L`enfant avec une petite taille constitutionnelle

Dossier
L’enfant avec une petite
taille constitutionnelle :
diagnostic et traitement
Anne Lienhardt-Roussie
Département de pédiatrie médicale, CHU Dupuytren, 87042 Limoges Cedex
<[email protected]>
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Résumé
L’enfant présentant une petite taille constitutionnelle est un enfant dont la taille
est inférieure à celle de ses pairs du même âge sans qu’aucune étiologie n’ait pu
être mise en évidence au terme d’un bilan clinique et paraclinique soigneux.
Cette petite taille perdure le plus souvent à l’âge adulte et il devient un adulte de
petite taille. Peu à peu, des hypothèses physiopathologiques expliquant la petite
taille se font jour avec notamment la mise en évidence d’altérations de la
sensibilité à l’hormone de croissance qui est par ailleurs sécrétée en quantité
normale. De nombreux essais thérapeutiques ont montré une réelle efficacité du
traitement par hormone de croissance pour améliorer la taille adulte de ces
enfants. Ces petites tailles constitutionnelles ne sont donc plus à considérer
comme une variante de la normale mais plus volontiers comme une pathologie
de la croissance staturale.
Mots clés : croissance staturale, hormone de croissance, petite taille constitutionnelle
L
mtp
Tirés à part : A. Lienhardt-Roussie
a petite taille est un motif fréquent
de consultation pédiatrique. Les
pathologies conduisant à un retard de
croissance statural sont nombreuses,
endocriniennes ou non. Les termes
« petite taille constitutionnelle » ou
« petite taille idiopathique » (Idiopathic Short Stature – ISS des AngloSaxons) sont communément utilisés
pour décrire des enfants présentant
une petite taille en comparaison avec
leurs pairs du même âge alors
qu’aucune étiologie n’a pu être mise
en évidence au terme d’un examen
clinique et paraclinique approfondi et
rigoureux. Nous utiliserons le terme
anglo-saxon ISS pour la suite de l’exposé.
Depuis 50 ans, techniques de dosages hormonaux, connaissances de
la physiologie de la croissance anté- et
mt pédiatrie, vol. 9, n° 4, juillet-août 2006
post-natale et de l’axe somatotrope
ont progressé. Ainsi, pour de nombreux patients, la petite taille a une
étiologie (l’exemple le plus frappant
en est les enfants de petite taille nés
avec un retard de croissance intrautérin, petite taille considérée, il y a
50 ans, comme idiopathique). La population pédiatrique présentant une
ISS est peu à peu mieux cernée.
Définition
Bien que la définition exacte d’ISS
reste controversée [1-3], il est actuellement admis qu’un enfant doit répondre aux critères suivants pour que son
retard de croissance soit rattaché à
une ISS :
– Taille inférieure à – 2 DS.
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L’enfant avec une petite taille constitutionnelle : diagnostic et traitement
– Vitesse de croissance annuelle normale ou à la limite
inférieure de la normale.
– Maturation osseuse compatible avec l’âge statural.
– Absence de retard de croissance intra-utérin.
– Absence de pathologies chroniques (au sens large)
entraînant une mauvaise croissance staturale.
– Absence de maladie osseuse constitutionnelle.
– Pas de dysmorphie ni d’anomalies chomosomiques
connues pour être responsables de petites tailles.
– Pas de troubles du comportement alimentaire avec
en corrolaire prise alimentaire satisfaisante en qualité et
quantité et absorption intestinale normale.
– Pas de pathologie psychiatrique.
– Réponse normale de la sécrétion en hormone de
croissance au décours des tests de stimulation pharmacologique de l’axe somatotrope.
Une courbe de croissance caractéristique d’un enfant
ayant une ISS est représentée à la figure 1.
Cette approche clinique et biologique reste encore
assez large puisqu’elle permet de regrouper sous ce terme
un groupe en fait très hétérogène de patients : peuvent s’y
rattacher les enfants ayant une petite taille familiale, un
retard idiopathique de croissance ou une insensibilité à
l’hormone de croissance quelle qu’en soit la cause.
Certains auteurs essaient de différencier au sein de ce
groupe les enfants présentant en réalité une petite taille
familiale sur les arguments cliniques suivants : au moins
l’un des deux parents a une taille inférieure à – 2 DS,
petites tailles avérées parmi les ascendants, enfant présentant généralement un ralentissement de la vitesse de croissance vers l’âge de 4 ans qui peut en imposer pour une
véritable cassure alors qu’il se met dans son couloir génétique de croissance, le suivi au long cours ultérieur (vitesse
de croissance régulière) et la négativité d’un bilan paraclinique simple permettra d’orienter vers une petite taille
familiale.
