Cancers bronchopulmonaires non à petites cellules – Non

dossier thématique
Quelles chimiothérapies
pour quels patients âgés ?
Cancers bronchopulmonaires
non à petites cellules
Non-small-cell lung cancer
Laure Belmont*, Armelle Lavolé*, Bernard Milleron*, Marie Wislez*
L
e cancer bronchopulmonaire (CBP) est la
cause la plus fréquente de décès par cancer
dans le monde et en France, où il y a près de
28 000 décès par an : les cancers bronchiques non
à petites cellules (CBNPC) représentent 85 à 90 %
des cas et les cancers à petites cellules (CPC),
10 à 15 % des cas. Son incidence a augmenté
au cours des quarante dernières années, et plus
particulièrement chez les personnes âgées, avec
un âge médian au diagnostic de 70 ans. Dans une
étude hospitalière française récente, portant sur
un registre de 5 000 CBP, les sujets de plus de
70 ans représentaient le tiers des cas (1).
Ces chiffres vont s’accentuer du fait du vieillissement de la population. De plus, si la mortalité
par CBP a baissé d’environ 5 % chez les moins
de 65 ans depuis les quinze dernières années,
elle reste stable pour les plus de 70 ans (2). Les
patients âgés présentent des comorbidités et des
particularités physiologiques compliquant le choix
du traitement. Ils sont sous-représentés dans les
essais thérapeutiques et sous-traités en pratique
quotidienne. Il n’est pourtant pas démontré que
l’âge constitue en soi un facteur de mauvais
pronostic.
* Service de pneumologie et de réanimation, hôpital Tenon, Paris.
Les particularités de prise en charge par chimiothérapie (CT) des sujets âgés ayant un CBNPC
sont présentées ici à la lumière des essais thérapeutiques publiés. Soulignons que les données
disponibles ne sont pas facilement analysables,
l’âge limite variant d’une étude à l’autre. Dans
la plupart des séries récentes, c’est le seuil de
70 ans qui est maintenant retenu pour parler de
sujet âgé.
502 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008
Cancer bronchique
non à petites cellules localisé
Chimiothérapie adjuvante
Une méta-analyse réalisée en 1995 par le NonSmall-Cell Lung Cancer Collaborative Group (3),
ayant repris les données de 4 357 patients inclus
dans des essais cliniques comparant une chirurgie
seule à une chirurgie associée à une CT, avait montré
un bénéfice en termes de survie de 5 % à 5 ans
d’une CT adjuvante à base de platine, mais sans
que celui-ci atteigne la significativité. Dans les trois
dernières années, ce bénéfice a été confirmé pour
les stades II et IIIA par 3 grands essais randomisés
de phase III (4-6) ainsi que par la méta-analyse
LACE (7). Le gain de survie à 5 ans était compris,
dans les 3 essais randomisés, entre 8 % et 15 %, avec
un hazard-ratio (HR) compris entre 0,62 et 0,79.
La CT adjuvante est devenue un standard pour les
stades II et IIIA. Ces données ne sont pas nécessairement extrapolables aux sujets âgés. En effet, le
bénéfice d’une CT à base de platine pourrait diminuer, voire disparaître, du fait d’une toxicité plus
importante dans ce groupe de patients. À l’heure
actuelle, les données disponibles sont essentiellement rétrospectives. Une analyse de sous-groupe
de la méta-analyse du Non-Small-Cell Lung Cancer
Collaborative Group (3) a montré que le bénéfice en
termes de survie de la CT était indépendant de l’âge.
L’influence de l’âge a été étudiée rétrospectivement
à partir de l’étude de phase III JBR10, comparant
une association de CT par cisplatine à la dose de
50 mg/­m2 (J1, J8) toutes les 4 semaines à de la vinorelbine à la dose de 25 mg/m2 toutes les semaines
Résumé
Le cancer bronchopulmonaire est la cause la plus fréquente de décès par cancer dans le monde et en France. Son
incidence a augmenté au cours des quarante dernières années, et plus particulièrement chez les personnes âgées,
avec un âge médian au diagnostic de 70 ans. L’âge en lui-même n’est pas une contre-indication à l’administration
d’une chimiothérapie (CT), mais celle-ci nécessite la prise en charge globale des comorbidités et des altérations
physiologiques des différentes fonctions. Pour les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés, le
bénéfice en termes de survie d’une CT par une molécule de troisième génération est prouvé. En revanche, la place
des doublets à base de platine reste à définir. Ceux-ci ont probablement un bénéfice pour des sous-populations
très sélectionnées. Les inhibiteurs des récepteurs tyrosine kinase de l’epidermal growth factor receptor (EGFR)
semblent avoir un intérêt en deuxième ligne après un échec d’une CT conventionnelle. Pour les CBNPC localement
avancés, le traitement de référence est la radiothérapie, l’intérêt de la CT n’étant pas validé. Pour les CBNPC
localisés, le traitement adjuvant à la chirurgie reste à définir ; là encore, il existe probablement un bénéfice pour
des populations très sélectionnées.
