TOXICITE MEDICAMENTEUSE CHEZ LES ANIMAUX médicaments

Transcription

TOXICITE MEDICAMENTEUSE
CHEZ LES ANIMAUX
médicaments humains inappropriés
F. Van Bambeke
17/04/2009
toxicité médicamenteuse
1
Médicaments humains pour les animaux:
peut-on les délivrer sans risque ?
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2
1
Médicaments “humains”pour animaux:
sans risques ?
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3
sans risques ?
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4
2
sans risques ?
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10 mg/kg !
Neuroleptiques phénothiazines
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6
3
D. Torley et al. Calcipotriol toxicity in dogs
British Journal of Dermatology
(2002) 147:1270-1270
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7
17/04/2009
8
4
Causes d’intoxication chez l’animal
Centre suisse d’infomation toxicologique, 1998
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Causes d’intoxication chez l’animal
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Principes généraux
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Pourquoi utiliser des médicaments
à usage humain chez l'animal ?
• nombre de spécialités réservées à l'usage vétérinaire est faible
• certaines classes pharmacothérapeutiques sont peu/pas représentées
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Extrapolation facile ?
Dosons en fonction du poids , comme chez les enfants !
Quelques exemples montrent
que ce n'est pas si simple …
médicament
Dose chez
l'enfant
Dose chez
l'animal
ibuprofen
30mg/kg/j
5 mg/kg
amoxicilline
50-80 mg/kg
10 mg/kg
insuline
0.6-0.9 U/kg
0.2-0.5 U/kg
Pourquoi ?
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Pourquoi l'usage des médicaments
à usage humain peut-il être dangereux ?
• tous les médicaments à usage humain ont été étudiés
chez l'animal lors de de leur développement …
• un médicament toxique pour l'animal ne passera pas au stade
d'investigations cliniques
MAIS
études animales réalisées en général
• chez les rongeurs
• chez le chien
• chez le singe
Ne peut mettre en évidence les variations inter-espèces
de pharmacocinétique- pharmacodynamie
- sensibilité à des effets toxiques particuliers
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Différences pharmacodynamiques
bronchodilatateurs
Effets variables selon l’espèce
en raison d’une variation de la densité des récepteurs
Nb fibres musculaires lisses
chez le chat/le cobaye
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Peu fibres musculaires lisses
chez le chien/la vache
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Différences pharmacocinétiques
Vitesse d'élimination variable selon l'espèce
Voies métaboliques variable selon l'espèce
Concentration variable
Demi-vie variable
Modification de l'activité
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Modification de la toxicité
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Sensibilité aux effets secondaires
Vitesse d'élimination variable selon l'espèce
Voies métaboliques variable selon l'espèce
Accumulation de métabolites
Stockage dans l'organisme
Modification de l'activité
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Modification de la toxicité
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Facteurs intrinsèques:
a) Espèce:
Les voies et l'intensité des biotransformations souvent différentes d'une espèce animale
à une autre peuvent expliquer des différences de sensibilité aux médicaments.
Le chat présente un faible pouvoir de glucurono-conjugaison qui le rend particulièrement sensible
aux acides aromatiques (acide acétylsalicylique, acide benzoïque) et aux dérivés phénoliques.
b) Race: La race peut également expliquer les variations de sensibilité aux substances
chimiques, dûes à des différences d'équipement enzymatique de biotransformation.
Les races de lévriers Greyhound et Whippet sont très sensibles aux insectides organophosphorés,
le Colley à l'ivermectine, la race Beagle aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.
c) Age: Chez le nouveau né, l'immaturité de la fonction rénale peut être une source de
toxicité avant le premier mois de la vie. Chez les animaux âgés, les réactions de
biotransformation sont très ralenties, ce qui explique leur plus grande sensibilité aux
médicaments.
d) État pathologique: Des lésions préexistantes au niveau du rein, du système nerveux
central, du foie peuvent entraîner une sensibilité accrue aux substances chimiques.
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Facteurs extrinsèques:
a) Nature du principe actif: Certains médicaments vétérinaires présentent une toxicité
relativement marquée (indice thérapeutique faible).
Certains anti inflammatoires non stéroïdiens utilisés en thérapeutique humaine sont à proscrire en
médecine vétérinaire. C'est le cas de l'indométhacine (à la dose de 0.5 mg/kg, des ulcères
perforants mortels alors que la dose usuelle chez l'homme est de 2 mg/kg; piroxicam très mal
toléré chez le chien (provoque des ulcères digestifs).
b) Excipient: L'acide benzoïque est un excipient très mal toléré chez le chat.
c) Interactions pharmacocinétiques:
Le chloramphénicol inhibe les enzymes microsomales hépatiques qui interviennent dans
les réactions de biotransformation des médicaments.