Ranke [4] a essayé de clarifier cette difficulté. Il différencie Idiopathic Short Stature et Familial Short Stature en
calculant la taille parentale moyenne exprimée en SDS
[taille parentale moyenne = (taille mère + taille père)/
1,61]. Cette valeur permet de définir une sorte de taille
limite de l’enfant en fonction des tailles parentales : si la
taille de l’enfant exprimée en DS est très en deçà de cette
valeur calculée, l’enfant présente vraisemblablement une
ISS. Pour lui, la maturation osseuse ne semble pas un outil
diagnostique satisfaisant.
Par ailleurs, le manque de sensibilité, de sensitivité et
de reproductibilité des stimulations pharmacologiques de
l’axe somatotrope fait que certains enfants déficitaires en
GH (Growth Hormone pour hormone de croissance) mais
mauvais répondeurs lors du traitement par hormone de
croissance ont peut-être une ISS. Un certain chevauchement existe entre population déficitaire en GH et population ayant une ISS lors des explorations biologiques.
260
Toutes ces difficultés font que cette population est très
hétérogène, rendant l’interprétation de certaines études
délicate.
Ébauche physiopathologique
La physiologie de l’axe somatotrope, de la synthèse de
la GH à son action sur l’os via le relai du système des IGF
est de mieux en mieux connue et est schématisée sur la
figure 2 [5]. Le taux sérique d’IgF1 permet de classer
certains troubles de la croissance, notamment ceux secondaires à une insensibilité à la GH. Si diverses étiologies de
déficits congénitaux en GH et autres hormones hypophysaires sont désormais élucidées, notre connaissance des
facteurs conduisant à une petite taille en l’absence de
déficit endocrinien prouvé reste encore limitée.
Diverses publications indiquent qu’environ 25 % des
patients explorés pour ISS auraient une anomalie du système de la transmission du signal GH comme en témoignent des taux d’IGF1 effondrés malgré une sécrétion de
GH normale et une réponse insuffisante en IGF1 lors des
tests de génération d’IGF1 [6, 7] : ces résultats sont en
faveur d’une certaine insensibilité à la GH pour ces patients.
Depuis ces dernières années, l’étude d’un certain
nombre de gènes candidats sur cet axe a mis en évidence
quelques rares anomalies géniques responsables de petite
taille : mutations des gènes du récepteur GH conduisant
au classique syndrome de Laron (mutation homozygote)
[8], du système de transmission du signal Janus Kinase 2
(JAK2) et de l’activateur de transcription STAT 5b [9], puis
de IGF1 [10] puis de la transmission du signal IGF1 avec
mutations du gène de la sous-unité ALS [11].
Les gènes de la GH et de son récepteur ont été étudiés
plus précisément. Une mutation du gène de GH produit
une GH « variante » qui est secrétée en quantité normale,
se lie normalement à son récepteur mais module la réponse intracellulaire en diminuant l’activation du système
ERK [12]. L’analyse fine du gène du récepteur GH a mis en
évidence un polymorphisme dans l’exon 3 qui en modifie
la longueur ; selon celle-ci, la réponse au traitement par
GH est différente chez les enfants déficitaires en GH mais
également pour des populations non déficitaires (syndrome de Turner et enfants nés avec un retard de croissance intra-utérin) [13, 14]. Par ailleurs, des mutations
hétérozygotes du gène de ce récepteur ont été également
décrites pour des enfants ne présentant pas les signes
cliniques caractéristiques du syndrome de Laron mais une
« simple » ISS. Il semblerait qu’environ 5 % de la population ISS ait une telle anomalie moléculaire [15, 16].
Toutes ces études laissent à penser que des perturbations même minimes de la transmission du signal GH
pourraient être responsables de ISS et que prochainement
de nouveaux mécanismes moléculaires, donc de nouvel-
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cm
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Itinéraires staturo-pondéraux
des filles
de la naissance à 22 ans
185
180
Père: 182 cm
Mère: 164 cm
NOM
175
170
Prénom
Naissance
TAILLE
M
J
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Taille cible
du père :
de la mère :
M
POIDS du père :
de la mère :
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cm
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135
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130
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kg
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kg
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POIDS
en centiles
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25
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Terme: 39 SA
PN: 3370 g
TN: 50 cm
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cm
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Courbes pondérales lisées d'après les donèes du Dr M. Sempé (étude séquentielle 1953 - 1975).
Courbes staturales modélisées par J.P.P.S CS d'après les données du Dr M. Sempé (étude séquentielle 1953 - 1975).
