Cancer du pancréas exocrine

Cancer du pancréas exocrine
D. Malka et J. Desramé
Pronostic
Le cancer du pancréas (CP) (adénocarcinome exocrine canalaire dans plus de
95 % des cas) reste un défi thérapeutique redoutable. Tous stades confondus, la
survie médiane varie entre quatre et sept mois, la survie à un an entre 10 % et
20 % et la survie à cinq ans entre 0,4 % et 4 % (1-3). Ce pronostic catastrophique est dû à plusieurs facteurs. En premier lieu, le CP survient de façon
apparemment sporadique dans plus de 95 % des cas, le tabagisme n’exerçant
qu’un risque relatif modéré (~ 2-3) et les facteurs de risque autres, héréditaires
ou acquis, dont les différentes formes de pancréatite chronique, ne rendant
compte que de moins de 5 % des cas (1-3). Ainsi, les sujets à risque élevé ne
contribuent que pour une minorité des cas de CP et aucun examen n’a été
démontré suffisamment sensible et spécifique pour le dépistage ou le diagnostic
précoce du CP chez ces sujets, ou a fortiori dans la population générale (1-3).
En deuxième lieu, l’âge au diagnostic est le plus souvent avancé (> 60 ans dans
~ 80 % des cas), les co-morbidités fréquentes à ces âges, compliquant la décision thérapeutique. En troisième lieu, le CP a un phénotype biologique
particulièrement agressif, responsable :
– d’une résistance habituelle à la chimiothérapie (CT) et à la radiothérapie
(RT) ;
– d’un retentissement souvent majeur sur l’état général ;
– d’une diffusion loco-régionale et métastatique rapide, expliquant la fréquence
des CP localement avancés et/ou métastatiques (85 %) et l’apparition tardive
de la plupart des signes d’appel. Le traitement palliatif (radio-chimiothérapie
(RCT), CT) ne permet pas de dépasser une survie médiane de six à dix mois
en cas de CP localement avancé et de trois à six mois en cas de CP métastatique (1-3).
La chirurgie, seule chance de guérison, ne peut être offerte qu’aux 15 % de
patients avec CP localisé, pour une survie médiane de douze à dix-huit mois et
une survie à cinq ans de 15-25 % (1-3).
160 Les cancers digestifs
Bilan diagnostique et pré-thérapeutique
Compte tenu du mauvais pronostic, l’objectif premier est de sélectionner par le
minimum d’examens, si possible non invasifs, les patients avec CP non-résécable.
Diagnostic
Le CP se manifeste le plus souvent par une triade évocatrice : ictère (qui
manque en cas de CP non céphalique), douleur et amaigrissement (encadré I).
Une situation particulière est le CP développé sur tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse pancréatique (TIPMP) (encadré II).
Encadré I – Présentation clinique.
Compression ou envahissement des structures de voisinage :
– voie biliaire principale (CP céphaliques) :
– ictère (parfois isolé ; grosse vésicule : évocatrice)
– angiocholite (moins fréquente que dans l’ampullome)
– douleurs biliaires
– duodénum :
– occlusion digestive haute
– hémorragie digestive
– plexus nerveux cœlio-mésentérique :
– douleurs dorsales (suggérant l’envahissement péri-pancréatique)
et/ou épigastriques
– canaux pancréatiques :
– douleurs postprandiales
– maldigestion avec stéatorrhée
– pancréatite aiguë obstructive (peu fréquente, sauf TIPMP)
– wirsungorragie (rare)
– axe veineux spléno-portal :
– hypertension portale segmentaire (hémorragies peu fréquentes)
Dissémination métastatique :
– métastases ganglionnaires péri-pancréatiques, régionales ou à distance
– métastases péritonéales (ascite), hépatiques, pulmonaires (autres : moins
fréquentes)
Manifestations générales :
– altération de l’état général (asthénie, anorexie, amaigrissement)
– diabète récent (ou récemment déséquilibré)
– thromboses veineuses récidivantes (syndrome de Trousseau)
– syndrome dépressif
Cancer du pancréas exocrine 161
Encadré II – La TIPMP : une entité émergente.
La TIPMP est une lésion précancéreuse papillaire muco-sécrétante développée aux dépens du canal pancréatique principal et/ou de ses branches
(canaux secondaires), parfois de façon diffuse, rarement de façon multifocale.
L’obstruction canalaire (tumeur, mucus) est à l’origine de pancréatites aiguës
récidivantes, circonstance de découverte fréquente et évocatrice.
L’issue de mucus par la papille en duodénoscopie est inconstante, mais
pathognomonique.
La dilatation canalaire pancréatique importante, parfois kystique, en
imagerie, est évocatrice, et doit faire éliminer les autres lésions kystiques du
pancréas : pseudo-kyste compliquant une pancréatite aiguë ou chronique
(90 % des lésions kystiques du pancréas), cystadénome séreux (dégénérescence maligne exceptionnelle), cystadénome mucineux (dégénérescence
fréquente en cystadéno-carcinome), tumeur endocrine kystisée…
La ponction guidée sous échoendoscopie (liquide kystique : amylase, lipase,
marqueurs tumoraux, cytologie, biopsie tumorale) et la wirsungoscopie,
dans des centres très spécialisés, peuvent aider au diagnostic positif, différentiel et topographique.
La dégénérescence cancéreuse survient dans 30 % à 60 % des cas, notamment
en cas d’atteinte du canal pancréatique principal, et doit être suspectée notamment en cas d’altération de l’état général, d’épaississement pariétal canalaire, de
forte dilatation canalaire pancréatique, de nodule mural ou de masse tumorale.
La pancréatectomie est le seul traitement curatif, et doit être proposée avant
la dégénérescence : elle doit emporter la totalité des lésions (l’examen extemporané des tranches de section est alors capital), et peut donc consister en
une pancréatectomie totale en cas d’atteinte diffuse.
La tomodensitométrie (TDM) spiralée est l’examen de première intention
pour le diagnostic. Elle confirme le caractère distal de l’obstacle biliaire en cas
d’ictère ou de cholestase anictérique isolés et permet une étude précise du
pancréas dans tous les cas, au contraire de l’échographie. La sensibilité de la
TDM (≥ 90 %) est équivalente ou à peine inférieure à celle de l’imagerie par
résonance magnétique (IRM) (4), mais inférieure pour le diagnostic différentiel, avec des nodules de pancréatite chronique à celle de la tomographie par
émission de positons (TEP) (5) (tableau I).
Recherche de métastases
La TDM spiralée est, là aussi, l’examen de première intention. Sa sensibilité et
sa spécificité sont équivalentes à celles de l’échographie abdominale, et supérieures à celles de la radiographie thoracique, mais inférieures à celles de la TEP,
qui est devenue l’examen de référence pour le bilan d’extension pré-opératoire
des CP a priori résécables (4, 5).
162 Les cancers digestifs
Tableau I – Bilan diagnostique et pré-thérapeutique (outre la TDM spiralée). D’après (2-5).
