Cœur, génétique et sports

AMDTS
AMDTS
Coeur, génétique et sports
Centre de Référence pour
les maladies cardiaques
héréditaires
Département de Cardiologie;
Inserm U621;
Université Paris VI;
Dr Richard AMORETTI
Docteurs CHARRON &
RICHARD Hôpital PitiéSalpêtrière, Paris, France
AMDTS
AMDTS
Cardiomyopathie Hypertrophique
 Définition : hypertrophie asymétrique VG
 Prévalence : 1/500
 Complications : mortalité 1 à 2 % par an
 Mort subite (effort, entre 10 et 40 ans le plus svt)
 Insuffisance cardiaque (après 30 ans le plus svt)
 Formes familiales :
 55% dans études échographiques
 et mutations de novo
 Transmission : autosomique dominante
 Expressivité : variable
Maron BJ. JAMA 2002;287:1308
ACC/ESC clinical expert consensus document. Eur Heart J 2003;24:1965
Elliott, McKenna Lancet 2004;363:1881
Charron & Komajda. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:65
AMDTS
AMDTS
CMH familiale : bases moléculaires
Chromosome 14
Locus
q11-q12
Gène MYH7:
chaîne lourde de la bêta myosine
Mutation : Arg403Gln
Jarcho et al. NEJM 1989
Geisterfer-Lowrance et al. Cell 1990
AMDTS
AMDTS
Hétérogénéité Génétique dans la CMH





Gène
Locus
Protéine
Fréquence
Mutations
-------------------------------------------------------------------------------------MYH7
14q12
chaîne lourde b myosine
20-35%
134
TNNT2
1q32
troponine T
5-15
23
TPM1
15q22.1
a tropomyosine
<5
8
MYBPC3
11p11.2
protéine C cardiaque
20-40
96
MYL3
3p
chaîne légère e myosine
<1
5
12q23
19p13.4
15q11-q14
3p21.3-p14.3
2q31
14q12
11p15.1
chaîne légère r myosine

MYL2
TNNI3
ACTC
TNNC1
TTN
MYH6
CSRP3

TCAP
17q12






muscle LIM proteine
1-5
5
<2
rare
rare
rare
rare
10
23
6
1
1
2
3
téléthonine
rare
2
troponine I
actine cardiaque
troponine C
titine
chaîne lourde a myosine
from Charron & Komajda. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:65-78.
AMDTS
AMDTS
La CMH : une maladie du sarcomère
From Cannon III RO. NEJM 2003;349:1016
AMDTS
AMDTS
Distribution des gènes et des mutations dans la population française
N= 197 cas index indépendants atteints de CMH
Analyse systématique de 9 gènes :
MYH7, MYBPC3, TNNI3, TNNT2, MYL2, MYL3, TPM1, ACTC, TNNC1
Mutation identifiée chez 124 cas index (63%)
Total = 97 mutations différentes (dont 60 nouvelles)
- MYBPC3 52 (42%)
- MYH7
50 (40%)
- TNNT2
8 (6.5%)
- TNNI3
8 (6.5%)
- MYL2
5 (4%)
- MYL3
1 (<1%)
- Autres : 0
Deux gènes (protéine C cardiaque
et chaîne lourde b myosine)
responsables de 82% de
toutes les mutations
identifiées
Richard et al. Circulation 2003;107:2227
AMDTS
AMDTS
Gène MYH7: chaîne lourde b de la myosine
Locus14q11
Chromosome :
Jarcho et al. NEJM 1989
MYH7
Gène :
5’
(23 kb)
3’
1
40
beta myosin heavy chain
head
neck
rod
Protéine :NH2
COOH
1935 aa
ATP
Actin
RLC, ELC
Geisterfer-Lowrance et al. Cell 1990
AMDTS
AMDTS
Physiopathologie de la CMH (gène MYH7)
Dong Gao 1999
Mutation faux sens
Protéine intégrée dans le sarcomère
(effet dominant négatif)
Acto-myosin translocation
Cuda 1993
Geogakopoulos 1999
Anomalies biochimiques
Altération sensibilité au Ca2+
↓ activité ATPase
Défauts mécaniques
↓ interactions actine-myosine
↓ force développée par fibre musculaire
Structure
+/- assemblage anormal du sarcomère
Fonction de l’organe
Dysfonction diastolique
Larguage de facteurs de croissance
Arad 2002
(voie de signalisation ?)
Tissu: hypertrophie myocytes / prolifération fibroblastes
Organe: hypertrophie / fibrose
AMDTS
AMDTS
La transmission de la maladie
revisitée par la génétique moléculaire
No mutation
No mutation
?
: mutation
: mutation
?
Autosomique dominant
(50% risque pour fratrie/descendance)
Héritabilité ? Transmission ?
→ mutation de novo
(50% risque /enfants mais 0% / fratrie)
AMDTS
AMDTS
Distribution des gènes et des mutations dans la population française
N= 197 cas index indépendants atteints de CMH
N = 172 formes familiales
N = 25 formes sporadiques
Mutation identifiée
chez 109 cas index (63%)
Mutation identifiée
chez 15 cas index (60%)
(MYBPC3 et MYH7: 82%)
(MYBPC3 et MYH7: 80%)
Richard et al. Circulation 2003;107:2227
AMDTS
AMDTS
L’histoire naturelle revisitée par la génétique moléculaire
Age de début : pénétrance liée à l’âge
Effet de l’âge sur l’hypertrophie
Penetrance (%)
N = 90 porteurs de mutation (10 familles)
100
80
60
Healthy
HCM
40
20
0
10-29 y.
30-49 y.
≥ 50 y.
Charron et al. Gen Counsel 1997
Niimura et al. NEJM 1998
AMDTS
AMDTS
Quelle enquête cardiologique chez les
apparentés ?
Pratique à l’Hôpital Pitié-Salpêtrière :
Tous les 4-5 ans avant l’âge de 10 ans
Tous les 1-2 ans, entre 10 et 18-20 ans
Tous les 2-4 ans, après 18-20 ans
(jusqu’à 50-60 ans)
Maron BJ et al. JACC 2004;44:2125
AMDTS
AMDTS
Bilan cardiologique chez les apparentés
Ne pas oublier l’ECG !



