Prévention tertiaire des complications du traitement hormonal pour

Progrès en Urologie (2006), 16, 738-741
Prévention tertiaire des complications du traitement hormonal
pour cancer de la prostate
Pierre MONGIAT-ARTUS
hormones sexuelles dans l’homéostasie osseuse [7]. En effet, la
perte de densité minérale osseuse est importante en l’absence
d’androgène, comme l’a montré un grand nombre d’études
rétrospectives, mais aussi prospectives [8]. La perte de densité
osseuse annuelle des patients porteurs d’un CaP traités par
suppression androgénique s’est avérée être 5 à 10 fois plus
importante que celle des patients eugonadiques témoins, tant les
patients porteurs d’un CaP traités sans suppression androgénique
et que les patients dépourvus de CaP [8]. Enfin, cette perte minérale
osseuse est maximale la première année de traitement.
Le traitement hormonal du cancer de la prostate (CaP) consiste
en une suppression androgénique obtenue le plus souvent par
castration chirurgicale ou administration d’un analogue de la
LHRH ; ces deux modalités résultant en des diminutions de la
testostéronémie d’amplitudes similaires [1]. Les anti-androgènes,
classiquement indiqués en traitement adjuvant d’une suppression
androgénique, sont depuis quelques années proposés en
monothérapie chez certains patients. Il y a encore peu, le traitement
hormonal du CaP était réservé aux patients présentant des
métastases. Cependant, ce traitement est proposé de plus en plus
précocement, chez des patients asymptomatiques et non
métastatiques, et même de façon adjuvante à la radiothérapie.
L’introduction précoce du traitement hormonal prolonge, bien
sur, la durée de la suppression androgénique, exposant d’autant
les patients aux complications de celle-ci. Leur prévention revêt
donc une importance toute particulière. L’ensemble des
complications liées à la suppression androgénique à visée
thérapeutique peut être assimilé à l’ensemble des signes associés
à l’andropause.
Ces éléments plaident pour une prévention précoce de la perte
minérale osseuse, probablement dès l’initiation de la suppression
androgénique. Il est cependant recommandé par certains de
pratiquer une ostéodensitométrie avant de débuter le traitement,
car un pourcentage non négligeable de patients a une densité
minérale osseuse faible avant même tout traitement [9]. L’utilité
pratique de cet examen reste à démontrer, partant du principe
qu’une prévention systématique est la règle. Le traitement préventif
consensuel, semblable au traitement validé dans le cancer du sein,
consiste à recommander au patient de pratiquer un exercice
physique régulier (en résistance contre poids), de cesser de fumer,
de ne consommer de l’alcool que modérément et d’assurer un
apport quotidien en calcium (1200 à 1500 mg/jour) et en vitamine
D (400 à 800 IU/jour) [7]. Il faut cependant noter que ce traitement,
s’il est consensuel, n’a pas été validé de façon prospective dans
le cadre du CaP, ce qui semble pourtant être une étape indispensable.
Malgré un traitement préventif bien conduit, la constatation d’une
baisse de la densité minérale osseuse lors d’ostéodensitométrie de
contrôle (à 1 an puis tous les 2 ans) doit faire envisager le recours
aux biphosphonates. Dans ce contexte, trois molécules ont montré
leur efficacité à prévenir la perte minérale osseuse ou la restaurer
: l’alendronate (disponible per os avec des effets secondaires
digestifs potentiellement sévères), le pamidronate et l’acide
zoledronique (tous deux en perfusion intraveineuse) [10] [11]
[12]. Il doit être souligné qu’aucun essai n’a, d’une part, comparé
l’efficacité préventive des biphosphonates à celle du traitement
de référence (l’association calcium-vitamine D) et n’a, d’autre
part, directement prouvé le bénéfice clinique (prévention des
fractures) des biphosphonates dans cette indication (contrairement
à ce qui a été montré pour l’acide zolédronique dans le CaP
métastatique). L’utilisation de biphosphonates nécessite de diminuer
les doses quotidiennes de calcium (500 mg/jour), alors que les
I. OSTÉOPOROSE
L’enjeu majeur de l’ostéoporose liée à la suppression androgénique
est le risque fracturaire. Celui-ci, fortement suspecté, a été prouvé
et quantifié [2]. Parmi les patients ayant survécu 5 ans après le
diagnostic de CaP porté entre 1992 et 1997, 19,4% ont eu une
fracture osseuse (dont 5,2% d’hospitalisation), contre 12,6% des
patients d’une population témoin sans traitement hormonal (dont
2,4% d’hospitalisation). De plus, le nombre d’injections d’analogue
de la LHRH administrées (nombre total d’injections, nombre
d’injections dans les 24 et les 12 premiers mois du diagnostic) était
corrélé au risque fracturaire. De façon plus concrète, tous les 28
patients traités, une complication osseuse grave était observée ;
ce chiffre variant de 74, pour les patients de 66 à 69 ans traités
par 1 à 4 injections dans la première année du diagnostic, à 12,
pour les patients de plus de 80 ans traités par 9 injections ou plus.