Examen
Place et résultats
Échographie
Confirme le siège extra-hépatique d’un obstacle biliaire
Pancréas mal examinable dans 20 % des cas (gaz digestifs)
Équivalente à la TDM pour la recherche de métastases hépatiques
Ponction (pancréas, nodule hépatique)
CPRE
Morbidité non négligeable : remplacée par la CPRM pour le diagnostic
Pose éventuelle de prothèse biliaire (après bilan morphologique, car
peut gêner la visualisation d’un petit CP)
Cytologie, biopsies (sténose biliaire ou pancréatique)
IRM
CPRM : si accessible, en première intention en cas d’ictère
Concurrencée par l’EE en cas de CP < 20 mm et TDM négative
(10-20 %)
EE
Invasive (sous anesthésie générale)
Sensibilité diagnostique > 95 %, indépendante de la taille du CP
Valeur prédictive négative diagnostique proche de 100 %
Bilan veineux et ganglionnaire locorégional
Neurolyse cœliaque
Ponction simultanée (pancréas, adénopathie, nodule hépatique gauche)
TEP
Supérieure à la TDM pour la recherche de métastases et le diagnostic
différentiel entre CP et nodules de pancréatite chronique (sensibilité
≥ 90 %) : méthode de référence pour le bilan pré-opératoire
Sensibilité moindre en cas de métastases ganglionnaires, péritonéales
ou infra-centimétriques (< 50 % dans ces trois situations), glycémie
> 7,2 mmol/l (fréquente en cas de CP), syndrome inflammatoire
Spécificité moindre en cas d’abcès hépatique ou cholestase importante
Radiographie thoracique
Inférieure à la TDM pour la recherche de métastases pulmonaires
Scintigraphie osseuse
Si signes d’appel
TDM cérébrale
Si signes d’appel
Consultation d’anesthésie Bilan d’opérabilité
Laparoscopie
Détecte des métastases hépatiques superficielles infra-centimétriques
et/ou péritonéales méconnues par la TDM et l’EE dans 10-15 % des
cas, mais peu rentable pour l’envahissement vasculaire
TDM : tomodensitométrie. CPRE : cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique. CPRM :
cholangio-pancréatographie par résonance magnétique. IRM : imagerie par résonance magnétique.
CP : cancer du pancréas. EE : écho-endoscopie. TEP : tomographie par émission de positons au
fluoro-déoxyglucose.
Bilan de résécabilité
Il ne doit être réalisé que chez les patients opérables sans métastase décelable.
La TDM spiralée est, là encore, l'examen de première intention. Sa sensibilité
et sa spécificité élevées (≥ 95 %) ont fait abandonner l'artériographie (4). Elle
est équivalente, voire supérieure à l’écho-endoscopie haute (EE) et l’angio-IRM
pour apprécier l'atteinte artérielle, et renseigner le cas échéant sur l'intégrité du
réseau artériel chez les patients athéromateux ou sur la présence d'un ligament
Cancer du pancréas exocrine 163
arqué (reconstruction vasculaire, optionnelle) (4). Elle est cependant inférieure
à l’EE pour l'envahissement veineux et ganglionnaire, ce qui rend indispensable ce dernier examen à ce stade des explorations (4). En cas de TDM spiralée
et d’EE négatives, la laparoscopie l’est également dans plus de 85 % des cas. En
cas de laparoscopie positive, la réalisation endoscopique, plutôt que laparotomique, du drainage biliaire et/ou digestif n’a pas été démontrée plus
avantageuse dans un essai randomisé récent (6). La laparotomie exploratrice, de
morbidité non négligeable et de mortalité non nulle, doit être réservée aux cas
où persiste un doute sur la résécabilité, notamment concernant l’envahissement
ganglionnaire ou vasculaire, qui ne peut parfois être affirmé qu'après décollement du bloc duodéno-pancréatique (4).
Preuve histologique
En cas de CP potentiellement résécable chez un patient opérable, une résection
d’emblée est classiquement proposée. Cependant, une confirmation histologique est indispensable si une RT et/ou une CT néo-adjuvante est prescrite.
Elle est également prudente en cas de présentation atypique, afin de ne pas
méconnaître une affection bénigne (pancréatite chronique, notamment autoimmune, pseudo-tumorale) ou tumorale autre (TIPMP, cystadénome séreux
ou mucineux, tumeur endocrine, lymphome, métastase…). En effet, toutes les
tumeurs pancréatiques ne sont pas malignes, et 5 à 10 % des tumeurs pancréatiques malignes ne sont pas exocrines. Cette confirmation histologique peut
être obtenue sans risque de dissémination tumorale par ponction guidée par
EE, examen par ailleurs indispensable au bilan pré-thérapeutique des CP
potentiellement résécables (4). Du fait de l’exiguïté habituelle des échantillons
tumoraux, des faux négatifs sont possibles : en cas de forte suspicion, une
deuxième biopsie sous EE doit être proposée. La preuve histologique peut aussi
être obtenue par :
– biopsie percutanée guidée par échographie ou TDM (au mieux sous anesthésie
générale, car souvent douloureuse), le risque de dissémination sur le trajet de l'aiguille n’étant pas fermement établi (4) ;
– biopsies canalaires lors d’une cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE), si elle est indiquée ;
– laparoscopie.
Il est déconseillé de recourir à la laparotomie pour obtenir une preuve biopsique. En revanche, si le patient est opéré et que le CP s’avère non résécable,
l'examen anatomo-pathologique d’adénopathies, de nodules de carcinose péritonéale ou de biopsies pancréatiques (trans-duodénales en cas de tumeur de la
tête du pancréas) s’impose. En cas de CP non résécable ou chez un patient
inopérable, une confirmation histologique est indispensable si une CT et/ou
une RT palliative est envisagée. Elle est obtenue par abord de la lésion jugée la
plus accessible, en fonction des possibilités du plateau technique local.
164 Les cancers digestifs
Traitement
CP résécables
Chirurgie
La résection chirurgicale à visée curative constitue le seul espoir de guérison. La
duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC) (intervention de Whipple) est
possible dans moins de 15 à 20 % des cas de CP céphalique, et la splénopancréatectomie gauche dans moins de 5 % des cas de CP corporéal ou caudal,
de diagnostic souvent plus tardif (absence d’ictère) (2-4). Les autres types de
pancréatectomie n’ont pas leur place en cas de CP, hormis la pancréatectomie
totale en cas de TIPMP diffuse ou multifocale dégénérée ou de pancréas particulièrement friable (4). Les pancréatectomies constituent des interventions
majeures en termes de morbidité et de mortalité du fait de la co-morbidité
fréquente, liée notamment à l’âge souvent élevé des patients. Elles n’améliorent
pas la survie des patients avec CP localement avancé ou métastatique.
Peut-on améliorer les résultats de la chirurgie ?
RCT néo-adjuvante
Elle a pour buts théoriques de :
– rendre secondairement résécables les CP localement avancés ;
– diminuer le taux de récidive loco-régionale chez tous les patients avec CP
potentiellement résécable en se substituant au traitement adjuvant, que 20
à 30 % des opérés ne peuvent recevoir du fait de complications postopératoires (2) ;
– sélectionner pour une pancréatectomie différée les seuls patients n'ayant pas
un CP d'évolution rapidement métastatique ;
– tester la sensibilité tumorale au(x) traitement(s) anticancéreux administré(s),
afin d’orienter un éventuel traitement postopératoire adjuvant.
Le 5-fluoro-uracile (5-FU), le cisplatine, la gemcitabine et les taxanes ont
été les radiosensibilisants les plus étudiés. Les essais en faveur d'une RCT néoadjuvante (7-9) méritent confirmation avant de recommander ce traitement.
La toxicité de la RCT néo-adjuvante n’est pas négligeable, requérant une hospitalisation chez la moitié des patients dans certains essais (2). Dans les essais
disponibles (non randomisés et de petite taille), le taux de résection secondaire
variait entre 20 % et 64 %, et la survie médiane, entre seize et trente-deux mois
ne semblait pas supérieure à celle obtenue avec la CT adjuvante (1, 3, 4, 9).
Ces études sont pour la plupart « polluées » par l’inclusion de cancers biliaires
et ampullaires et la variabilité des critères de non-résécabilité – jusqu’à
deux tiers des CP non résécables pouvant finalement l’être dans un centre
spécialisé (10). L’utilisation de nouveaux cytotoxiques très radiosensibilisants
(gemcitabine, docétaxel) et l’évaluation précoce de la réponse à la RCT
Cancer du pancréas exocrine 165
néo-adjuvante, notamment par la TEP (5), offrent des perspectives prometteuses. En l'absence de bénéfice de survie démontré par un essai randomisé, et
même si elle permet de diminuer le taux de DPC inutiles, la RCT néo-adjuvante
ne devrait être proposée que dans le cadre d'un essai.