Chez les carnivores, on observe une inhibition enzymatique presque immédiate après
administration d'une dose thérapeutique de chloramphénicol (30 à 50 mg/kg). La durée de
l'anesthésie induit par le pentobarbital est prolongé de 120 % chez le chien et de 260 % chez le
chat. Le chloramphénicol inhibe également les biotransformations de la phénytoïne
(antiépileptique). Des cas d'intoxication ont été signalé chez le chien lors d'administration
simultanée de ces deux composés.
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antidouleurs – antipyrétiques – anti-inflammatoires
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Dosage du paracétamol
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espèce
Dose
thérapeutique
Dose toxique
chat
contre-indiqué
dès 10 mg/kg
50-100 mg/kg
chien
10 mg/kg
100-200 mg/kg
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Métabolisme du paracétamol
enzyme déficiente chez le chat
Enzymes vite saturées chez le chien
Épuisement des stocks de glutathion
et accumulation de métabolites toxiques
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Intoxication au paracétamol
Signes
• methémoglobinémie, cyanose
• difficultés respiratoires
• jaunisse
• présence de sang dans l’urine
• vomissements
• hypothermie
Traitement
• charbon actif si prise récente
• N-Acetyl-cystéine 140 mg/kg/h pendant 7 heures
• acide ascorbique, 30 mg/kg
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Dosages de l’aspirine
espèce
Demi-vie (h) Dose thérapeutique
chat
~ 40 h
10-20 mg/kg toutes les 48 h 25 mg/kg
chien
5-7 h
10-20 mg/kg toutes les 12 h 50 mg/kg/12 h
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Dose toxique
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Métabolisme de l’aspirine
Prolongation
de la demi-vie
et toxicité
La glucuronoconjugaison
est absente chez le chat
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Intoxication par l’aspirine
Signes
• anorexie
• hyperthermie
• apathie
• parfois convulsions
Traitement
• faire vomir si récent
• charbon actif si récent
• bicarbonate pou compenser l’acidose
• diurétique pour augmenter l’élimination urinaire
• (anti-convulsivant)
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Dosage vétérinaire des AINS « humains »
espèce
Demi-vie (h)
ibuprofen
Dose
Dose toxique
thérapeutique
5 mg/kg *
naproxen
74 h
phenylbutazone
25-100 mg/kg (chien)
25-50 mg/kg/j (chat)
Éviter l’usage
chez le chien
(1jour/3 max)
10 mg/kg
2x/jour
> 100 mg/kg (chien)
> 40 mg/kg (chat)
Toxicité hépatique et
hémorragies chez le
cheval, aussi chez le
chien
* Chien très sensible aux effets toxiques sur la muqueuse gastrique
(apparaissent dès 8 mg/kg); peu recommandé!
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Toxicité chez le chat et le chien
Chat
Défaut de glucuronoconjugaison
→ t1/2 prolongée
Molécules les mieux tolérées: meloxicam-ketoprofen
Chien
Toxicité gastrique ou hépatique des molécules « humaines »
→ préférer des molécules approuvées
pour leur usage chez le chien
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AINS chez le chat et le chien
molécule
Dose chien
Dose chat
flunixine
1-2 mg/kg/j, max 5 jours
C.I.
carprofène
2-4 mg/kg/j, max 7 jours,
puis 2mg/kg/j
C.I.
ketoprofène
2 mg/kg/j, 1-3 j
2 mg/kg/j, 1-3 j
meloxicam
0.2 mg/kg
C.I. < 6 semaines
0.2 mg/kg
tepoxaline
10 mg/kg/j, max 4 sem.
C.I. < 6 mois ou < 3 kg
firocoxib
5 mg/kg/j
C.I. gestation, lactation
C.I. < 10 sem. ou < 3 kg
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Médicaments à éviter chez le chien
Corticoïdes (usage chronique)
Syndrôme de Cushing
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Syndrôme de Cushing
L’hyperadrénocorticisme est la pathologie endocrine la plus fréquente
chez le chien (âgé).
→ ↑ gluconéogenèse, lipolyse, catabolisme protéique
Causes:
- adénome ou hyperplasie de l’hypophyse
- traitement chronique aux corticoïdes
→ sevrage progressif
Symptômes:
• gain de poids rapide
(tronc et face [obésité centrale])
• sueur abondante
• amincissement de la peau
• perte du pelage
• effets mineralocorticoïdes : hypertension
• hyperglycémie: polydypsie, polyurie
• ostéoporose
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Médicaments à éviter chez le chien
Substrats de la P-glycoprotéine
Risques de neurotoxicité
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Première description de la toxicité canine
de l’ivermectine
Am J Vet Res. 1987 Apr;48(4):684-5.