Le risque de fracture de hanche a été évalué à 5% et à 20% après,
respectivement, 5 et 10 ans de suppression androgénique [3]. Or,
la mortalité masculine après 75 ans par fracture de hanche est de
30% [4]. Le risque fracturaire a aussi été confirmé après castration
chirurgicale [5]. Or, la grande majorité de ces fractures était
survenue sur un os ostéoporotique et non pas sur un os métastatique
[6]. Ce résultat est peu étonnant, étant donné le rôle joué par les
738
l’insulinémie et de l’hémoglobine glycosylée [23]. Les
modifications métaboliques, associées à la sédentarité et à
l’augmentation de la masse grasse des patients, correspondent à
une augmentation du risque cardio-vasculaire des patients.
Plusieurs études ont cherché à établir la cause de décès des patients
porteurs d’un CaP traités par suppression androgénique. Les
pathologies cardio-vasculaires étaient, dans les années 80, les
seules co-morbidités associées à un décès sans lien direct avec le
cancer [24]. Actuellement, la majorité des décès n’est pas
directement liée au cancer et les pathologies cardio-vasculaires
sont la première ou deuxième cause de décès, mais leur proportion
va décroissante [25]. Ainsi, l’augmentation du risque cardiovasculaire des patients traités par suppression androgénique ne
semble pas responsable d’une sur-mortalité [26]. Seul le
bicalutamide a pu être associé à une telle sur-mortalité [27].
Cependant, l’augmentation de la durée de la suppression
androgénique induite par le traitement de patients à longue
espérance de vie pourrait modifier cette conclusion. Les liens
entre CaP et pathologie cardio-vasculaire sont complexes et
certains ont proposé de prescrire précocement une statine à ces
patients, sans qu’aucun bénéfice n’ait été encore démontré [28].
Une hygiène de vie et alimentaire apparaît, là encore, comme la
meilleure réponse à ces modifications.
apports de vitamine D doivent rester identiques (400 à 800 UI/jour).
L’utilisation d’un anti-androgène en monothérapie semble
bénéfique dans le maintien de la densité osseuse, mais ce résultat,
s’il est cohérent, demande tout de même confirmation [13] [14].
Enfin, le traitement le plus logique des complications osseuses
de la suppression androgénique est le recours au traitement
intermittent. Cette option se heurte cependant au caractère très
précoce de la perte minérale osseuse, celle-ci étant déjà significative
dès le neuvième mois de traitement intermittent [15]. Cependant,
elle se stabilise ou tend à se corriger lors des périodes sans
traitement. Une suppression androgénique intermittente ne semble
pas montrer de bénéfice par rapport à un traitement continu
pendant les quatre premières années, mais le bénéfice deviendrait
significatif à la sixième année [16]. Cet avantage, certes tardif,
revêt une importance clinique du fait des survies prolongées
actuellement observées chez les patients.
II. MODIFICATIONS DE LA COMPOSITION
CORPORELLE
La suppression androgénique est responsable, à la fois, d’une
diminution de la masse maigre et d’une augmentation de la masse
grasse. Cette déperdition musculaire participe à la sensation de
fatigue et à la diminution objective de la force des patients [17].
La fréquente augmentation de poids, mesurée à 8 % +/- 0,8 % (3
à 15 kg) est multifactorielle (sédentarité, augmentation de l’appétit
et augmentation de l’insulinémie) [18]. L’utilisation d’un antiandrogène en monothérapie préserverait l’indice de masse corporel
à 2 ans [19]. Le maintien d’une activité physique reste cependant
la meilleure prévention de ces complications, car la perte de poids
est très difficile à obtenir, même après interruption du traitement
[18].