CT adjuvante systémique
Seulement trois essais contrôlés randomisés de CT adjuvante systémique
ont été publiés à ce jour (tableau II). Dans le premier d’entre eux, qui n’a inclus
que 61 patients, l’allongement significatif de la survie médiane (vingt-trois
versus onze mois) et de la survie sans récidive ne s’est pas traduit par une
amélioration de la survie à cinq ans. La CT choisie était assez toxique. Enfin,
l’inclusion de cancers ampullaires rend difficile l’interprétation (11), tout
comme dans un essai japonais plus récent, où le bénéfice de la CT n’était apparent qu’en cas de carcinome vésiculaire (12). L'essai multicentrique européen
ESPAC-1, le plus large mené dans le CP à ce jour, a randomisé selon un plan
factoriel 2 x 2 289 patients atteints de CP après DPC à visée curative entre
observation, RCT (40 Gy en split-course plus 5-FU), CT selon le schéma
FUFOL Mayo Clinic, ou RCT, puis CT (13). La survie à cinq ans était de
10 % après RCT, contre 20 % en l’absence de RCT (p = 0,05), et de 21 % après
CT, contre 8 % en son absence (p = 0,009). Le bénéfice de la CT persistait
après ajustement sur les facteurs pronostiques majeurs (taille et grade tumoraux, envahissement ganglionnaire ou des marges chirurgicales). Pourtant, la
CT était responsable d’une toxicité sévère chez 24 % des patients, et n’a pu être
menée au terme des six mois que chez 58 % des patients. Des critiques ont
été faites sur cet essai, concernant notamment le contrôle de qualité de la
Tableau II – Traitement adjuvant : essais contrôlés randomisés de phase III.
Essai
Nombre de patients
(dont avec CP)
Traitement
Survie globale (%)
CT
(11)
61 (47)
5-FU-ADR-MMC
8 % versus 4 % à cinq ans
(12)
436 (158)
5-FU-MMC
26 % versus 14 % à cinq ans#
(cancers vésiculaires)
ESPAC-1 (13)
289 (289)
FUFOL Mayo Clinic
2 1 % versus 8 % à cinq ans
40 Gy, 5-FU, puis 5-FU
hebdomadaire pendant
deux ans
42 % versus 15 % à deux ans
RCT
GITSG (15, 16)
43 (43)
EORTC (18)
218 (114)
40 Gy, 5-FU continu
37 % versus 23 % à deux ans
ESPAC-1 (13)
289 (289)
40 Gy, 5-FU
10 % versus 20 % à cinq ans#
CT : chimiothérapie. RCT : radiochimiothérapie. 5-FU : 5-fluoro-uracile. ADR : adriamycine.
MMC : mitomycine C. Mayo Clinic : 5-FU bolus et acide folinique.
# p < 0,05.
166 Les cancers digestifs
chirurgie, de l’anatomo-pathologie et de la RT, mais aussi de la méthodologie
statistique, l’essai ayant également randomisé 256 patients en dehors du plan
factoriel 2 x 2 dans l’une ou l’autre des deux options (CT ou RCT) (14). Ces
incertitudes (encadré III) seront vraisemblablement en partie clarifiées par
l’essai international ESPAC-3, qui comparera le schéma Mayo Clinic (six
cycles) et la gemcitabine. (Voir actualisation ASCO 2005 – Essai CONKO-01.)
Encadré III – RT, CT, RCT : indications hors essais thérapeutiques. D’après (4).
CP résécables
Référence : chirurgie seule (pas de CT, RT ou RCT néo-adjuvante ou adjuvante).
Alternative : CT ajuvante pendant six mois par 5-FU et acide folinique :
6 cycles de vingt-huit jours selon le schéma FUFOL Mayo Clinic ou, par
extrapolation, 12 cycles de quatorze jours selon le schéma LV5-FU2.
CP localement avancés
RCT avec 5-FU 250 mg/m2/j en perfusion continue encadrée de CT, ou CT
seule comme pour les CP métastatiques.
CP métastatiques
Patient jeune et état général conservé (statut de performance ≤ 2) :
Référence : gemcitabine 1 000 mg/m2 en trente minutes, sept semaines sur
huit puis trois semaines sur quatre.
Alternative : GEMOX : gemcitabine 1 000 mg/m2 en 100 minutes à J1,
oxaliplatine 100 mg/m2 en deux heures à J2, tous les quatorze jours ;
LV5-FU2 (éventuellement simplifié)-cisplatine (50 mg/m2 en une heure à
J1) tous les quatorze jours.
Patient âgé (> 70 ans) ou état général altéré (statut de performance > 2) : traitement symptomatique (pas de CT).
RCT adjuvante
La RCT avec du 5-FU, courante aux États-Unis, ne peut être considérée
comme un standard thérapeutique, les trois essais randomisés l’ayant évaluée
étant tous négatifs (tableau II). Dans l’essai du GITSG (15,16), reproduisant
le schéma utilisé par le même groupe pour les CP localement avancés (17), et
dans l’essai de l’EORTC (18), l’avantage de survie conféré par la RCT n’était
pas significatif, du fait d’une puissance statistique insuffisante (y compris après
addition ultérieure de 30 patients dans l’essai du GITSG) (15). L’essai ESPAC1 a même suggéré que la RCT était délétère, peut-être en partie du fait du
retard qu’elle induit dans la mise en route de la CT (13). Les principales
critiques faites à ces essais portent sur l’utilisation de schémas de RT anciens
(split course avec des doses de deux fois 20 Gy), sans précision de la taille des
Cancer du pancréas exocrine 167
champs d'irradiation ni contrôle de qualité, et du 5-FU à faible dose et en
bolus (5-FU continu uniquement dans l'essai de l'EORTC) (18). Une récente
méta-analyse n’a pas montré d'efficacité de la RT ou de la RCT adjuvante, et
a retrouvé les données de l'essai ESPAC-1 avec un bénéfice de la CT adjuvante
pendant six mois par FUFOL Mayo Clinic (réduction du risque de récidive de
35 %, p < 0,001) (19). Des études de phase II utilisant une RCT continue de
45 à 60 Gy avec du 5-FU en perfusion continue ont montré des résultats
encourageants en terme de diminution du taux de récidive locale, l'un des
problèmes majeurs restant la survenue de métastases viscérales ou péritonéales,
de sorte que l’éventuel gain de survie reste faible. Collectivement, ces résultats
suggèrent que la RCT adjuvante, bien que correctement tolérée, n’a pas clairement démontré d’avantage de survie par rapport à la chirurgie seule ou à la CT
adjuvante ; ceci n’incite donc pas à la proposer hors essai thérapeutique
(encadré III).
CP non résécables
La palliation des symptômes est le principal objectif thérapeutique. Le traitement antalgique, basé sur l’évaluation régulière de la douleur par échelle visuelle
analogique, est d’abord médicamenteux, faisant appel si besoin aux morphiniques et aux co-antalgiques, notamment anti-inflammatoires stéroïdiens ou
non. Il peut également faire appel à une neurolyse cœliaque percutanée ou sous
EE, cependant de morbidité non nulle et d’efficacité rapide mais inconstante,
notamment à long terme, où elle n’a pas été démontrée supérieure aux morphiniques (20). La prescription d’enzymes pancréatiques gastro-protégés n’est
légitime qu’en cas de stéatorrhée par obstruction tumorale canalaire pancréatique ; son effet antalgique n’est pas démontré. La lutte contre la cachexie peut
faire appel à la prescription d’orexigènes et/ou à une assistance nutritionnelle
orale énergétique hyperprotéique, éventuellement enrichie en acide eicosapentaénoïque (acide gras oméga 3) comme cela est suggéré par deux essais contrôlés
randomisés récents (21, 22). La prise en charge d'un syndrome dépressif est
indispensable. Le recours à une équipe de soins palliatifs doit être large.