Clinical observations in collies given ivermectin orally.
Paul AJ, Tranquilli WJ, Seward RL, Todd KS Jr, DiPietro JA.
An oral liquid form of ivermectin was administered to 14 purebred Collies (12 rough
coated, 2 smooth coated). All Collies were given ivermectin at dosages of 100 and
then 200 micrograms/kg of body weight. Three of the dogs developed mild clinical
signs of toxicosis (salivation, vomiting, confusion, ataxia, and tremors) with the 100
micrograms/kg dosage. After the 200 micrograms/kg dosage, 7 dogs (including 1
smooth-coated Collie) developed severe toxicosis (seizure-like activity,
recumbency, nonresponsiveness, and coma). Because dogs that developed severe
toxicosis were not retreated, only the 7 remaining dogs were given ivermectin at
600 micrograms/kg. Severe toxic signs were not observed in the dogs given the 600
micrograms/kg dosage, and only 1 of these 7 dogs developed severe toxicosis
when given ivermectin at 2,500 micrograms/kg. Dogs that developed severe
toxicosis were given supportive care while in the comatose state. All dogs
recovered completely. The results indicated that Collies (including the smoothcoated Collies) have a wide range of sensitivity to ivermectin-induced toxicosis.
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L’ivermectine est un substrat de la P-glycoprotéine
Démonstration in vitro
Transport
basolatéral-apical
important et inhibé par vérapamil
Transport
Apical-basolatéral
faible et augmenté par vérapamil
MDR1
(P-glycoprotéine)
verapamil
Griffin et al. J Vet Pharmacol Ther. (2005) 28:257-65
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17
L’ivermectine est un substrat de la P-glycoprotéine
Démonstration in vivo
Molento et al. Parasitol Res. (2004) 92:121-7
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la P-glycoprotéine est exprimée
à la barrière hématoencéphalique
Ohtsuki et al. Pharm Res. (2007) 24:1745-58
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Mutation de MDR1 dans certaines espèces canines
Geyer et al. J Vet Pharmacol Ther. (2005) 28:545-51.
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Mutation de MDR1 dans certaines espèces canines
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Espèces canines les plus concernées
Researchers studying Collies have
discovered that breed's family tree
includes not only several herding dogs
but sight hounds as well. Nine related
breeds, top row, from left are Collie,
McNab and Shetland Sheepdog.
Middle row, from left are, Australian
Shepherd, English Shepherd and
Miniature Australian Shepherd. Bottom
row, from left are Longhaired Whippet,
Old English Sheepdog, and Silken
Windhound.
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Espèces canines les plus concernées
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Médicaments substrats de MDR1 à usage vétérinaire
Geyer et al. J Vet Pharmacol Ther. (2005) 28:545-51.
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Médicaments substrats de MDR1
Dowling. Can Vet J. (2006) 47:1165-8.
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Toxicité de l'ivermectine chez le chien
http://www.anmv.afssa.fr/pharmacovigilance/Rapport_10%20avermectine%20chien.pdf
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Toxicité de l'ivermectine chez le chien
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Toxicité de l'ivermectine chez le chat aussi …
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Médicaments à éviter chez le chat
Vitamine A (huile de foie de morue …)
toxicose
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Signes d’un surdosage en vitamine A
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Signes d’un surdosage en vitamine A
• Perte d’appétit
• Depression
• Poil terne
• Raideur des vertèbres cervicales et boîtillement des membres avant
• Gingivite et perte des dents chez les chatons
Cas chroniques: ankylose et fusion des vertèbres cervicales et des
articulations du coude qui rende la toilette difficile
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Médicaments à éviter chez le chat
Permethrine : insecticide utilisé comme anti-puce chez le chien
Mortel pour le chat !
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Un exemple …
« Dimanche 6 août 2006, j'ai mis à mon chat quelques gouttes d'un
anti-puces pour chien. Je pensais qu'en réduisant la dose il n'y aurait
pas de problème.
Seulement j'ai failli tuer mon chat.
Environ 1h après, mon zou à commencé à s'agiter, à se gratter
derrière la tête, à crier comme si on lui marchait sur la queue,
respiration rapide.... J'ai aussitôt mis le chat dans la baignoire et je l'ai
lavé. Seulement il a continué dans la nuit à se gratter et à s'agiter.