V. MODIFICATIONS DE LA SEXUALITÉ
Ces modifications sont de deux types : les troubles de la libido
et les troubles de l’érection. La testostérone joue un rôle encore
imparfaitement élucidé dans l’érection, mais a une action centrale
et périphérique. Peu de patients traités par analogue de la LHRH
gardent une libido de qualité. L’introduction d’un analogue de la
LHRH est responsable, d’une diminution de la fréquence, de
l’amplitude, de la durée et de la rigidité des érections nocturnes,
ainsi que d’une diminution du désir, de l’intérêt pour les rapports
sexuels et de leur fréquence [29]. Malgré ses conséquences
psychiques, la castration chirurgicale n’est pas associée à une
plus forte proportion de troubles de la sexualité que les analogues
de la LHRH [30]. L’utilisation intermittente des analogues de la
LHRH permettrait de maintenir libido et érections [31]. En
revanche, l’utilisation d’un anti-androgène en monothérapie reste
la meilleure option pour préserver la sexualité des patients, bien
qu’une faible proportion de ceux-ci en bénéficie [22] [32] [33].
Si les patients doivent être avertis de ces complications, leur
traitement doit être adapté à la demande individuelle de chaque
couple, certains trouvant spontanément un nouvel équilibre sexuel.
L’efficacité des différents traitements des troubles de l’érection
n’a pas été spécifiquement étudiée dans ce contexte, toutes les
options usuelles restants valables.
III. ANÉMIE
L’anémie des patients atteints de CaP a deux principales étiologies :
la suppression androgénique et l’infiltration médullaire tumorale.
L’anémie, due au défaut à la fois de stimulation des précurseurs
érythrocytaires et de production d’érythropoïétine par la
testostérone et la 5 dihydrotestotstérone, est normochrome et
normocytaire, alors que l’anémie par infiltration médullaire
tumorale est volontiers macrocytaire. L’anémie des patients traités
par analogues de la LHRH est fréquente, précoce (dès le premier
mois de traitement, atteignant son nadir à 6 mois) et durable
(persistante de six mois à un an après interruption du traitement)
[20]. L’anémie associée au blocage androgénique complet est
plus profonde que celle associée aux analogues de la LHRH en
monothérapie et elle participe à la sensation de fatigue décrite par
les patients. Elle est corrigée facilement par l’administration
régulière d’érythropoïétine recombinante, tout au moins tant que
le patient ne présente pas d’infiltration médullaire tumorale [20].
VI. TROUBLES PSYCHIQUES ET
COGNITIFS
Le taux de dépression est plus fréquent chez les patients porteurs
d’un CaP que dans la population générale, mais sans lien avec la
suppression androgénique [34]. Aucune prévention de ce trouble
n’a été validée, mais un dépistage précoce permettra d’en assurer
le traitement efficace. Les rapports entre troubles cognitifs et
androgènes ont largement été étudiés, mais la nature de ceux-ci
IV. MODIFICATIONS DU PROFIL LIPIDIQUE
Le profil lipidique des patients sous analogue de la LHRH est
significativement modifié avec une augmentation du cholestérol
total, des LDL et HDL cholestérol et des triglycérides [21] [22].
Ces variations s’accompagnent d’une augmentation de
739
n’est pas clairement établie dans le cadre du CaP [18]. Il semble
toutefois que les modifications portent sur l’attention, la mémoire
et les processus mentaux complexes [35]. L’arrêt ou l’interruption
du traitement ne permet pas toujours une récupération complète.
Le maintien d’une activité intellectuelle et sociale semble la
meilleure option à proposer aux patients, sans qu’aucune étude
n’ait été réalisée en la matière.
6: Daniell HW. Osteoporosis after orchiectomy for prostate cancer. J Urol.
1997;157(2):439-44.
VII. MODIFICATIONS DIVERSES
9: Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, Schoenfeld D, Kantoff PW, Finkelstein
JS. Low bone mineral density in hormone-naive men with prostate carcinoma.
Cancer. 2001;91(12):2238-45.
7: Chang SS. Exploring the effects of luteinizing hormone-releasing hormone
agonist therapy on bone health: implications in the management of prostate
cancer. Urology. 2003;62(6 Suppl 1):29-35.
8: Greenspan SL, Coates P, Sereika SM, Nelson JB, Trump DL, Resnick NM.
Bone loss after initiation of androgen deprivation therapy in patients with
prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6410-7.
La modification de taille des organes génitaux externes est
régulièrement observée, mais reste rarement l’objet de
récrimination de la part des patients.