Ictère, sténose duodénale : traitement chirurgical ou endoscopique ?
Les sténoses biliaires et duodénales compliquent jusqu’à 70 % et 25 % des cas
de CP, respectivement (1-4, 23, 24). L’allongement de la survie résultant de
l’avènement de traitements anticancéreux plus efficaces (25) pourrait plaider
en faveur d'une double dérivation biliaire et digestive chirurgicale initiale, afin
d'éviter les changements itératifs de prothèses. La probabilité de survie des
patients doit donc guider la stratégie thérapeutique :
– si elle est inférieure à six mois (CP métastatique, statut de performance ≥ 2),
une prise en charge endoscopique ou radiologique interventionnelle est
168 Les cancers digestifs
indiquée (4, 23, 24). Lorsque la survie prévisible est inférieure à trois mois, une
prothèse biliaire plastique, moins coûteuse, est préférable (4, 23). Si elle est
supérieure à trois mois, une prothèse métallique est souhaitable car son délai
médian d'obstruction est plus long. Compte tenu du siège habituellement
distal des sténoses biliaires au cours du CP, la voie trans-hépatique percutanée
n’a sa place qu’en cas d’échec de la voie endoscopique rétrograde, ou dans les
centres ne disposant pas d’un plateau technique endoscopique biliaire. La mise
en place endoscopique ou radiologique interventionnelle d'une prothèse
duodénale est réalisable dans au moins 90 % des cas par les équipes expérimentées et permet de maintenir une alimentation orale jusqu'au décès du
patient dans plus de 80 % des cas (4). L’opacification digestive préalable
élimine des sténoses d'aval en rapport avec une carcinose péritonéale associée
méconnue (4) ;
– si la probabilité de survie est supérieure à six mois, l'expérience des opérateurs, les possibilités locales et l'avis du patient doivent guider le choix entre
dérivation endoscopique (avec prothèse métallique) et dérivation chirurgicale
biliaire (plus morbide, mais plus durablement efficace) et digestive (risque de
gastroparésie parfois prolongée dans 10 % des cas environ) (4, 24). Dans ce
dernier cas, le bilan pré-opératoire de résécabilité est inutile : il sera effectué lors
de l’intervention. Au contraire, si une endoprothèse biliaire (et le cas échéant
duodénale) est jugée préférable, le bilan de résécabilité s’impose afin de réserver
ce traitement aux CP indiscutablement non résécables (4).
RCT des CP localement avancés
Les patients avec CP localement avancé (non métastatique) sont potentiellement éligibles pour une RCT.
L’augmentation de la toxicité avec la dose délivrée (proximité de structures
anatomiques très radiosensibles) et la fréquence des disséminations métastatiques sont rapidement apparues comme deux facteurs limitant la RT seule et
ont logiquement conduit au développement de schémas de RCT.
La RCT, traitement de référence aux États-Unis, paraît augmenter la survie
et la qualité de vie par rapport au traitement symptomatique (17). Un essai
contrôlé randomisé récent chez 31 patients a ainsi montré que la RCT (50,4 Gy,
5-FU 200 mg/m2/j) était significativement supérieure au traitement symptomatique en termes de récidive hépatique et péritonéale (31 % versus 64 %), de
contrôle antalgique et de survie médiane (13,2 versus 6,4 mois) et à 1 an (53 %
versus 0 %) (26). Les preuves d’un tel effet restent cependant controversées,
notamment parce qu’elles découlent essentiellement de quatre essais
anciens (17, 27-29), parfois méthodologiquement discutables (tableau III). La
RCT (40 ou 60 Gy) a été montrée significativement supérieure à la RT seule,
doublant la survie médiane dans les deux essais du GITSG (17, 29), et équivalente ou significativement supérieure à une CT seule à base de 5-FU (27,
28). Tous ces essais ont été faits avec du 5-FU en bolus, avec une toxicité addi-
Cancer du pancréas exocrine 169
Tableau III – RCT versus CT ou RT en cas de CP localement avancé : essais de phase III.
Essai
RT
CT
concomitante
Effectif
Survie (mois)
p
d’entretien
GITSG, 1969 (29) 35-40 Gy 5-FU bolus
35-40 Gy -
-
32
32
10,4
6,3
< 0,05
GITSG, 1981 (17) 60 Gy
40 Gy
60 Gy
5-FU bolus
5-FU bolus
-
5-FU
5-FU
-
86
83
25
12,3
9,1
5,7
< 0,01*
ECOG, 1985 (27) 40 Gy
-
5-FU bolus
5-FU bolus
5-FU
-
47
44
8,3
8,2
NS
GITSG, 1988 (28) 54 Gy
-
5-FU bolus
SMF
SMF
-
22
21
10,5
8,0
< 0,02
* p = 0,19 entre les deux bras RCT.
RT : radiothérapie. CT : chimiothérapie. NS : non significatif. 5FU : 5-fluoro-uracile. SMF : streptozotocine, mitomycine C et 5-FU.
tionnelle, notamment digestive, significative (29), mais jugée non limitante. La
plupart de ces essais incluaient également une CT d’entretien, notamment par
5-FU hebdomadaire pendant deux ans.
De nombreux essais ultérieurs de phase I et II ont montré que la RCT avec
du 5-FU permettait d’atteindre des survies médianes de neuf à quinze mois et
des taux de survie de 48 à 53 % à un an, et de mettre jusqu’à 10 à 20 % des
patients en rémission complète et/ou à même de bénéficier d’une résection
secondaire à visée curative (1, 3, 4).
L’avenir est sans doute représenté par l’association de la RT à de nouveaux
cytotoxiques très radiosensibilisants. Un large essai de phase II du RTOG
évaluant chez 122 patients une RCT avec paclitaxel a montré un taux de
réponse de 33 %, dont 7 % de réponses complètes, une survie médiane de
11,3 mois et une survie à un an de 43 % (30), suggérant un bénéfice comparé
à l’essai antérieur du RTOG de RCT avec du 5-FU (7,6 mois et 27 %, respectivement) (31). Le schéma optimal de combinaison à la RT de la gemcitabine,
radio-sensibilisant majeur, n'est pas encore défini. La RCT avec gemcitabine a
été montrée significativement supérieure dans un essai randomisé récent chez
34 patients à la RCT avec 5-FU bolus en termes de taux de réponse (50 %, avec
4 réponses complètes versus 13 % et aucune réponse complète), de contrôle
antalgique (39 % versus 6 %) et de survie médiane (14,5 versus 6,7 mois) et sans
progression (7,1 versus 2,7 mois), sans majoration significative de la toxicité (32). L’association de la gemcitabine avec d’autres cytotoxiques (5-FU,
mitomycine C ou cisplatine) est également en cours d’évaluation, mais semble
particulièrement toxique.
En pratique, la RCT peut être proposée en première intention en cas de CP
à la limite de la résécabilité, dans la perspective d’une résécabilité secondaire.
La stratégie consistant à ne proposer une RCT qu’en deuxième intention, après
une CT première, permettant de s’assurer de l’absence d’évolution métastatique
170 Les cancers digestifs
précoce, est en cours d’évaluation. L’existence de douleurs intenses, rebelles au
traitement médicamenteux, peut influer sur l’indication d’une RCT, qui
semble exercer un effet antalgique chez 50 à 85 % des patients, bien que ce
bénéfice symptomatique n’ait pas été étudié de façon extensive. Les modalités
obsolètes de RT (split-course) et de CT (5-FU bolus) des essais randomisés
« historiques » ne permettent pas de définir un schéma de référence et de délimiter précisément la place de la RCT. Des essais comparant RCT et CT sont
en cours (exemple : FFCD 2000-01). Le choix peut se faire hors essai entre
RCT avec 5-FU 250 mg/m2/j en perfusion continue encadrée de CT (33), et
CT seule comme pour les CP métastatiques (encadré III).