Q waves may be present before
LVH on Echo in mutation
carriers
92 subjects with a mutation;
and 29 without LVH
Out of these 29 subjects: 27%
have deep Q waves (> 3 mm) on
ECG !
Konno et al. Eur Heart J 2004; 25:246
AMDTS
AMDTS
Conseil génétique et diagnostic génétique
dans les Cardiomyopathies
 Intérêt diagnostique
 Stratification du pronostic
test diagnostique
test pronostique
 Evaluation des apparentés
test prédictif/présymptomatique
 Evaluation du risque de transmission
test prénatal
AMDTS
AMDTS
Test génétique à visée diagnostique
Les causes génétiques d’hypertrophie pathologique


Cardiomyopathie hypertrophique CMH (sarcomère)
Surcharges en glycogène :



Arad et al. JCI 2002
Maladies lysosomales



Gène PRKAG2 (CMH + WPW + BAV)
Maladie de Pompe (alpha 1-4 glucosidase)
Maladie de Fabry (alpha galactosidase)
Maladie de Danon (LAMP-2) (CMH + CPK/myopathie)
Sachdev et al. Cic 2002
Charron et al. Heart 2004
Autres :




Maladie de Noonan (PTPN11);
Myocarde non compacté (G4.5, alpha dystrobrevin, ZASP)
Amylose familiale (transthyrétine…);
Origine mitochondriale…
Murphy et al. EHJ 2005
AMDTS
AMDTS
Diagnostic différentiel chez le sportif
CMH débutante ou Cœur d’athlète ?
•
•
•
•
•
HVG physiologique
Septum < 15-16 mm
HVG homogène
Diamètre VG > 55 mm
Fonction diastolique normale (et DTI)
OG normale
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Régression HVG si arrêt sport
Absence de symptômes
Pas d’atcd familial CMH ou mort
subite
ECG, VO2 max, holter ECG normaux
•
•
•
•
Zone grise
CMH
Septum > 15 mm
HVG asymétrique
Diamètre VG < 45 mm
Fonction diastolique anormale (et
DTI)
OG dilatée
Persistance HVG si arrêt sport
Symptômes présents
Atcd familial de CMH ou mort subite
ECG, VO2 max, holter ECG
anormaux
AMDTS
AMDTS
Stratégie et Impact du diagnostic génétique
(1) mutation identifiée dans la famille
Si Mutation identifiée dans la famille (chez le cas index)
Test génétique chez
l’apparenté « sain »
Pas de
mutation
Présence
d’une
mutation
- Poursuite activité sportive ++
- Pas de suivi médical spécifique
- Pas de risque de transmission à la desendance
Stop Sport ++
Suivi médical
(Echo, ECG…)
Dépistage précoce
de l’expression
cardiaque
Mise en place
traitement
(IEC si CMD aS)
(discussion Def si CMH)
Surveillance descendance Prévention
Décès cardiaque
AMDTS
AMDTS
Diagnostic d’une forme débutante