10: Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D, Graham J, Adami S, Weber
K, Lorenc R, Pietschmann P, Vandormael K, Lombardi A. Alendronate for
the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med. 2000;343(9):604-10.
Les patients devraient aussi être prévenu de la perte des poils
corporels, en particuliers de la barbe.
11: Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Hayden DL, Schoenfeld
DA, Kantoff PW, Finkelstein JS. Pamidronate to prevent bone loss during
androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med.
2001;345(13):948-55.
L’intervalle QT est augmenté sous analogue de la LHRH de 9 à
20 millisecondes. La prudence est donc de mise chez les patients
sous anti-arythmiques de classes IA et III.
12: Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N.
Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men
receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J
Urol. 2003;169(6):2008-12.
CONCLUSION
13: Yannucci J, Manol J, Garnick M, Bubley G. The effect of androgen deprivation
therapy (ADT) on lipid and HbA1c parameters . Proc Am Soc Clin Oncol.
2005;Abstract 4562.
La prise en charge des patients porteurs d’un CaP traités par
suppression androgénique doit être globale. Il est essentiel que
les urologues assurent de façon optimale la coordination de la
prévention et du traitement des complications de la suppression
androgénique dont ils posent l’indication. Les soins des patients
doivent être axés sur l’optimisation de leur bien être [36]. Il
convient donc de les orienter vers une modification de leur hygiène
de vie et de leur hygiène alimentaire. Dans cet ordre d’idée, il faut
promouvoir précocement, à la fois, l’activité physique quotidienne
contre résistance et par lever de poids, l’activité intellectuelle et
l’intégration sociale [37]. Les erreurs diététiques devront être
corrigées et la consommation de fruits et de légumes favorisée [3839]. L’apport régulier en calcium et en vitamine D doit être
quantifié. En revanche, l’apport artificiel de vitamines et autres
nutriments ne peut actuellement être conseillé qu’en quantités
modérées, préférentiellement sous forme de suppléments
multivitaminiques. Une telle approche présente un double intérêt,
celui de prévenir au mieux les complications de la suppression
androgénique et celui de permettre aux patients et à leur entourage
de jouer le rôle actif dans leur traitement auquel la majorité d’entre
eux aspire.
14: Smith MR, Goode M, Zietman AL, McGovern FJ, Lee H, Finkelstein JS.
Bicalutamide monotherapy versus leuprolide monotherapy for prostate cancer:
effects on bone mineral density and body composition. J Clin Oncol.
2004;22(13):2546-53.
15: Higano C, Stephens C, Nelson P. Prospective serial measurements of bone
mineral density in prostate cancer patients without bone metastases treated
with intermittent androgen suppression. Proc Am Soc Clin Oncol
1999;Abstract 314.
16: Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I, Terris MK. Progressive decrease in bone
density over 10 years of androgen deprivation therapy in patients with prostate
cancer. Urology. 2001;57(1):127-32.
17: Stone P, Hardy J, Huddart R, A’Hern R, Richards M. Fatigue in patients with
prostate cancer receiving hormone therapy. Eur J Cancer. 2000;36(9):1134-41.
18: Salminen E, Portin R, Korpela J . Androgen deprivation and cognition in
prostate cancer. Br J Cancer 2003;89:971-76.
19: Sieber PR, Keiller DL, Kahnoski RJ, Gallo J, McFadden S. Bicalutamide
150 mg maintains bone mineral density during monotherapy for localized or
locally advanced prostate cancer. J Urol. 2004;171(6 Pt 1):2272-6.
20: Strum S, McDermed J, Scholz M. Anaemia associated with androgen
deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone
blockade. Br J Urol 1997;79:933-941.
21: Smith MR, Finkelstein JS, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Schoenfeld
DA, Kantoff PW. Changes in body composition during androgen deprivation
therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):599-603.
RÉFÉRENCES
1: Sharifi N, Gulley JL, Dahut WL. Androgen deprivation therapy for prostate
cancer. JAMA. 2005;294(2):238-44.
22: Nishiyama T, Ishizaki F, Anraku T, Shimura H, Takahashi K. The influence
of androgen deprivation therapy on metabolism in patients with prostate
cancer.J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(2):657-60.
2: Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after
androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med. 2005;352(2):15464.
23: Schroeder F, Whelan P, deRijke T . Metastatic prostate cancer – a randomized
study of cyproterone acetate versus flutamide (EORTC 30892-final analysis).