CT des CP localement avancés ou métastatiques
Les résultats des essais cliniques de CT en termes de taux de réponse tumorale
et de survie, même avec les molécules les plus récentes, restent décevants (1, 3,
4). Cependant, les progrès dans la prise en charge palliative (traitement de la
douleur et de la dénutrition, traitement endoscopique des complications
mécaniques) et l’intégration d’une évaluation du bénéfice clinique (symptomatologie douloureuse, état général et qualité de vie) dans les études récentes
ont permis de mieux apprécier le bénéfice de la CT.
Doit-on prescrire une CT en cas de CP non résécable ?
Si on exclut l’étude de Mallinson et al. (34), dont les résultats n’ont pas été
confirmés (35), deux essais randomisés ont montré un bénéfice en termes de
survie et de qualité de vie d’une CT à base de 5-FU comparée au traitement
symptomatique (36, 37) (tableau IV). Une méta-analyse récente de tous les
essais randomisés comparant les CT à base de 5-FU au traitement symptomatique a mis en évidence un bénéfice en terme de survie (6,3 versus 3,8 mois,
odds-ratio = 0,53 (0,44-0,63) dans le bras CT (38). Ces données ajoutées à
celles des études plus récentes qui montrent une amélioration de la qualité de
vie des patients traités par CT apportent donc suffisamment d’arguments pour
proposer une CT aux patients dont l’état général est encore conservé.
Quelle CT de première ligne ?
Les taux de réponse obtenus avec la gemcitabine lors des essais de phase II
variaient entre 5 et 11 % (1, 3, 4). Un essai de phase III chez 126 patients
(75 % au stade métastatique) a montré que la gemcitabine était supérieure au
5-FU bolus en termes de taux de réponse, de survie globale à un an et d’amélioration de la qualité de vie (bénéfice clinique (douleurs, anorexie, perte de
poids, état général) : 24 % versus 5 %, p = 0,002) (39). Sur la base de cet essai
et de résultats comparables dans une étude rétrospective de 3 023 patients avec
CP traités par gemcitabine à titre compassionnel (bénéfice clinique : 18 %,
taux de réponse : 12 %, médiane de survie : 4,8 mois, taux de survie à un an :
15 %) (40), la gemcitabine a obtenu son autorisation de mise sur le marché en
première ligne pour le traitement du CP localement avancé ou métastatique et
Cancer du pancréas exocrine 171
Tableau IV – CT des CP avancés : essais de phase III.
Essai
Traitements
Mallinson (34)
Soins de confort
Mallinson*
40
ND
ND
ND
ND
2,2
11,0#
Cullinan (35)
5-FU
5-FU-ADR-CDDP
Mallinson*
184
7
15
21
ND
ND
ND
3,0
3,0
4,0
Palmer (36)
Soins de confort
5-FU-ADR-MMC
43
ND
ND
ND
ND
3,5
8,0#
Glimelius (37)
Soins de confort
5-FU +/- VP16
78
0
8
ND
ND
2,5
6,0#
Maisey (62)
5-FU continu
5-FU continu-MMC
209
8
18#
2,8
3,8
5,1
6,5
Burris (39)
5-FU bolus
Gem
126
0
5
0,9
2,1
4,4
5,6#
Ducreux (56)
5-FU bolus
5-FU-CDDP
207
0
12#
1,9
2,4
3,2
3,6
Berlin (41)
Gem
Gem-5-FU bolus
327
6
7
2,2
3,4#
5,4
6,7
Heinemann (46) Gem
Gem-CDDP
195
8
10
2,5
4,6#
6,0
7,6
Colucci (45)
Gem
Gem-CDDP
107
9
26#
1,9
4,2#
4,6
6,9
Reni (50)
Gem
Gem-CDDP-EPI-5FU
99
8
40#
3,3
5,3#
21 %**
38 %**#
Louvet (47
Gem
Gem-Oxaliplatine
313
16
27#
3,7
5,8#
7,1
9,0
Rocha-Lima (52) Gem
Gem-Irinotcan
360
4
16#
3,0
3,5
6,6
6,3
Cheverton (44)
Gem
Exatécan
339
<1
8
4,4#
2,8
6,6#
5,0
O’Reilly (48)
Gem
Gem-Exatécan
349
6
8
3,8
3,7
6,2
6,7
Richards (51)
Gem
Gem-Pemetrexed
565
7
15#
3,3
3,9
6,2
6,3
Moore (49)
Gem
BAY 12-9566
277
5
1
3,5#
1,7
6,6#
3,7
Bramhall (43)
Gem
Marimastat
414
26#
3
3,8#
1,9
5,6#
3,6
Bramhall (44)
Gem-placebo
Gem-Marimastat
239
16
11
3,2
3,0
5,4
5,4
Van Cutsem (53) Gem-placebo
Gem-Tipifarnib
688
6
8
3,6
3,7
6,1
6,4
Moore (65)
569
8,0
8,6
3,5
3,7#
5,9
6,4#
Gem-placebo
Gem-Erlotinib
Nombre de patients R0 (%) SSP (mois) SG (mois)
5-FU : 5-fluoro-uracile. MMC : mitomycine C. ADR : adriamycine. Gem : gemcitabine. CDDP :
cisplatine. EPI : épirubicine. RO : taux de réponse objective tumorale. SSP : survie sans progression.
SG : survie globale. ND : non disponible. NS : non significatif.
* 5-FU, méthotrexate, vincristine, cyclophosphamide, puis 5-FU et MMC. ** à un an.
# p < 0,05.
172 Les cancers digestifs
s’est imposée comme le traitement de référence, malgré un bénéfice absolu de
survie modeste comparé, par exemple, au 5-FU bolus. Les essais de phase III
ultérieurs comportant un bras gemcitabine en monothérapie ou associée à un
placebo ont confirmé ces données (41-53) (tableau IV). L’efficacité de la
gemcitabine semble pouvoir être optimisée par la modulation du débit
de perfusion. En effet, l’activité de la déoxycytidine kinase, qui convertit la
gemcitabine en sa forme active triphosphorylée, est saturable au-delà de
10 mg/m2/mn, avec une dose maximale tolérable au plan hématologique de
2 250 mg/m2/semaine (54). Dans un essai randomisé de phase II comparant
chez 92 patients une dose de gemcitabine de 2 200 mg/m2 en trente minutes
administrée trois semaines sur quatre à une dose de gemcitabine de
1 500 mg/m2 administrée avec la même périodicité, mais avec un débit de
perfusion de 10 mg/m2/mn (150 mn), la médiane de survie (cinq versus huit
mois) et la survie à un an (9 % versus 29 %) et à deux ans (2 % versus 18 %)
étaient significativement supérieures dans le bras avec débit de perfusion à
dose fixe, mais au prix d’une toxicité plus importante, notamment hématologique (55).
Les associations de 5-FU et cisplatine ont montré dans des essais non
randomisés des taux de réponse de 16 à 28 %, une médiane de survie globale
de six à douze mois et un bénéfice clinique chez 40 à 50 % des patients (1, 3,
4). L'essai multicentrique de phase III de la FNCLCC a montré que l’association FUP (5-FU continu sur cinq jours et cisplatine toutes les quatre semaines)
était significativement supérieure au 5-FU bolus en termes de taux de réponse
et de survie sans progression à un an (10 % versus 0 %), mais pas en terme de
survie à un an. Cependant, la toxicité grade 3-4 était significativement supérieure dans le bras FUP (48 % versus 20 %) avec 4 décès toxiques (56). Dans
un essai randomisé européen récent chez 107 patients, l’addition de cisplatine
au 5-FU a augmenté la survie sans progression de 2,1 à 3,2 mois et (non significativement) la survie globale de 5,4 à 8,3 mois, mais aussi la toxicité,
notamment hématologique ; l’administration chronomodulée des deux
produits a diminué leur toxicité digestive et augmenté leur dose-intensité, mais
non la survie globale (6,7 versus 6,1 mois) (57). Le schéma LV5-FU2 (éventuellement simplifié)-cisplatine, aux résultats comparables au FUP en termes
de taux de réponse, de survie et d’amélioration de la qualité de vie (29 %, 25 %
à un an et 50 %, respectivement), mais de toxicité moindre (58), est devenu un
traitement de référence en France, même si sa supériorité par rapport au 5-FU
en monothérapie n’a pas été clairement démontrée (encadré III).
