Le Macula Risk, test de prédiction du risque de développer une

Le Macula Risk, test de prédiction
du risque de développer une
dégénérescence maculaire liée à l’âge.
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Recherche documentaire
Josée Duquette, agente de planification, programmation et recherche
Francine Baril, technicienne de documentation
Préparation du document
Josée Duquette, agente de planification, programmation et recherche
Le 8 septembre 2009
Le Macula Risk, test de prédiction du risque de développer
une dégénérescence maculaire liée à l’âge.
Sommaire
Le Macula Risk ® est un test qui permet de déterminer le risque de développer une
dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) de stade avancé en cours de vie, à
partir de l’analyse d’un échantillon de salive qui teste la présence de variations
génétiques fortement associées à la DMLA. Ce test résulte de nombreuses recherches
intensives et rigoureuses, menées conjointement par plusieurs Universités, auprès de
plus de 20 000 sujets. Il permet apparemment d’identifier avec une précision de 100%
les gènes de la DMLA et de dépister 70% des personnes qui développeront une
DMLA. Sa fiabilité est toutefois réduite si la personne n’est pas de race blanche.
Le Macula Risk s’adresse entre autres aux personnes qui présentent des premiers
signes de DMLA ou dont un ou des membres de la famille immédiate ont cette
maladie. L’identification des personnes à risque permettrait une surveillance
ophtalmologique plus étroite afin de diagnostiquer et traiter plus tôt la DMLA, ce qui
aiderait à prévenir ou à retarder la perte de vision. Le fait de se savoir très prédisposé
à la DMLA pourrait inciter l’individu à modifier son mode de vie dans le but réduire son
niveau de risque, par exemple en cessant de fumer et en mangeant plus sainement.
Avant de recommander un test génétique, il est important de se demander si la
personne désire vraiment en savoir plus sur ses risques et comment elle réagira aux
résultats. Diverses variables devraient également être considérées, comme la validité
prédictive du test, sur laquelle nous n’avons pas trouvé d’information, son exactitude,
l’impact psychologique des résultats, les conséquences possibles sur le plan de
l’emploi et de l’assurabilité de la personne testée, la disponibilité de counseling
génétique et des traitements prophylactiques qui pourraient réduire le risque de la
maladie. Il est également opportun de se demander si le génotype améliore le
diagnostic de la DMLA et si les résultats du test ont la capacité d’influencer la gestion
des cas dépistés, d’autant plus que même si la personne a un niveau de risque plus
élevé en raison de modifications génétiques, elle ne développera pas nécessairement
la maladie. Il est également important de se demander si le profilage génétique est un
meilleur prédicteur que les facteurs de risque classiques comme le phénotype pour les
drusens mous et les changements pigmentaires, le tabagisme et les antécédents
familiaux.
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Le Macula Risk, test de prédiction du risque de développer
une dégénérescence maculaire liée à l’âge.
Contexte du sujet
Une compagnie canadienne privée, ArcticDX Inc, a récemment mis sur le marché le
test Macula Risk®, lequel permet de dépister les personnes à risque de développer
une dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) de stade avancé. Le présent
document vise à fournir des informations les plus éclairées possibles sur ce nouveau
test.
Qu’est-ce que la DMLA ?
La DMLA est la cause principale de déficience visuelle chez les personnes de 55 ans
et plus dans les pays industrialisés [3]. Cette maladie existe sous deux formes : sèche
et humide. Elle semble résulter de réactions vasculaires et inflammatoires anormales
dans l’oeil. Un des premiers signes est la présence de drusens, lesquels sont des
sédiments sur la rétine. Au fil du temps, leur taille et leur nombre augmentent. Une
réaction inflammatoire se produit et peut provoquer une croissance anormale de
vaisseaux sanguins sous la macula, une hémorragie sous rétinienne, une exsudation
de liquides ainsi que divers autres dommages de la rétine [8]. La DMLA est classifiée
selon 5 stades; les stades 4 et 5 correspondent à la forme avancée, caractérisée par la
présence d’atrophie géographique et de néovascularisation choroïdienne [4].