Eur Urol 2000;37:Abs505.
3: Morote J, Martinez E, Trilla E, Esquena S, Abascal JM, Encabo G, Reventos
J. Osteoporosis during continuous androgen deprivation: influence of the
modality and length of treatment. Eur Urol. 2003;44(6):661-5.
24: Satariano WA, Ragland KE, Van Den Eeden SK. Cause of death in men
diagnosed with prostate carcinoma. Cancer. 1998;83(6):1180-8.
4: Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, Graham SD Jr. Bone fractures
associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the
treatment of prostate carcinoma. Cancer. 1997;79(3):545-50.
25: Lu-Yao G, Stukel TA, Yao SL. Changing patterns in competing causes of death
in men with prostate cancer: a population based study. J Urol. 2004;171(6
Pt 1):2285-90.
5: Melton LJ 3rd, Alothman KI, Khosla S, Achenbach SJ, Oberg AL, Zincke
H. Fracture risk following bilateral orchiectomy. J Urol. 2003;169(5):174750.
26: Otto SJ, Schroder FH, de Koning HJ. Risk of cardiovascular mortality in
prostate cancer patients in the Rotterdam randomized screening trial. J Clin
Oncol. 2006;24(25):4184-9.
740
27: Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, Carroll K; Casodex
Early Prostate Cancer Trialists’ Group. Bicalutamide 150 mg in addition to
standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer:
results from the second analysis of the early prostate cancer program at
median followup of 5.4 years. J Urol. 2004;172(5 Pt 1):1865-70.
34: Pirl WF, Siegel GI, Goode MJ, Smith MR. Depression in men receiving
androgen deprivation therapy for prostate cancer: a pilot study.Psychooncology.
2002;11(6):518-23.
35: Jenkins VA, Bloomfield DJ, Shilling VM, Edginton TL. Does neoadjuvant
hormone therapy for early prostate cancer affect cognition? Results from a
pilot study. BJU Int. 2005;96(1):48-53.
28: Moyad MA. Heart healthy equals prostate healthy equals statins: the next cancer
chemoprevention trial. Part I. Curr Opin Urol. 2005;15(1):1-6.
36: Moyad MA. Promoting general health during androgen deprivation therapy
(ADT): a rapid 10-step review for your patients. Urol Oncol. 2005;23(1):5664.
29: Marumo K, Baba S, Murai M. Erectile function and nocturnal penile
tumescence in patients with prostate cancer undergoing luteinizing hormonereleasing hormone agonist therapy. Int J Urol. 1999;6(1):19-23.
37: Segal RJ, Reid RD, Courneya KS, Malone SC, Parliament MB, Scott CG,
Venner PM, Quinney HA, Jones LW, D’Angelo ME, Wells GA. Resistance
exercise in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer.
J Clin Oncol. 2003;21(9):1653-9.
30: Potosky AL, Knopf K, Clegg LX, Albertsen PC, Stanford JL, Hamilton AS,
Gilliland FD, Eley JW, Stephenson RA, Hoffman RM. Quality-of-life outcomes
after primary androgen deprivation therapy: results from the Prostate Cancer
Outcomes Study. J Clin Oncol. 2001;19(17):3750-7.
38: Zhan S, Ho SC. Meta-analysis of the effects of soy protein containing
isoflavones on the lipid profile.Am J Clin Nutr. 2005;81(2):397-408.
31: Litwin MS, Fitzpatrick JM, Fossa SD, Newling DW. Defining an international
research agenda for quality of life in men with prostate cancer. Prostate.
1999;41(1):58-67.
39: Hung HC, Joshipura KJ, Jiang R, Hu FB, Hunter D, Smith-Warner SA,
Colditz GA, Rosner B, Spiegelman D, Willett WC. Fruit and vegetable intake
and risk of major chronic disease. J Natl Cancer Inst. 2004;96(21):1577-84.
32: Iversen P, Tyrrell CJ, Kaisary AV, Anderson JB, Van Poppel H, Tammela TL,
Chamberlain M, Carroll K, Melezinek I. Bicalutamide monotherapy compared
with castration in patients with nonmetastatic locally advanced prostate
cancer: 6.3 years of followup.J Urol. 2000;164(5):1579-82.
33: Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, Anderson JB, Baert L, Tammela T,
Chamberlain M, Webster A, Blackledge G. A randomised comparison of
‘Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the
treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer.Eur Urol.
1998;33(5):447-56.
741