Les autres agents cytotoxiques, anciens ou récents, testés en phase II (et plus
rarement en phase III) en monothérapie, ont eux aussi montré des taux de
réponse inférieurs à 20 %, une survie globale généralement inférieure à sept
mois et/ou une toxicité limitante (1, 3, 4).
Aucune des polychimiothérapies évaluées par des essais randomisés, et
notamment les bithérapies associant la gemcitabine au 5-FU bolus (41), au
cisplatine (45, 46), au pemetrexed (51), à l’irinotecan (52) ou à l’exatecan (48)
n’a été démontrée supérieure en terme de survie globale à une monothérapie
Cancer du pancréas exocrine 173
par gemcitabine (tableau IV). En particulier, le schéma GEMOX, associant
gemcitabine à débit de perfusion fixe et oxaliplatine, n’a pas démontré de bénéfice en terme de survie dans l’essai franco-italien conduit par le GERCOR,
malgré un taux de réponse, un taux de bénéfice clinique (38 % versus 26 %) et
une survie sans progression tous significativement meilleurs (47). Le taux de
réponse (17 %) (non validé par un comité d'experts indépendants) et la survie
(7,1 mois) inhabituellement élevés dans le bras gemcitabine, et une proportion
importante (> 50 %), et équivalente dans les deux bras de CT de deuxième
ligne (usuellement avec sels de platine, donc probablement plus efficaces, dans
le bras gemcitabine), expliquent probablement en partie ces résultats. Une
méta-analyse récente de tous les essais randomisés comparant les associations à
base de gemcitabine à la gemcitabine en monothérapie pour lesquels les
données de survie étaient disponibles n’a mis en évidence aucun bénéfice en
terme de survie (6,6 mois versus 6,9 mois, odds-ratio = 0,92 (0,82-1,03)) en
faveur des bithérapies (38). La seule exception est la quadrithérapie italienne
PEFG (cisplatine, épirubicine, 5-FU continu et gemcitabine à débit de perfusion fixe), qui a été significativement supérieure à la gemcitabine seule dans un
essai de phase III récent chez 99 patients avec CP avancé (70 % au stade métastatique) en termes de taux de réponse, de bénéfice clinique (65 % versus 25 %),
de survie sans progression à quatre mois (l’objectif principal de cet essai) (62 %
versus 28 %) et de survie à un an et deux ans (12 % versus 3 %), au prix d’une
toxicité hématologique grade 3-4 supérieure. La quadrithérapie était un facteur
pronostique indépendant avec l’âge, l’état général et le stade en analyse multivariée (50).
Chimiothérapie de seconde ligne
Aucune donnée de la littérature ne permet d’affirmer avec certitude l’intérêt
d’une deuxième ligne de CT. Cependant, l’expérience quotidienne et les
données de séries rétrospectives et d’essais de phase II suggèrent la faisabilité et
une activité potentielle de la CT en deuxième ligne chez des patients avec un
état général conservé. Ainsi, dans une série rétrospective française de
93 patients, 30 patients en bon état général après une première ligne de CT
ont pu recevoir une deuxième ligne de CT (25). Dans l’étude rétrospective de
3 023 patients avec CP traités par gemcitabine à titre compassionnel, l’antécédent de CT n’était pas un facteur pronostique. La médiane de survie des
patients ayant déjà reçu une ou plusieurs lignes de CT (n = 937) était significativement plus courte (4,4 versus 5,1 mois), mais le taux de réponse (10 %
versus 13 %), la médiane de survie sans progression (2,6 versus 2,8 mois) et le
bénéfice clinique (17 versus 20 %) n’étaient pas différents (40). Des résultats
comparables ont été rapportés lors d’essais de phase II de CT de deuxième ligne
par gemcitabine après 5-FU, par paclitaxel après gemcitabine, par bithérapie
raltitrexed-irinotécan ou par polychimiothérapies de nouvelle génération (1, 3,
4). Dans un essai de phase II récent évaluant le schéma GEMOX après gemcitabine seule ou associée à d’autres cytotoxiques ou à une RT, le bénéfice
clinique a été de 52 %, le taux de réponse de 23 % et la survie globale de quatre
174 Les cancers digestifs
mois, avec une toxicité jugée acceptable (59). Dans un essai de phase III récent,
le rubitécan en deuxième ligne ou plus a montré un taux de réponse de 11 %,
significativement supérieur « au meilleur choix de traitement » (CT dans 89 %
des cas, soins palliatifs dans 11 %), sans bénéfice significatif sur la survie (3,6
versus 3,1 mois) (60). Dans l’optique d’une stratégie comportant plusieurs
lignes de CT, il semble logique de débuter par le schéma potentiellement le
plus toxique, alors que le patient est encore en bon état général, et de conserver
la gemcitabine en deuxième ligne, compte tenu de son excellente tolérance. Les
futurs essais de stratégie thérapeutique devraient apporter dans un avenir
proche des réponses à ces questions.
Thérapies ciblées
Les agents cytotoxiques conventionnels, seuls ou en association, n’entraîneront probablement qu’une amélioration modeste de la survie des patients
atteints de CP avancé. Les plus grands espoirs reposent actuellement sur les
thérapies ciblées. Certaines molécules, testées seules ou en association à la
gemcitabine dans des essais randomisés, ont été pour l’instant décevantes, telles
le tipifarnib (R115777, Zarnestra®), inhibiteur de la farnésyl transférase dirigé
contre le produit de l’oncogène K-ras, dont la fréquence de mutation (> 80 %)
est maximale au cours du CP (53), ou les inhibiteurs des métallo-protéases
matricielles (marimastat, BAY12-9566), impliquées dans le potentiel invasif et
angiogénique (42, 43, 49) (tableau IV).
Les anticorps monoclonaux ou les inhibiteurs de tyrosine kinase dirigés
contre les récepteurs HER1 (EGFR : epidermal growth factor receptor) et HER2
(c-ErbB-2/neu) ont été évalués en phase II en association avec la gemcitabine.
Les résultats semblent indiquer une augmentation de l’effet antitumoral de la
gemcitabine avec le cetuximab (Erbitux®) (anti-HER1) et le trastuzumab
(Herceptin®) (anti-HER2) (taux de réponse : 12 % et 20 %, respectivement) (63, 64), et une prolongation de la durée médiane de stabilisation de la
maladie avec le cetuximab (survie à un an : 32 %) (63). Très récemment, les
résultats d’un essai randomisé international comparant une bithérapie par
gemcitabine et erlotinib (OSI-774, Tarceva®) (anti-HER1) à la gemcitabine
associée à un placebo chez 569 patients ont été dévoilés, et indiquent un bénéfice de survie globale modeste (6,4 versus 5,9 mois) mais statistiquement
significatif (amélioration de 23 %, risque relatif : 0,81, p = 0,025), ainsi qu’un
bénéfice en terme de survie sans progression, dans le bras expérimental, malgré
l’absence de supériorité du taux de réponse (65) (tableau IV). Les premiers
résultats du bevacizumab (Avastin®), un anticorps monoclonal dirigé contre le
VEGF, chez 42 patients atteints de CP métastatique sont également prometteurs : taux de réponse confirmée de 21 % (9 réponses partielles) pour une
durée médiane de 9,4 mois, taux de stabilisation de 45 %, délai médian jusqu’à
progression de 5,8 mois, survie médiane de neuf mois et survie à un an de
37 % (66).