Facteurs de risque
Les facteurs de risque pour développer une DMLA sont [4, 8] :
o Un âge avancé. Le risque augmente avec l’âge, surtout passé la cinquantaine. La
prévalence du premier stade de DMLA serait de 8% chez les personnes de 43 à 54
ans et de 30% chez les personnes de 75 ans et plus. La prévalence de la forme
avancée de la DMLA passerait de 0,1% à 7,1% chez les personnes de ces deux
catégories d’âge [8].
o Une histoire de tabagisme au cours des 20 dernières années. Les fumeurs seraient
2 à 3 fois plus susceptibles que les non fumeurs de développer une DMLA [1, 8];
o L’obésité (indice de masse corporelle élevée);
o Une forte consommation de gras végétaux;
o Une faible consommation d’antioxydants et de zinc.
o Les facteurs génétiques (antécédents familiaux connus de DMLA);
o La présence de variantes génétiques spécifiques;
o Être de race caucasienne (blanche);
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o Être de sexe féminin;
L’âge, le tabagisme et l’obésité sont les trois facteurs de risque non génétiques les plus
importants [13, 14].
Qu’est-ce que le Macula Risk ?
Le test Macula Risk ® vise à déterminer le risque de développer une DMLA de stade
avancé (catégorie 4 ou 5) en cours de vie. Le calcul est effectué à partir de l’analyse
d’un échantillon de salive qui teste la présence de variations génétiques associées à
l’augmentation du risque de DMLA. Le rapport d’analyse présente le pourcentage de
risque d’obtenir un diagnostic de la forme avancée de DMLA par strates de 5 ans, à
partir de 50 ans, comparativement à celui de la population nord-américaine moyenne.
Le rapport fait également état du degré de risque (faible, moyen, modéré, élevé et très
élevé) de développer la forme avancée de DMLA à l’âge de 80 ans.
Le Macula Risk considère les séquences d’ADN dans huit gènes fortement associés à
la DMLA, pour en examiner certaines variantes, appelées polymorphismes d’un
nucléotide simple (PSN). Les analyses sont centrées sur les gènes suivants [4]:
o La région du facteur H du complément (CFH) sur le chromosome 1. Ce gène code
pour une protéine impliquée dans l’inflammation, qui peut entraîner des dommages
maculaires. Plusieurs séquences de variation (haplotypes) peuvent se produire
dans ce gène. Le test Macula Risk distingue huit haplotypes CFH différents.
Certains sont hautement protecteurs (risque réduit de DMLA), certains sont neutres
et d’autres sont associés à une augmentation significative des risques [10]. Les
haplotypes CFH sont les principaux prédicteurs de risque de la DMLA; leur
importance clinique varie toutefois selon l’ethnicité [4].
o Le Facteur 3 du complément (C3), lequel se répercute sur les fonctions des
protéines activées dans l’inflammation. Les personnes qui ont hérité de l’allèle de
risque sont deux fois plus susceptibles de développer une DMLA [4, 14, 17].
o Le gène ARMS2, situé sur le chromosome 10. Il code pour une protéine qui joue un
rôle important dans la réponse au stress oxydatif [4]. L’ARMS2 est lié aux formes
avancées de la DMLA humide et sèche. Une séquence de variante dans l’ARMS2
est associée jusqu’à sept fois à l’augmentation du risque de développer une
DMLA [4].
o Les mutations de l’ADN mitochondrial 4917G. Une séquence de variance d’ADN
mitochondrial est associée à un risque deux fois plus élevé de développer une
DMLA, via la détérioration de la réponse au stress oxydatif [4].
Le Macula Risk résulterait de nombreuses recherches intensives et rigoureuses,
menées conjointement par plusieurs Universités (entre autres, Cambridge, Harvard,
Miami, Duke, Michigan et Vanderbilt) auprès de plus de 20 000 sujets [4, 10]. Les
données utilisées pour le développement de l’algorithme de prédiction proviendraient
de 26 publications indépendantes avec évaluation par les pairs [2]. Tous les marqueurs
du Macula Risk auraient été validés dans au moins deux études indépendantes,
évaluées par les pairs.