Son état n'étant pas meilleur le lendemain,
j'ai contacté un vétérinaire qui m'a dit de l'emmener
d'urgence pour qu'il lui fasse une injection,
car le produit contenait de la perméthrine
et ce composant est mortel pour les chats. »
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Signes d’une intoxication
Réaction chez le chat
• Système digestif : ptyalisme, anorexie, vomissements et diarrhée
• Système neuromusculaire : tremblements, convulsions, ataxie,
fasciculations musculaires, myoclonies, agitation, ataxie et troubles de
l'équilibre, somnolence. On peut par exemple noter des petits
mouvements rapides des oreilles, des tremblements au niveau des
pattes et des contractions répétées des muscles cutanés superficiels
• Peau : dépilation voire érythème local à l'endroit d'application
• Yeux : mydriase et myosis
• Système respiratoire: tachypnée et hyperventilation
• Hyper ou hypothermie
• Mortalité
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circonstances d’apparition des intoxications
Molécules liposolubles → traversée des membranes cellulaires.
Voies d’absorption:
Système digestif,
(système respiratoire et dans une moindre mesure la peau)
Attention, le chat se lèche … et peut lécher un chien pulvérisé ….
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circonstances d’apparition des intoxications
Nombre de notifications en hausse…
augmentation des doses pour contrer les résistances ?
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Aliments toxiques
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chocolat
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Le chocolat, quel poison !
Chien > chat > lapin, cobaye
Intoxication fréquente vu la
consommation des humains
(7 kg/personne/an !)
« principe actif »: théobromine
• métabolisme très lent (foie)
• Temps de ½ vie : 17,5 h chez le chien
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théobromine
Effets sur l’organisme:
• SNC : « stimulant »
• Système cardio- vasculaire : tachycardie, arythmies…
• Appareil urinaire : diurétique..
• Appareil digestif : stimulation centre vomissement, augmentation des
sécrétions…
• Appareil respiratoire : tachypnée
Effets cellulaires :
• Augmentation cellulaire d’AMPc
• Stimulation de la libération de catécholamines
• Augmentation calcium libre intracytoplasmique
(contractilité muscles squelettiques et cardiaques ++)
• Antagoniste des récepteurs aux benzodiazépines dans le SNC
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Toxicité du chocolat
• Taux de cacao :
Chocolat noir : 15 mg/kg
> chocolat au lait : 1,5 mg/kg
>> chocolat blanc : traces
Dose toxique : 10-30 gr/kg
• 100 gr tue un petit chien
(york, bichon, caniche…)
• 200 gr tue un chien de 10-25kg
(cocker, jeune labrador…)
Animaux à risque :
• Chiots, seniors
• Insuffisants cardiaques, hépatiques
• Brachycéphales
(boxer, bouledogues, carlin, shitzu, pékinois…)
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Toxicité du chocolat
Intoxication aiguë
• 4-5 heures après ingestion d’une dose massive
• Vomissements, hypersalivation, diarrhée
• Agitation, tremblements, convulsions
• Coma, syncope cardiorespiratoire
• Mort 3-72h après ingestion
• Pas d’antidote. Traitement symptomatique
→ vétérinaire !!!
Intoxication chronique :
• «Petit carré de chocolat noir quotidien», plusieurs mois
• Insuf. cardiaque droite : lésions myocardiques et vasculaires
• Crises épileptiformes?
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oignons
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Toxicité des oignons
Oignon, ail, échalote: crus ou cuits
• Toxique dès 5-10 gr d’oignon frais/kg
• Anémie hémolytique à corps de Heinz
(oxydation de la membrane des GR par un thiosulfate)
• Abattement, tachycardie, urines foncées, anémie
Pas d’antidote : soutien des fonctions (perfusion, vit E...),
huile de paraffine.
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raisins
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Toxicité des raisins
• troubles gastro-intestinaux : vomissements, perte d'appétit
• troubles rénaux pouvant être mortels.
Le mécanisme de cette intoxication, qui ne semble concerner que
l'espèce canine, reste inconnu.
Signes d’une intoxication :
• vomissements dans les heures qui suivent l'ingestion
• anorexie
• douleur abdominale
ces symptômes pouvant durer plusieurs semaines.
• insuffisance rénale
(réduction, voire un arrêt des mictions et parfois le décès du chien
s'il n'est pas traité).
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Conclusion
Pour les médicaments à usage vétérinaire:
Vérifier les doses et l'adéquation à l'espèce
Pour les médicaments à usage humain:
Prudence, pas d'information dans les notices
quant à l'usage chez les animaux …
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TOXICITE MEDICAMENTEUSE CHEZ LES ANIMAUX médicaments

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