La vaccinothérapie a donné des résultats encourageants en phase II, avec une
survie médiane de 9,8 mois avec un vaccin anti-hTERT (reverse transcriptase de
Cancer du pancréas exocrine 175
la telomérase humaine) (67), et de 7,1 mois avec le G17DT (vaccin antigastrine) chez les répondeurs immunologiques (67 %), contre 4,0 mois sinon
(p = 0,002) (68).
Références
1. Ducreux M, Boige V, Malka D (2004) Emerging drugs in pancreatic cancer. Expert Opin
Emerg Drugs 9: 73-89
2. Li D, Xie K, Wolff R, Abbruzzese JL (2004) Pancreatic cancer. Lancet 363: 1049-57
3. Ducreux M, Saradet A, François E et al. (1998) Cancer du pancréas. In: Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer (ed) Standards, options et recommandations.
Cancers digestifs. II. Pancréas, rectum. John Libbey Eurotext, Montrouge, p 3
4. Société nationale française de gastro-entérologie (2001) Thesaurus de bonnes pratiques du
cancer du pancréas exocrine. http://www.snfge.asso.fr/01-Bibliotheque/0G-Thesauruscancerologie/TPC-exocrine/sommaire.asp
5. Bourguet P, groupe de travail SOR (2003) Standards, Options et Recommandations 2002
pour l'utilisation de la tomographie par émission de positons au [18F]-FDG (TEP-FDG)
en cancérologie (rapport intégral). Bull Cancer 90 Spec. N.: S5-17
6. Nieveen van Dijkum EJ, Romijn MG, Terwee CB et al. (2003) Laparoscopic staging and
subsequent palliation in patients with peripancreatic carcinoma. Ann Surg 237: 66-73
7. Hoffman JP, Weese JL, Solin LJ et al. (1995) A pilot study of preoperative chemoradiation
for patients with localized adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg 169: 71-8
8. Spitz FR, Abbruzzese JL, Lee JE et al. (1997) Preoperative and postoperative chemoradiation strategies in patients treated with pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the
pancreas. J Clin Oncol 15: 928-37
9. Snady H, Bruckner H, Cooperman A et al. (2000) Survival advantage of combined chemoradiotherapy compared with resection as the initial treatment of patients with regional
pancreatic carcinoma. An outcome trial. Cancer 89: 314-27
10. Sohn TA, Lillemoe KD, Cameron JL et al. (1999) Reexploration for periampullary carcinoma: resectability, perioperative results, pathology, and long-term outcome. Ann Surg 229:
393-400
11. Bakkevold KE, Arnesjo B, Dahl O et al. (1993) Adjuvant combination chemotherapy
(AMF) following radical resection of carcinoma of the pancreas and papilla of Vater - results
of a controlled, prospective, randomised multicentre study. Eur J Cancer 29: A698-703
12. Takada T, Amano H, Yasuda H et al. (2002) Is postoperative adjuvant chemotherapy useful
for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial
in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer 95: 1685-95
13. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. (2004) A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 350: 1200-10
14. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD et al. (2001) Adjuvant chemoradiotherapy and
chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial. Lancet 358:
1576-85
15. Gastrointestinal Tumor Study Group (1987) Further evidence of effective adjuvant
combined radiation and chemotherapy following curative resection of pancreatic cancer.
Cancer 59: 2006-10
16. Kalser MH, Ellenberg SS (1985) Pancreatic cancer. Adjuvant combined radiation and
chemotherapy following curative resection. Arch Surg 120: 899-903
17. Moertel CG, Frytak S, Hahn RG et al. (1981) Therapy of locally unresectable pancreatic
carcinoma: a randomized comparison of high dose (6000 Rads) radiation alone, moderate
dose radiation (4000 Rads + 5-fluoro-uracil), and high dose radiation + 5-fluoro-uracil. The
Gastrointestinal Tumor Study Group. Cancer 48: 1705-10
176 Les cancers digestifs
18. Klinkenbijl HL, Jeekel J, Sahmoud T et al. (1999) Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III
trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 230: 776-82
19. Dunn JA, Stocken DD, Almond J et al. (2002) Meta-analysis of adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy for resectable pancreatic cancer including the final results of the
ESPAC-1 trial. Proc Am Soc Clin Oncol: A564
20. Wong GY, Schroeder DR, Carns PE et al. (2004) Effect of neurolytic celiac plexus block on
pain relief, quality of life, and survival in patients with unresectable pancreatic cancer: a
randomized controlled trial. JAMA 291: 1092-9
21. Moses AW, Slater C, Preston T et al. (2004) Reduced total energy expenditure and physical
activity in cachectic patients with pancreatic cancer can be modulated by an energy and
protein dense oral supplement enriched with n-3 fatty acids. Br J Cancer 90: 996-1002
22. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG et al. (2003) Effect of a protein and energy
dense N-3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer
cachexia: a randomised double blind trial. Gut 52: 1479-86
23. Prat F, Chapat O, Ducot B et al. (1998) Predictive factors for survival of patients with inoperable malignant distal biliary strictures: a practical management guideline. Gut 42: 76-80
24. Smith AC, Dowsett JF, Russell RC et al. (1994) Randomised trial of endoscopic stenting
versus surgical bypass in malignant low bileduct obstruction. Lancet 344: 1655-60
25. Lévy P, Hammel P, O'Toole D et al. (2002) Survie des malades ayant un adénocarcinome
non résécable : les données de la littérature sont rendues caduques par les nouvelles modalités thérapeutiques. Gastroenterol Clin Biol 26: A53
26. Shinchi H, Takao S, Noma H et al. (2002) Length and quality of survival after externalbeam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluoro-uracil infusion for locally
unresectable pancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: 146-50
27. Klaassen DJ, MacIntyre JM, Catton GE et al. (1985) Treatment of locally unresectable
cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluoro-uracil alone with
radiation plus concurrent and maintenance 5-fluoro-uracil. An ECOG study. J Clin Oncol
3: 373-8
28. Gastro-Intestinal Tumor Study Group (GITSG) (1988) Treatment of locally unresectable
carcinoma of the pancreas: comparison of combined modality therapy (chemotherapy plus
radiotherapy to chemotherapy alone). J Natl Cancer Inst 80: 751-5
29. Moertel CG, Childs DS, Reitemeier RJ et al. (1969) Combined 5-fluoro-uracil and supervoltage radiation therapy of locally unresectable gastrointestinal cancer. Lancet: 2865-7
30. Rich TA, Harris J, Abrams R et al. (2001) A phase II study of external irradiation and
weekly paclitaxel for non-metastatic, unresectable pancreatic cancer: a preliminary report of
RTOG protocol 98-12. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: 29
31. Willett CG, Safran H, Abrams RA et al. (2003) Clinical research in pancreatic cancer: the
Radiation Therapy Oncology Group trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 56: 31-7
32. Li CP, Chao Y, Chi KH et al. (2003) Concurrent chemoradiotherapy treatment of locally
advanced pancreatic cancer: gemcitabine versus 5-fluoro-uracil, a randomized controlled
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57: 98-104
33. André T, Hammel P, Selle F et al. (2001) Multicentric GERCOR feasability study
of bimonthly combination of leucovorin-5-FU and gemcitabine (6 cycles) followed by
chemoradiotherapy (CRT) with 5-FU for locally advanced non metastatic pancreatic
adenocarcinoma. Proc Am Clin Oncol 20: 155a (abst 616)
34. Mallinson CN, Rake MO, Cocking JB et al. (1980) Chemotherapy in pancreatic cancer:
results of a controlled, prospective, randomized, multicentre trial. BMJ 281: 1589-91
35. Cullinan SA, Moertel CG, Wieand HS et al. (1990) A phase III trial on the therapy
of advanced pancreatic carcinoma. Evaluations of the Mallinson regimen and combined
5-fluoro-uracil, doxorubicin, and cisplatin. Cancer 65: 2207-12
36. Palmer KR, Kerr M, Knowles G et al. (1994) Chemotherapy prolongs survival in inoperable
pancreatic carcinoma. Br J Surg 81: 882-5
Cancer du pancréas exocrine 177
37. Glimelius B, Hoffman K, Sjöden PO et al. (1996) Chemotherapy improves survival and
quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 7: 593-600
38. Fung MC, Ishiguro H, Takayama S et al. (2003) Survival benefit of chemotherapy in
advanced pancreatic cancer: a meta-analysis. Proc Am Soc Clin Oncol 22: A 288 (abstr 1156)
39. Burris HAI, Moore JA, Andersen J et al. (1997) Improvements in survival and clinical
benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a
randomized trial. J Clin Oncol 15: 2403-13
40. Storniolo AM, Enas NH, Brown CA et al. (1999) An investigational new drug treatment
program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma. Cancer 85: 1261-8
41. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP et al. (2002) Phase III study of gemcitabine in combination with fluoro-uracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic
carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial E2297. J Clin Oncol 20: 3270-5
42. Bramhall SR, Rosemurgy A, Brown PD et al. (2001) Marimastat as first-line therapy for
patients with unresectable pancreatic cancer: a randomised trial. J Clin Oncol 19: 3447-55
43. Bramhall SR, Schulz J, Nemunaitis J et al. (2002) A double-blind placebo-controlled,
randomised study comparing gemcitabine and marimastat with gemcitabine and placebo as
first line therapy in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 87: 161-7
44. Cheverton P, Friess H, Andras C et al. (2004) Phase III results of exatecan (DX-8951f )
versus gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced pancreatic cancer. Proc
Am Soc Clin Oncol 23: (abstract 4005)
45. Colucci G, Giuliani F, Gebbia V et al. (2002) Gemcitabine alone or with cisplatin for the
treatment of patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic carcinoma: a prospective, randomized phase III study of the Gruppo Oncologia dell'Italia Meridionale.