A., 17 ans, lycéen et footballeur (compétition)

Pas de symptômes, Echo SIV 13 mm, OG dilatée
Famille avec CMH:

 Morts
subite chez un oncle (46 ans) et un grand oncle (39 ans)
 Mère: arythmie, AVC, pace maker, défibrillateur


Mutation dans la famille: gène MYL2 (D166V) (sa mère…)
Test génétique: mutation présente chez l’adolescent
 Confirmation
de la CMH débutante,
 Prise en charge cardiologique; et restrictions sportives
(football interdit)
AMDTS
AMDTS
Limites du test génétique
dans la situation n°1 ?

Suppose la mutation identifiée
chez le propositus dans la famille

Par contre,
rapidité du résultat chez l’apparenté (qlq jours
ou semaines)
 parfaite fiabilité du résultat chez l’apparenté

AMDTS
AMDTS
Stratégie et Impact du diagnostic génétique
(2) mutation /pathologie inconnue dans la famille

Prélèvement sanguin
 chez le sportif avec anomalies cardiaques suspectes
NB toute la famille = inutile dans un premier temps

Analyse successive des gènes répertoriés (exons et jonctions intronexons) les plus prévalents (ex MYBPC3, MYH7, TNNT2, TNNI3, MYL2 dans la CMH)
par une technique de détection de mutation (SSCP, DHPLC)

Puis, si variant génétique trouvé, analyse par séquençage, et test d’une
population contrôle…pour confirmer la nature pathologique du
variant génétique (= mutation causale)
AMDTS
AMDTS
Le cas de M. B., 19 ans, antillais









Footballeur (L2)
Asymptomatique, PA 135 / 85 mmHg
ECG systématique : HVG électrique
Echo : SIV 14 mm, PP 12 mm, DTDVG 46 mm
Pas de contexte familial de CMH ni de décès précoce
Déconditionnement: SIV 13 mm
Test génétique : → mutation du gène MYBPC3
Affirmation de la CMH
Arrêt de son activité de compétition
AMDTS
AMDTS
Limites des tests génétiques dans la
situation n°2 ?
 Le DÉLAI DE RÉPONSE (3 à 6 mois)
 N’a de valeur que positif (si mutation trouvée) :
SI ABSENCE DE MUTATION TROUVÉE :
NE PERMET PAS DE CONCLURE +++
Explications :
 Gène impliqué non recherché car trop rare
 Gène impliqué non connu (reste à identifier)
 Sensibilité de la technique moléculaire (80 à 95%)
 Autre maladie rare non reconnue
AMDTS
AMDTS
Les tests génétiques chez le sportif
Pour quels patients dans situation n°2 ?




Sélectionner les indications +++
Proposition : sportif avec échographie présentant les anomalies suivantes :
Si HVG échographique avec paroi 13 à 16 mm (12 à 15 chez la
femme)
Et un autre critère mineur parmi :
Asymétrie paroi SIV/PP > 1,3
 Diamètre VG < 50 mm (ou < valeur maxi selon age et SC)
 Fonction diastolique anormale (E<A ou DTI Ea < 14 cm/s anneau mitral)
 Présence de symptômes compatibles avec une CMH
 Persistance anomalies écho après déconditionnement (3 mois)
 ATCD familiaux de CMH ou de mort subite inexpliquée (< 50 ans)
Nb si présence de trois critères mineurs : diagnostic de CMH hautement probable et test
génétique pas forcement utile