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Le Macula Risk permettrait d’identifier les gènes de la DMLA avec une précision de
100% et de dépister 70% des personnes qui développeront une DMLA [16]. Sur le site
Internet de Macula Risk se trouve l’information suivante (traduction libre) : “Une large
étude clinique prospective indépendante, incluant plusieurs (mais pas tous) des gènes
du Macula Risk, a démontré une valeur prédictive de 83% lorsque les gènes étaient
utilisés en combinaison avec d’autres facteurs, comme l’histoire du tabagisme, pour
prédire la perte de vision en DMLA” [15]. Un document produit par ArcticDx indique que
le Macula Risk calcule le risque à partir d’un algorithme qui considère les données
génétiques de la personne et son histoire de tabagisme [2]. Mentionnons toutefois qu’à
l’heure actuelle, l’histoire de tabagisme n’est pas recueillie et que cette variable n’est
donc pas considérée dans le calcul du risque*. Par contre, le rapport fait un état
général de l’impact potentiel des facteurs non génétiques (tabagisme, obésité,
hyperlipidémie, apport alimentaire élevé en matières agresses et/ou en viandes,
hypertension) sur les risques de développer une DMLA. Il fournit aussi des conseils sur
ce que la personne peut faire pour diminuer les risques de développer une DMLA
avancée.
Administration du test
Un échantillon de salive est prélevé dans le bureau du professionnel de la vision.
L’échantillon doit être envoyé dans un laboratoire situé à Hamilton (Ontario) 1, pour une
analyse qui permettra de déterminer la présence de gènes associés à la DMLA. Les
frais d’analyse, de 750 $, sont à la charge de l’individu testé. Dans un délai de 2 à 4
semaines, le praticien recevra deux copies du rapport, soit l’une pour l’usager et l’autre
pour son dossier. Il devra ensuite rencontrer l’usager afin de lui expliquer les résultats.
On estime qu’il lui faudra environ 30 minutes pour informer l’usager, lui administrer le
test et lui expliquer les résultats 2.
Avantages potentiels du test Macula Risk
Selon les promoteurs du Macula Risk, ce test s’adresse, entre autres, aux personnes
adultes qui ont des premiers signes de la DMLA. Les individus dont un ou des
membres de la famille immédiate (père, mère, frère ou sœur) ont une DMLA font
également partie de la population cible. En effet, les descendants directs de personnes
qui ont cette maladie ont 50% de chance d’hériter de facteurs de risque de leurs
parents; parmi eux, 1 sur 5 (20%) perdront apparemment leur vision en vieillissant [2].
Le principal avantage de ce test serait qu’il permet d’identifier la personne à risque de
façon à ce qu’elle soit suivie de près, au fur et à mesure que sa maladie progresse.
Une détection précoce pourrait potentiellement améliorer de façon significative le
1
Le test Macula Risk ®, développé par ArcticDx Inc, est distribué au Canada par Clarion Medical Technologies
(Cambridge, Ontario).
2
Communication personnelle avec madame Brigitte St-Hilaire, directrice de compte, Est du Canada, Clarion
Medical Technologies, Divison ophtalmologie, le 20 avril 2009.
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résultat visuel final de la personne qui va développer une DMLA avancée [7].
L’efficacité des traitements est meilleure chez les individus qui sont détectés plus tôt,
qui ont une meilleure acuité visuelle de base et de plus petites lésions.
Conséquemment, une personne qui sait, dès le premier stade de la maladie, qu’elle a
un fort risque de perdre la vision pourrait décider de consulter plus rapidement un
ophtalmologiste. Il est escompté que ce dernier pourrait alors exercer une surveillance
plus étroite afin de diagnostiquer et traiter plus tôt la DMLA, aidant ainsi à prévenir ou à
retarder la perte de vision [2, 7, 12]. Par ailleurs, le fait de se savoir très prédisposé à la
DMLA peut inciter l’individu à modifier son mode et ses habitudes de vie, comme par
exemple en cessant de fumer et en mangeant plus sainement, afin de réduire ses
risques [7].
Impact potentiel des résultats du test sur la personne
Dans un éditorial publié dans la revue Ophthalmology (2006), le Dr Albert O. Edwards
ne recommande pas d’emblée l’usage de tests génétiques pour la prédisposition à la
DMLA, étant donné que cette pratique pourrait avoir des conséquences importantes
pour les usagers [6]. Diverses variables devraient être considérées avant de
recommander un test génétique, comme sa validité prédictive, son exactitude, l’impact
psychologique des résultats, les conséquences possibles sur le plan de l’emploi et de
l’assurabilité de la personne testée, la disponibilité de counseling génétique et des
traitements prophylactiques qui pourraient réduire le risque de la maladie. Il est
également important de se demander si la personne désire vraiment en savoir plus sur
ses risques et comment elle réagira aux résultats. Certains individus ne désirent pas
recevoir ce genre d’information car ils craignent de s’inquiéter inutilement. Si tel est leur
cas, il est important qu’ils le reconnaissent et que le professionnel respecte ce choix
[7]. Par contre, d’autres peuvent considérer important de connaître leur profil de risque
(ex. : membre de la famille immédiate ayant une DMLA) et désirer être testés.
