au médicament, augmenter la compliance, et réduire le coût global du soin,
rendant le traitement disponible à plus de patients
1) Jacobson, et al. Am. J Gastroenterology 2015 ; 110 (Supp): S850-851
2) Feld, et al. J. of Hepatology 2016; 64 (2): 301-7
3) Kowdley, et al. NEJM 2014; 370 (3): 222-32.
4) Viekirapak SMPC, 2016.
GARNET:
GARNET: Design
• Etude multicentrique de phase 3b, en ouvert, simple bras
• Les patients ont reçu Viekirax + Exviera pendant 8 semaines
6
GARNET: Inclusion par pays
Australia
N=17
GARNET:
GARNET: Critères d’éligibilité
• Adultes ≥18 naïfs de traitement, sans limite d’âge
• Infectés par le VHC G1b
• Recherche ARN VHC >1000 UI/mL
• Absence de cirrhose documentée par:
o Biospie hépatique ou
o FibroScan score <12.5 kPa ou
o FibroTest ≤0.72 et APRI ≤2
• Négatif pour Hépatite B et VIH
GARNET:
GARNET: Critères et évaluations
Analyses d’efficacité
• Critère d’évaluation principal
– Pourcentage des patients atteignants une RVS12 (ARN VHC <15 UI/mL)
• Critères d’évaluation secondaires
– Echec virologique sous traitement
– Rechute
– RVS12 chez les patients
– RVS12 chez les patients avec un ARN VHC <6,000,000 IU/mL
Autres Analyses
• Effets indésirables (EIs) et anomalies biologiques
• Le séquençage de la population a été réalisé sur les échantillons issus de
tous les patients à la baseline et sur les échantillons relevés au moment
de l’échec
GARNET:
GARNET: Caractéristiques de la population
Caractéristiques
Femme, n (%)
Blanc*, n (%)
Viekirax + Exviera
N = 166
94 (57)
159 (96)
Age, médiane, années
53 (22-82)
BMI, médiane, kg/m2
25.3 (16.6-42.8)
Génotype†, n (%)
G1b
Autre‡
ARN VHC, médiane, log10 UI/mL§
163 (98)
3 (2)
6.0 (3.0-7.4)
ARN VHC <6,000,000 UI/mL, n (%)§
154 (93)
Fibrose F0-F2
151 (91)
Fibrose F3
15 (9)
G, génotype; BMI, body mass index.
*Auto-reporté
†Génotypes ont été déterminés par analyse phylogénétique à la Baseline des séquences NS3/4A, NS5A, et/ou NS5B; les résultats ont été croisés par le
Laboratoire Central avec les sous-types du VHC via Sanger sequencing ou le test LiPA.
‡ G1a, n=1; G1d, n=1; G6, n=1
§ARN plasmatique du VHC quantifiée en utilisant le Test quantitatif VHC Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan®, v2.0 ou supérieure
GARNET:
RVS élevée après un traitement de 8 semaines par OMBITASVIR/PARITAPREVIR/RITONAVIR + DASABUVIR chez les patients atteint par le VHC de G1b10
GARNET: Efficacité
S u s t a in e d V ir o lo g ic R e s p o n s e
% P a t ie n t s w it h S V R
100
98
98
99
162
160
160
166
163
162
IT T
m IT T -G T
m IT T -G T -V F
ITT: tous les patients
ayant reçu au moins
une dose de traitement
80
60
40
20
0
Echec virologique chez trois patients, dont un pendant le traitement
*One patient each was infected with HCV GT1a, GT1d, and GT6
†One patient was missing data in the SVR12 window ; a second patient discontinued treatment prematurely
GARNET:
GARNET: Efficacité
98
100
99
98
mITT-GT: ITT modifiée:
exclusion des 3 patients
non G1b
80
60
40
20
162
160
166
160
163*
162
IT T
m IT T -G T
m IT T -G T -V F
0
•
Ce patient a été identifié G6 secondairement
*Patients G1a, G1d, et G6
GARNET:
GARNET: Efficacité
100
98
99
98
mITT-GT: ITT modifiée:
exclusion des 3 patients
non G1b
80
60
40
20
162
160
166
160
163*
162†
IT T
m IT T -G T
m IT T -G T -V F
mITT-GT-VF: mITT-GT
exclusion des échecs
non virologiques
0
•
Ce patient a été identifié G6 secondairement
*Patients G1a, G1d, et G6
†Un arrêt prématuré (non-compliant)
GARNET:
GARNET: RVS12 chez les patients infectés par G1b avec un
polymorphisme associé aux résistances à la baseline
% des patients avec un
polymorphisme à la
baseline
Données de séquençage
disponibles pour les 3
cibles chez 155 patients
None
SVR12 = 99%
(68/69)
Aucun
SVR12 = 99%
(68/69)
NS5A seul
SVR12 = 100%
(22/22)
NS5B NS5B
only only
NS5A + NS5B
SVR12SVR12
= 100%
= 100%
SVR12 = 94%
(44/44)
NS5B(44/44)
only (17/18)
SVR12 = 100%
(44/44)
NS5A + NS5B
SVR12 = 94%
NS5B seul
NS5A(17/18)
+ NS5B
SVR12 = 94% SVR12 = 100%
(44/44)
NS3 + NS5A
SVR12 = 100%
(2/2)
NS3 only (0%)
NS5A only (14%)
NS5A + NS5B (12%)