Charron P, Dubourg O, Komajda M.
AMDTS
AMDTS
Aspects médico-légaux du test génétique prédictif
Décret n° 2000-570 du 23 juin 2000
Conditions de prescription et communication des résultats
« Le consentement…doit être libre et éclairé par une information préalable...
et donné par écrit »
« Chez une personne asymptomatique…la prescription …ne peut avoir lieu
que dans le cadre d ’une consultation médicale individuelle…effectuée
par un médecin oeuvrant au sein d ’une équipe pluridisciplinaire
rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe
doit…être déclarée au ministre chargé de la santé »
« Le médecin consulté délivre une attestation… (qui) est remise au praticien
agrée réalisant l ’examen »
« le compte rendu d ’analyse…signé par un praticien responsable
agréé…doit être adressé exclusivement au praticien prescripteur des
examens génétiques »
« Le médecin prescripteur ne doit communiquer les résultats de l ’examen…
qu’à la personne concernée…(et) dans le cadre d ’une consultation
médicale individuelle »
AMDTS
AMDTS
Test génétique à visée pronostique
Gène
Pénétrance
Hypertrophie
Pronostic
b-myosine
variable
variable
variable
modérée
mauvais
(17±5mm)
(MS avt 30 a.)
modérée
favorable
Troponine T faible (75%)
Proteine C
faible
(< 50% avt 30 a.) (12±4mm avt 30 a.)
(avt 30 y.)
Relations phénotype-génotype
AMDTS
AMDTS
M. H…




21 ans, pauci symptômatique
Echo SIV 23 mm
Holter RAS mais test d’effort: profil TA plat
Famille:
 mère décédée de mort subite à 46 ans (cause ?)
→ Quelle CAT ?
 Génotypage: mutation Arg92Gln / gène troponine T
→ Implantation de défibrillateur
AMDTS
AMDTS
Diagnostique présymptomatique: stratégie moléculaire
Analyse SSCP
A B C D E

Chez le cas-index (étape 1):


Séquençage
A/G

Analyse des gènes les plus
fréquents (PCR / SSCP ou DHPLC
/ séquençage)
Etape longue (et coûteuse pour le labo.)
Chez les apparentés (étape 2):

Etape facile et rapide
AMDTS
AMDTS
Conseil prénatal et diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal




Enjeux spécifiques à la CMH


Prélèvement en début de grossesse (amniocentèse / trophoblastes, 10-12 sem
grossesse)
Discussion Interruption Médicale de G. selon statut du foetus
Techniquement possible si la mutation est connue chez le parent
Gravité indéniable, mais variabilité de l’expression ++, possible début tardif,
et thérapeutique disponible (mais svt lourde: défib., greffe)
Discuter les alternatives

Prendre le risque d’une grossesse:
Procréation médicalement assistée (donneur de sperme…)
Adoption

Diagnostic pré-implantatoire ?


AMDTS
AMDTS
Conclusions

Des avancées majeures ont été accomplies dans la génétique
moléculaire de la CMH, et le diagnostic moléculaire peut maintenant
se discuter en pratique clinique dans certaines situations

Le test génétique peut améliorer la prise en charge des patients et de
leur famille (test diagnostique/pronostique/prédictif/prénatal)

Les limites sont encore techniques liées à l’hétérogénéité génétique
(délai d’identification de la mutation chez le cas index)

De plus, les enjeux médicaux et psychologiques sont parfois
complexes (test prédictif, prénatal)

Une prise en charge pluridisciplinaire est souvent nécessaire, pour
donner au patient une information éclairée et l’accompagner au mieux
dans sa démarche (cardiologue, généticien, psychologue…)
AMDTS
AMDTS
Consultation Pluridisciplinaire de Cardiogénétique
CHU Pitié-Salpêtrière
tel 01 42 16 13 95 ou 46
[email protected]
 CHU Pitié-Salpêtrière (R. Frank, M.Komajda)
 CHU Lariboisière ( I. Denjoy, A. Leenhardt)
 CHU A. Paré (O. Dubourg)
 CHU HEGP (JY. Le Heuzey, M. Desnos)
 CHU R. Debré (JM. Lupoglazoff)
 CHU Necker (D. Bonnet, D. Sidi)
Coordonnateur du Centre: Ph. Charron
Label du Ministère de la Santé (2005-2009)
AMDTS
AMDTS
Le test prédictif chez l’enfant

Implications psychologiques
plus complexes

Aspects médico-légaux (Décret n° 2000-570 du 23 juin 2000):
« les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur que si ce
dernier ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de
mesures préventives ou curatives immédiates »
AMDTS
AMDTS
Les principes généraux du test génétique
 Information éclairée préalable (avant même d’avoir réalisé tout
prélèvement sanguin, et par une équipe habilité pour le test prédictif)
 Autonomie (décision qui revient in fine au consultant lui-même)
 Recueil par écrit du consentement (et attestation de recueil par
le médecin)
Liberté (respect du droit de savoir, et du droit de ne pas savoir)
 Analyse moléculaire dans un laboratoire habilité
 Résultat donné à la personne concernée, en consultation