Par ailleurs, rappelons que des changements sur le plan des habitudes de vie, comme
le tabagisme et l’alimentation, peuvent influencer le niveau de risque de développer
une DMLA. Dans le cas où la prédiction d’un niveau de risque élevé stimule la
personne à modifier positivement ses habitudes de vie et à les maintenir, les bénéfices
associés au test pourraient être élevés, tant pour la société que pour l’individu. Par
contre, on peut se demander quelles actions poseront l’individu dans le cas où le test
génétique lui suggère un risque plus bas que la moyenne de développer une DMLA [9].
Limites du test Macula Risk
Le calcul de risque utilisé dans le Macula Risk est fondé sur des études cliniques
effectuées auprès de sujets caucasiens [1]. Très peu de données sont disponibles sur
les variantes génétiques associées à la DMLA chez les individus non caucasiens,
quoiqu’il soit clair que leurs risques sont moins élevés. Si la personne n’est pas de race
blanche ou a des antécédents familiaux récents non caucasiens, la fiabilité des
résultats du Macula Risk est réduite.
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On sait également que la prévalence de la DMLA chez les hommes est beaucoup
moins élevée que chez les femmes. Or, la littérature consultée ne nous permet pas de
savoir si la variable « sexe » est considérée dans le Macula Risk. Dans le cas où elle
ne l’est pas, il est probable que la prédiction du risque, de développer une DMLA chez
un homme, soit surestimée.
Limites des tests génétiques
Il est indéniable que l’identification génétique ouvre la voie vers de nouvelles
recherches scientifiques. Les découvertes génétiques constituent une avancée
importante pour la compréhension de la pathogenèse de la DMLA et peuvent mener
vers de nouvelles thérapies, des applications plus dirigées des traitements en fonction
du génotype, et des soins améliorés [5, 11]. Toutefois, certaines limites leurs sont
inhérentes et conseillent une certaine prudence quant à leur interprétation et leur
utilisation clinique. Par exemple, dans la plupart des études où le risque de développer
une DMLA est évalué en fonction de certains marqueurs, les estimés sont basés sur la
comparaison de phénotypes extrêmes : un groupe de sujets avec DMLA avancée est
contrasté avec un groupe contrôle d’individus qui n’ont aucun ou très peu de résultats
cliniques [9]. De ce fait, il est fort probable que le résultat prédictif du test surestime le
risque relatif et le pouvoir discriminant des individus qui ont des résultats cliniques
intermédiaires [9]. Il est donc est important que des études longitudinales soient
effectuées afin de permettre d’évaluer plus précisément la valeur potentielle est
données génétiques quant à la prédiction de la DMLA en cours de vie.
Il est également important de se demander si à l’heure actuelle, ces découvertes
génétiques permettent ou non d’améliorer la prédiction du résultat final, c’est-à-dire si
elles permettent de discriminer entre les personnes qui vont développer la maladie et
celles qui ne le développeront pas. Par exemple, le Macula Risk est basé sur un
modèle de calcul de risque. Or, comme dans la majorité des modèles de ce genre, le
risque prédit ou estimé ne correspond pas nécessairement au risque réel. Par
exemple, un ensemble de marqueurs peut être très fortement associé à un risque mais
ne pas être cliniquement valide, c’est-à-dire ne pas bien discriminer les personnes qui
ont la maladie de celles qui ne l’ont pas [9]. Les données consultées pour développer
le présent document n’ont pas fourni d’indications quant à la validité discriminante du
test.
Il est également opportun de se demander si les résultats du test ont la capacité
d’influencer la gestion des cas dépistés, d’autant plus que même si la personne a un
niveau de risque plus élevé en raison de modifications génétiques, elle ne développera
pas nécessairement la maladie [6]. Selon Despriet, Klaver, van Duijn & Janssens
(2007), il faudrait que le profilage génétique soit un meilleur prédicteur que les facteurs
de risque classiques comme le phénotype pour les drusens mous et les changements
pigmentaires, le tabagisme et les antécédents familiaux [5].