NS5B only (28%)
NS3 + NS5A (1%)
NS3 + NS5B (0%)
NS3 + NS5A + NS5B (0%)
None (45%)
(17/18)
La présence initiale de polymorphisme associé aux résistances n’a pas d’impact sur
la RVS
GARNET:
1
GARNET: RVS12 dans mITT-GT Sous-populations
98
Yes
95
99
99
100
98
98
99
99
92
97
100
99
No
87
100
% P a t ie n t s w it h S V R 1 2
100
80
80
60
60
40
40
20
91
69
21 139
29
131
93
67
149 11
147
13
93
70
22 141
29
134
95
109 51
68
151 12
112 51
148
15
F 0 -2
F3
n
-C
C
G
T
B
28
IL
o
io
n
R
ill
m
F ib r o s is S t a g e
<6
B
L
H
CV
00
0
n
N
N
R
,0
00
≥8
B
L
H
CV
ge
A
A
A
5
≥6
30
I≥
M
B
Fe
m
al
es
0
20
mITT-GT population: tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament d’étude,
modifié pour inclure 3 patients non infectés par G1b
GARNET:
GARNET: RVS12 dans mITT-GT Sous-populations
*
P= 0.013
98
Yes
95
99
99
100
98
98
99
99
92
97
100
99
No
87
100
% P a t ie n t s w it h S V R 1 2
100
80
80
60
60
40
40
20
91
69
21 139
29
131
93
67
149 11
147
13
93
70
22 141
29
134
95
109 51
68
151 12
112 51
148
15
n
-C
C
G
T
B
28
IL
F ib r o s is S t a g e
o
io
n
R
ill
m
F3
<6
B
L
H
CV
00
F 0 -2
0
n
N
N
R
,0
00
≥8
B
L
H
CV
ge
A
A
A
5
≥6
30
I≥
M
B
Fe
m
al
es
0
20
• La Fibrose F3 a été identifié comme le facteur associé à la non atteinte de la RVS12
mITT-GT population: tous les patients qui ont reçu au moins une dose du médicament d’étude,
n’incluant pars les 3 patients infectés par un virus d’un autre génotype que G1b
GARNET:
GARNET: Caractéristiques des patients G1b en échec
virologique
Caractéristiques
Patient A
Patient B
PTWk4
PTWk12
40
56
Genre
Homme
Femme
Race
Blanc
Blanc
BMI
30.2 kg/m2
26.9 kg/m2
Stade de Fibrose
F3
F3
Génotype IL28B
C/T
C/T
>6 million (7,162,669)
<6 million (1,243,706)
99%
100%
NS3
Aucune
Aucune
NS5A
L31M*, Y93C
Aucune
NS5B
C316N*, S556G*
Aucune
Date d'échecs
Age
ARN VHC BL (UI/mL)
Compliance
Resistance-associated substitutions
*present at baseline
GARNET:
GARNET: Effets indésirables
EI, n (%)
Tous EI*
EI entrainant un arrêt du traitement
EI graves
Viekirax + Exviera
N=166
111 (67)
1 (0.6)
2 (1.2) †
EI chez ≥5% des patients
Céphalée
Fatigue
Rhinopharyngite
35 (21)
28 (17)
14 (8)
Prurit
14 (8)
Nausée
Asthénie
10 (6)
9 (5)
EI, Evènement indésirable
*Inclus tous les EI liés ou non au traitement
†Un patient a eu une syncope à J17, un patient a eu une gastroentérite à J8
• Absence d’EI grave lié au traitement
GARNET:
GARNET: Anomalies biologiques
Type, n (%)
Viekirax + Exviera
N=166
Hémoglobine <10 g/dL*
0
ASAT >5N*
0
ALAT >5-20N†,‡
ALAT >20N†,‡
Bilirubine totale >3-10N ‡
Bilirubine totale>10N ‡
1 (0.6)
0
1 (0.6)
0
ASAT, aspartate aminotransferase; ALAT, alanine aminotransferase;
*N=164
†Post-nadir
‡N=165
•
Un patient a arrêté l’étude à J45 en raison d’une hyper bilirubinémie de grade 3 qui a été
considérée comme possiblement liée au traitement;
• Une élévation des ALAT de Grade 3 a suivi l’hyperbilirubinémie. Les deux sont revenus à
la normale
• Les patients ont atteint la RVS12
GARNET:
GARNET: Conclusions
•
Le traitement par Viekirax et Exviera administré pendant 8 semaines a permis
d’atteindre une RVS12 dans 98% des cas (160/163) patients G1b naïfs de
traitement et non cirrhotiques.
o Les deux patient G1b en échec ont présenté un stade de fibrose F3
•
Le stade fibrose (F3 vs. F0-F2) était le seul facteur prédictif significatif identifié de
non atteinte de la RVS12
o La présence de mutants résistants à l’inclusion n’a pas impacté la RVS
•
Le traitement par Viekirax et Exviera sans RBV pendant 8 semaines a été bien
toléré
o La plus part des EI ont été légers ou modérés
o Les EI graves et les anomalies biologiques cliniquement significatives ont été
rares (<1%)
•
Le taux de RVS de 98% démontre que les patients naïf G1b non cirrhotiques
peuvent être traiter avec succès par Viekirax et Exviera administré pendant 8
semaines
GARNET:
Reconnaissance
Les auteurs voudraient exprimer leur gratitude aux patients qui ont
participé à cette étude, leurs familles, et les investigateurs ainsi que
leur équipe.
GARNET:

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