individuelle
 Confidentialité (respect du secret médical vis-à-vis des tiers: notamment sa
famille, l’employeur, les compagnies d’assurance
D’après les recommandations de la Société Française de Génétique Humaine (www.sfgh.net)
AMDTS
AMDTS
La procédure en pratique au CHU Pitié-Salpêtrière
Consultation Individuelle
Etape 1 : Information (trio : cardiologue, généticien, psychologue)
Etape 2 : Délai de réflexion avant la décision de pratiquer le test génétique
Etape 3 : Prélèvement sanguin et biologie moléculaire
Arrêt de la procédure
(temporaire ou définitif)
Etape 4 : Annonce du résultat
Etape 5 : Suivi régulier (évaluation de l’impact psychologique,
et bilan cardiaque régulier si test génétique positif)
J Med Genet, 2002;39:741-746
P. Charron, D. Héron, M. Gargiulo, M-L Babonneau, A. Mallet, J. Feingold.
AMDTS
AMDTS
Complexité des enjeux du test génétique prédictif
Si mutation présente
Si mutation absente
Csq
positives
-
Incertitude levée
- Initier une surveillance cardiologique
régulière (écho, ECG) ++
(améliorer prise en charge et ttt)
-
Csq
négatives
-
Pas de traitement à ce stade
- Anxiété / risque évolutif (âge de début,
sévérité)
- Anxiété / risque de transmission
-
Incertitudes
-
Bénéfice d’une hygiène de vie
modifiée ? (restriction sportive/CMH
ou CVDA, abstinence alcool/CMD)
- Bénéfice médico-économique ?
- Problème d’assurance ? Emploi ?
-
Incertitude levée
- Pas besoin de surveillance
cardiologique
- Pas de risque de transmission
Possible culpabilité / fratrie
est on certain de la causalité du
variant chez le cas index ? de
l’absence de 2e mutation ?
from Charron P. Clinical genetics in Cardiology. Heart 2006, in press.
AMDTS
AMDTS
Le syndrome du QT long congénital
Syncopes, torsades de pointes, mort subite : stress ou effort
Prévalence : 1/5000 naissances
Dr DENJOY
QRS
T
P
QTc > 440ms
Syndrome de Jervell-Lange et Nielsen
Syndrome de Romano-Ward
Autosomique récessif
Autosomique dominant (>95%)
Autosomique récessif (<5%)
Surdité totale bilatérale
Audition normale
AMDTS
AMDTS
SQTL autosomique dominant
Types
Gènes
Courant
Fréquence
LQT1
KCNQ1
Iks
35 - 45 %
LQT2
KCNH2
Ikr
30 - 40 %
LQT3
SCN5A
INa
5 - 10 %
LQT4
ANKB
Na/Ca
<1%
LQT5
KCNE1
Iks
<1%
LQT6
KCNE2
Ikr
<1%
AMDTS
AMDTS
Les formes récessives ou rares
JLN
JLN1
Gènes
KCNQ1
Courant
JLN2
KCNE1
Iks
20%
Formes
rares
S
Andersen
Gènes
Courant
Fréquence
KCNJ2
Ik1
50%
S Timothy
CACNA1C ICaL
Iks
Fréquence
80 %
?
AMDTS
AMDTS
Conséquences fonctionnelles des mutations

Perte de fonction :
 mutations
KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2,
KCNJ2 => diminution du courant potassique
et/ou modification de cinétique du canal