Cancer 94: 902-10
46. Heinemann V, Quietzsc F, Gieseler F et al. (2003) A phase III trial comparing gemcitabine
plus cisplatin vs gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol
22: A 250 (abstract 1003)
47. Louvet C, Labianca R, Hammel P et al. (2004) GemOx (gemcitabine + oxaliplatin) versus
gemcitabine in non resectable pancreatic adenocarcinoma: final results of the
GERCOR/GISCAD Intergroup Phase III. Proc Am Soc Clin Oncol 23 (abstract 4008)
48. O’Reilly EM, Abou-Alfa GK, Letourneau R et al. (2004) A randomized phase III trial of
DX-8951f (exatecan mesylate; DX) and gemcitabine (GEM) versus gemcitabine alone in
advanced pancreatic cancer (APC). J Clin Oncol 22 14S: 4006
49. Moore MJ, Hamm J, Dancey J et al. (2003) Comparison of Gemcitabine Versus the Matrix
Metalloproteinase Inhibitor BAY 12-9566 in Patients With Advanced or Metastatic
Adenocarcinoma of the Pancreas: A Phase III Trial of the National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 21: 3296-302
50. Reni M, Cordio S, Passardi A et al. (2004) Final results of a phase III trial of gemcitabine
versus PEFG regimen in stage IVA or metastatic pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol
22 14S: 4010
51. Richards DA, Kindler HL, Oettle H et al. (2004) A randomized phase III study comparing
gemcitabine plus pemetrexed versus gemcitabine in patients with locally advanced and
metastatic pancreas cancer. J Clin Oncol 22 14S: 4007
52. Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R et al. (2004) Irinotecan plus gemcitabine results in
no survival advantage compared with gemcitabine monotherapy in patients with locally
advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin
Oncol 22: 3776-83
53. Van Cutsem E, van de Velde H, Karasek P et al. (2004) Phase III trial of gemcitabine plus
tipifarnib compared with gemcitabine plus placebo in advanced pancreatic cancer. J Clin
Oncol 22: 1430-8
54. Touroutoglou N, Gravel D, Raber MN et al. (1998) Clinical results of a pharmacodynamically-based strategy for higher dosing of gemcitabine in patients with solid tumors. Ann
Oncol 9: 1003-8
178 Les cancers digestifs
55. Tempero M, Plunkett W, Ruiz Van Haperen V et al. (2003) Randomized phase II comparison of dose-intense gemcitabine: thirty-minute infusion and fixed dose rate infusion in
patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 21: 3402-8
56. Ducreux M, Rougier P, Pignon JP et al. (2002) A randomised trial comparing 5-FU with
5-FU plus cisplatin in advanced pancreatic carcinoma. Ann Oncol 13: 1185-91
57. Levi FA, Tubiana-Mathieu N, Focan C et al. (2004) Chronomodulated versus constant rate
infusional 5-fluoro-uracil with or without cisplatin in patients with advanced or metastatic
pancreatic cancer. A multicenter randomized trial of the Chronotherapy Group of the
European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC 05962). J Clin
Oncol 22 14S: 4117
58. Taïeb J, Lecomte T, Ezenfis J et al. (2002) Chimiothérapie des adénocarcinomes du pancréas
non résecables par 5-fluoro-uracile, acide folinique et cisplatine (LV5FU2-P). Gastroenterol
Clin Biol 26: 605-9
59. Van Laethem JL, Polus M, Marechal R et al. (2004) Gemcitabine and oxaliplatine
(GEMOX) in gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer: A phase II study. J Clin
Oncol 22 14S: (abstract 4119)
60. Jacobs AD, Burris HA, Rivkin S et al. (2004) A randomized phase III study of rubitecan
versus best choice in 409 patients with refractory pancreatic cancer: report from a NorthAmerican multi-center study. J Clin Oncol 22 14S: 4013
61. Bertheault-Cvitkovic F, Levi F, Soussan S et al. (1993) Circadian rhythm-modulated
chemotherapy with high-dose 5-fluoro-uracil: a pilot study in patients with pancreatic
adenocarcinoma. Eur J Cancer 29A: 1851-4
62. Maisey N, Chau I, Cunningham D et al. (2002) Multicenter randomized phase III trial
comparing protracted venous infusion (PVI) fluoro-uracil (5-FU) with PVI 5-FU plus
mitomycin in inoperable pancreatic cancer. J Clin Oncol 20: 3130-6
63. Xiong HQ, Rosenberg A, Lobuglio A et al. (2004) Cetuximab, a monoclonal antibody
targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for
advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 22: 2610-6
64. Safran H, Ramanathan R, Schwartz J et al. (2001) Herceptin and gemcitabine for metastatic pancreatic cancers that overexpress HER-2/neu. Proc Am Soc Clin Oncol 20: 130a
(abstract 517)
65. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. (2005) Erlotinib plus gemcitabine compared to
gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. Proc Am Soc Clin Oncol
23: 15 (abstract 1)
66. Kindler HL, Friberg G, Stadler WM et al. (2004) Bevacizumab plus gemcitabine in patients
with advanced pancreatic cancer: updated results of a multi-center phase II trial. J Clin
Oncol 22 14S: 4009
67. Gaudernack G, Buanes T, Meo M et al. (2003) Clinical trials of a peptide based vaccine
targeting telomerase. Proc Am Soc Clin Oncol 22: 166
68. Brett BT, Smith SC, Bouvier CV et al. (2002) Phase II study of anti-gastrin-17 antibodies,
raised to G17DT, in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 20: 4225-31