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22 ans
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22 ans
108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 mois
Figure 1. Courbe de croissance staturale d’une enfant présentant une petite taille constitutionnelle.
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L’enfant avec une petite taille constitutionnelle : diagnostic et traitement
GH
GHR
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JAK2
ERK
Transcription
IGF1
IGF-R1
Croissance
Figure 2. Schéma simplifié de l’axe somatotrope.
les étiologies des ISS, seront peu à peu mis en évidence. Il
est donc probablement inexact de les considérer comme
des variantes de la normale.
Aspects thérapeutiques
Durant l’enfance, la taille spontanée de ces enfants est
inférieure à la normale (entre – 2,1 et – 3,1 DS selon les
cohortes) puis, à l’âge adulte, les tailles finales spontanées
varient de – 0,7 à – 3,2 DS [1, 17] mais sont significativement différentes des tailles cibles que ces enfants auraient
262
dû atteindre. Aucune différence n’est retrouvée selon le
sexe [2].
De nombreux essais thérapeutiques ont donc
concerné cette population pour essayer d’en améliorer le
pronostic de taille adulte. En période péripubertaire, petites doses de stéroïdes sexuels ou agonistes de la GnRH ont
été utilisés isolément sans bénéfice franc [1].
La mise à disposition de l’hormone de croissance
synthétique a permis l’élaboration de nombreux protocoles thérapeutiques l’utilisant. La population des enfants
avec une ISS a naturellement fait l’objet d’un grand nombre d’essais thérapeutiques, comparant les effets doses,
l’association avec des analogues de la GnRH et étudiant
les retentissements potentiels sur l’évolution de la maturation osseuse et le tempo de l’évolution pubertaire. Même
si l’interprétation de ces études est parfois rendue délicate
par l’inhomogénéïté des populations et l’absence de groupes témoins, les tailles finales d’un certain nombre d’études sont désormais connues permettant quelques conclusions. La vitesse de croissance est améliorée et le gain de
taille net varie de + 2,3 à + 8,7 cm selon les études [3].
Une influence de la dose est bien démontrée par l’étude
récente de Wit et al. [17] qui a concerné 207 patients
traités durant 6 ans en moyenne et dont 50 ont atteint leur
taille adulte. La vitesse de croissance est meilleure lors
d’utilisation de fortes doses (+ 0,9 cm/an sous 0,37
mg/jk/semaine versus 0,24 mg/jk/semaine), cette différence étant alors retrouvée pour les tailles définitives
(– 1,12 ± 0,18 DS versus – 1,69 ± 0,17 DS) : globalement
94 % des patients ont une taille adulte dans la norme.
Dans cette étude, les fortes doses utilisées de GH n’ont pas
provoqué de maturation osseuse excessive ni de puberté
rapidement évolutive [18]. La tolérance a été bonne, seuls
trois effets secondaires sévères ayant été relatés (épiphysiolyse aiguë, intolérance glucidique et tumeur abdominale). Des résultats similaires sont décrits par le groupe de
Lippe [19]. Le monitoring des taux d’IGF1 durant le traitement est indispensable pour les maintenir dans des
valeurs normales (risques cardiovasculaires en cas de taux
bas et risques carcinologiques en cas de taux trop élevés)
[20].
L’association GH et analogue de la GnRH reste controversée. Certains auteurs [21] recommandent cette association, d’autres non [22]. De futurs essais thérapeutiques
devront répondre à cette question.
D’autres pistes thérapeutiques sont évoquées notamment le traitement par IGF1 motivé par l’existence d’une
insensibilité à la GH [23] ou les inhibiteurs de l’aromatase
pour retarder le début pubertaire [1].
Ainsi, l’utilisation de l’hormone de croissance pour ces
patients ouvre une possibilité thérapeutique fiable tant en
termes d’efficacité que de sécurité même si le gain statural
constaté reste d’une signification clinique toute relative
pour certains auteurs [22]. Les indications de ce traitement
doivent être soigneusement posées et guidées par le status
mt pédiatrie, vol. 9, n° 4, juillet-août 2006
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statural de l’enfant. Les modalités du traitement sur les
plans de la durée et des doses utilisées restent à définir.
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Conclusion
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Les enfants présentant une petite taille constitutionnelle deviendront pour beaucoup d’entre eux des adultes
de petite taille avec toutes les difficultés d’ordre psychosocial que cela peut induire. Avoir une petite taille constitutionnelle ne doit plus être, à ce jour, considéré comme
une variante de la normale mais plus volontiers comme
une réelle pathologie de la croissance. Des possibilités
thérapeutiques s’ouvrent à ces enfants même si elles soulèvent de nombreuses questions et doivent encore, en
France, être mises en place.
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