Gain de fonction :
 mutations
dans SCN5A, CACNA1C=>
persistance courant Na retardé ou du courant
calcique
 Augmentation de la durée du PA ventriculaire
AMDTS
AMDTS
Facteurs déclenchants
Survenue des évènements cardiaques en
fonction des stimuli et du génotype
100
80
68%
60
53%
51%
34%
40
28%
28%
19%
15%
20
4%
0
LQT1
(n=354)
Exercice
LQT2
(n=175)
Emotion
LQT3
(n=43)
Sommeil
Schwartz et coll. Circulation 2001; 103:89-95
AMDTS
AMDTS
Génotypage du Syndrome du QT long
Qui
Quand
Comment Pourquoi
Un sujet atteint qui répond aux critères
diagnostics du syndrome de QTL = proband
Diagnostic probable si au moins des critères suivants présents
 1- QTc > 460 ms
 2- QTc > 440 ms et bradycardie
 3- QTc > 440 ms et anomalies de l’onde T
 4- Survenue de Syncope ou de Torsades de pointes chez un
apparenté dans une famille LQT
AMDTS
AMDTS
Génotypage du Syndrome du QT long
Qui
Quand
Comment Pourquoi
ARBRE
Information clinique :
Syncope : Circonstance de survenue - Age
ECG : QTc ; Morphologie de l’onde T
Histoire familiale
CONSENTEMENT ECLAIRE SIGNE
=> Sélectionner le gène à analyser en premier
AMDTS
AMDTS
Génotypage du Syndrome du QT long
Qui
Quand
Comment Pourquoi
Mutation identifiée dans 50 % des cas
- Confirmation du diagnostic
- Dépistage des apparentés
Modulation de la conduite thérapeutique
Stratification du risque
AMDTS
AMDTS
Génotypage du Syndrome du QT long
Qui
Quand
Données de Tester et al
(Heart Rhythm, 2005, 2, 507-517)
272 patients mutés
(211 mutations)
/541 patients atteints
Répartition
QT1 : 120 patients 50%
QT2 : 93 patients 38%
QT3 : 26 patients 10%
QT5 : 3 patients
>1%
QT6 : 1 patient
>1%
QTx : 29 patients 5%
50% des QTL pas de mutation
identifiée (= 269 patients)
Comment Pourquoi
Données de la Pitié (Paris)
246 patients mutés
(176mutations)
/466 patients atteints
Répartition
QT1 :
134
56%
QT2 : 84
35%
QT3 : 19
9%
QT5 et QT6 analyses non réalisées en
routine
47% des QTL pas de mutation identifiée
dans les 2 gènes analysés KCNQ1 et
KCNH2 (= 220 patients)
AMDTS
AMDTS
Circulation. 2004; 109:30-35
AMDTS
AMDTS
Syndrome du QT court
Mutations dans HERG (canal potassique)
Gain de fonction avec augmentation du courant potassique entrant
=> Raccourcissement du PA
AMDTS
AMDTS
- Mutation dans KCNQ1
(canal potassique)
- Gain de fonction avec
augmentation du courant
potassique entrant
=> Raccourcissement
du PA
AMDTS
AMDTS
Brugada et enquête familiale
Tests ADN : SCN5A (canal sodique)
 ECG dans tous les cas:
parents, frères et soeurs
 Test pharmacologique :

 si
ECG base anormal
 si mort subite dans la famille
 Si ECG base normal ?

SVP :
 si
test pharmacologique anormal
AMDTS
AMDTS
De la physiopathologie aux gènes
 Théorie d’Antzelevitch
= Canalopathie
Phase 1 = Balance
Ito
0
mV
Gradient électrique transmural de la
phase 1
INa
100
Endo
M
Epi
 Génétique et SCN5A
INa = - Sous-unité alpha  SCN5A
- Sous-unités régulatrices
Ito =
- Kv1.4
- Kv4.2 et Kv4.3
- Sous-unités régulatrices
- Cl Ca 2+
Gradient
Endo
Ep
i
AMDTS
AMDTS
Tachycardie ventriculaire catécholergique




Diagnostic :
 Holter + effort
 Epreuve d’effort
Traitement :
 Béta-bloquant (EE + Holter réguliers)
 Activité sportive interdite même sous BB
Enquête familiale :
 Epreuve d’effort (enfants)
 Béta-bloquant si EE anormale
Tests ADN : RyR2 ? ; CASQ2 ? (canaux calciques)
AMDTS
AMDTS
Les gènes
Types
Gènes
Transmission Courant
Effet
TVC1
RyR2
Dominante
Ca++ RS
↑
TVC2
CASQ2
Récessive
Ca ++ RS
↑
TVC
ANK2
Dominante
Multiples
AMDTS
AMDTS
Génotype/phénotype Population TVC

Evaluation clinique :
 ECG
= QTc, FC, ESV
 Test Effort, Holter avec effort
 Syncope? Mort subite?
 Facteurs déclenchants adrénergiques ?

Biologie moléculaire :
 RYR2
: screening de 45 exons (43% séquence codante)
 CASQ2 : screening des 11 exons
 Séquençage des produits de PCR anormaux
Postma et al, Med Genet 2005; 42: 863-70
AMDTS
AMDTS
Génétique de la DVDA
Maladie familiale à transmission
autosomique dominant
À pénétrance variant de 15 à 35%
(50% en Vénétie)
Forme à transmission autosomique
récessive en Grèce (Naxos) avec
kératose palmo-plantaire, avec
pénétrance >90%
gène codant pour la plakoglobine
Il existe des formes sporadiques