Au moment de son éditorial (2006), le Dr Edwards indiquait : « En ce moment, le
diagnostic de la DMLA demeure donc basé sur l’examen clinique et non sur les
résultats génétiques. Par ailleurs, il n’y a pas encore d’évidences qui puissent
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supporter les thérapies préventives ou la gestion de la néovascularisation en fonction
des tests génétiques, non plus qui supporteraient le fait que des facteurs modifiables,
tels le tabagisme, sont plus ou moins importants chez les personnes qui ont certains
génotypes spécifiques. Le risque de développer des complications n’est pas non plus
prédit par les génotypes. » Par ailleurs, selon le D r Alan Cruess, directeur du
département d’ophtalmologie et des sciences visuelles de l’Université de Dalhousie
(Halifax), les tests de prédisposition génétique à la DMLA en sont seulement au stade
initial et ne sont pas encore prêts pour un usage à grande échelle [7]. D’autres progrès
sont nécessaires avant de pouvoir choisir les traitements les mieux adaptés au bagage
génétique de chaque personne.
Conclusion
Le Macula Risk ® constitue une avancée scientifique intéressante, en permettant de
déterminer le risque de développer une DMLA de stade avancé (catégorie 4 ou 5) en
cours de vie. La retombée espérée de cette découverte est que la personne ayant été
identifiée à haut risque pourra alors consulter plus tôt un ophtalmologiste afin qu’il
exerce une surveillance plus étroite, dans le but, s’il y a lieu, de diagnostiquer et de
traiter plus tôt la DMLA, afin de prévenir ou de retarder la perte de vision. Par ailleurs,
sur le plan préventif, le fait de se savoir très prédisposé à la DMLA peut inciter l’individu
à modifier son mode de vie afin réduire son niveau de risque, par exemple en cessant
de fumer et en mangeant plus sainement. On ne sait toutefois pas encore si ce test
améliore la capacité de diagnostiquer la DMLA ni si ses résultats ont la capacité
d’influencer la gestion des cas dépistés, d’autant plus que même si la personne a un
niveau de risque plus élevé en raison de modifications génétiques, elle ne développera
pas nécessairement la maladie.
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Annexe
Les articles scientifiques offrent des détails sur les données expérimentales qui
appuient les composantes techniques et interprétatives du test Macula Risk (liste tirée
du document Renseignements supplémentaires au sujet du rapport Macula Risk [4]).
Haplotypes du Facteur H du complément et les risques liés à la DMLA
Hageman GS et coll. (2006): Extended haplotypes in the complement factor H (CFH)
and CFH-related (CFHR) family of genes protect against age-related macular
degeneration: characterization, ethnic distribution and evolutionary implications.
Annals of Medicine 38(8):592-604
Maller J et coll. (2006): Common variation in three genes, including a noncoding variant
in CFH, strongly influences risk of age-related macular degeneration. Nature
Genetics 38:1055-1059
Li M et coll. (2006): CFH haplotypes without the Y402H coding variant show strong
association with susceptibility to age-related macular degeneration. Nature Genetics
38:1049-1054
Hughes AE et coll. (2007): Neovascular age-related macular degeneration risk based
on CFH, LOC387715/HTRA1, and smoking. PLoS Medicine 4(12):e355
Swaroop A et coll. (2007) : Genetic susceptibility to age-related macular degeneration:
a paradigm for dissecting complex disease traits. Human Molecular Genetics 16,
Review Issue 2:R174-R182
CF3 et les risques liés à la DMLA
Maller JB et coll. (2007): Variation in complement factor 3 is associated with risk of
age-related macular degeneration. Nature Genetics 39:1200-1201
Yates JRW et coll. (2007): Complement C3 variant and the risk of age-related macular
degeneration. New England Journal Medicine 157:553-561
ARMS2 et les risques liés à la DMLA
Kanda A et coll. (2007): A variant of mitochondrial protein LOC387715/ARMS2, not
HTRA1, is strongly associated with age-related macular degeneration. Proc
National Academy of Sciences (PNAS) 104:16227-16232
Rivera A et coll. (2005): Hypothetical LOC387715 is a second major susceptibility gène
for age-related macular degeneration, contributing independently of complement
factor H to disease risk. Human Molecular Genetics 14:3227-3236
ADN mitochondrial associés au SNP et les risques liés à la DMLA
Canter JA et coll. (2008): Mitochondrial DNA polymorphism A4917G is independently
associated with age-related macular degeneration. PLoS ONE
3(5);e2091.doi:10.1371/journal/pone.0002091 12
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