pendant 16 semaines chez 482 patients suivis pour
un CBNPC de stades IB et II (8). Dans cette étude, les
patients âgés de plus de 65 ans (n = 155) avaient un
performance status (PS) à 0 et un adénocarcinome
de façon significativement moins fréquente que les
patients de moins de 65 ans (n = 327). Dans la population globale de l’essai, la survie globale (SG) et la
survie spécifique par cancer des patients de plus et
moins de 65 ans étaient comparables (HR : 0,77 ;
IC95 : 0,57-1,03). Les sujets de plus de 70 ans bénéficiaient significativement de la CT par rapport aux
patients du groupe contrôle, avec une survie à 5 ans
de 68 % et 48 %, respectivement (HR : 0,61 ; IC95 :
0,38-0,98). Ce bénéfice était perdu dès lors que l’âge
était supérieur à 75 ans. Néanmoins, ce sous-groupe
ne comprenait que 23 patients. Les patients âgés de
plus de 65 ans refusaient plus souvent le traitement
et recevaient significativement moins de doses de
CT que les sujets de moins de 65 ans. Le nombre
d’hospitalisations et les toxicités – sauf les myalgies
et la fatigue, plus fréquentes chez les patients âgés
de plus de 65 ans – étaient compa­rables dans les
2 groupes d’âge. Malgré une dose totale moindre
de CT, un bénéfice en termes de survie de la CT
adjuvante à base de platine était observé chez les
sujets âgés au prix d’une toxicité acceptable, mais
ce pour un âge inférieur à 75 ans.
Ces résultats n’ont pas été retrouvés dans la métaanalyse récente LACE (9) étudiant l’effet d’une CT
adjuvante à base de platine chez 4 584 patients
provenant de 5 essais thérapeutiques. Le bénéfice en termes de SG n’était pas significatif pour
417 patients de plus de 70 ans (HR : 0,90 ; IC95 :
0,70-1,16), contrairement aux patients de moins
de 70 ans (HR : 0,86 ; IC95 : 0,78-0,94). Les patients
âgés recevaient significativement moins de cycles de
CT et des doses cumulées plus faibles (p < 0,0001).
La toxicité était comparable dans les 2 groupes.
Il n’est donc pas certain que les patients de plus de
70 ans bénéficient d’une CT adjuvante, et en tout
cas d’une bithérapie telle que celle utilisée dans ces
essais. Néanmoins, les données disponibles sont
pauvres. Aucun essai prospectif de CT adjuvante
dédiée aux sujets âgés n’est en cours. L’intérêt d’une
monochimiothérapie utilisant une molécule de troisième génération mieux tolérée pourrait être évalué
dans cette population.
Chimiothérapie néo-adjuvante
La CT néo-adjuvante, dont la compliance est
meilleure que celle de la CT adjuvante, pourrait
avoir une place dans le traitement des patients
âgés, mais aucune étude dédiée aux sujets âgés
n’est disponible.
Cancer bronchique non
à petites cellules localement
avancé non opérable
Plusieurs essais ont confirmé, dans la population
générale, la supériorité de l’association d’une CT
et d’une radiothérapie par rapport à une radiothérapie exclusive, avec un avantage de survie pour
des régimes concomitants par rapport aux régimes
séquentiels (10, 11). Deux études de phase II dédiées
aux patients âgés ont montré que des régimes à
faible dose de CT (carboplatine 30 ou 70 mg/m2,
gemcitabine 30 mg/m2 toutes les semaines) associés
à la radiothérapie pouvaient être efficaces et bien
tolérés (12, 13).
S e p t a n a ly s e s ré t ro s p e c t i ve s d ’e s s a i s d e
phase II ou III analysant les sous-groupes des
patients âgés ont montré des résultats contradictoires (14-19) [tableau I]. Certaines études
concluaient à un surcroît de toxicité et à une
absence de bénéfice en termes de survie d’une
intensification de traitement (association d’une
CT à la radiothérapie ou bifractionnement de la
radiothérapie) dans le sous-groupe des personnes
âgées. D’autres mettaient en évidence un bénéfice
en termes de survie associé à la CT, indépendamment de l’âge.
Le seul essai de phase III comparant, chez des
patients de plus de 70 ans suivis pour un CBNPC
de stade III, une radiothérapie (60 Gy) à une association de radiothérapie (60 Gy) et de carboplatine (30 mg/­m2) a été stoppé prématurément après
46 inclusions du fait de 4 décès toxiques, dont 3 dans
le bras avec carboplatine (20). Néanmoins, ces résultats sont ininterprétables, deux de ces trois décès
étant reliés à des violations de protocole par excès
d’irradiations.
Mots-clés
Sujets âgés
Chimiothérapie
Thérapeutique ciblée
Highlights
Lung cancer is the leading
cause of cancer death worldwide and in France. Its incidence increased during the
last few decades and mostly
for elderly with a median age
at diagnosis of about 70 years.
Age itself is not a contraindication to chemotherapy, but its
administration can be compromised by factors including
comorbidities and requires a
careful consideration of each
patient’s characteristics. For
advanced non-small-cell lung
cancer (NSCLC), the survival
benefit of a third generation chemotherapy drug is
demonstrated, but not that of
platinum doublets for a nonselected population. The benefit
of EGFR inhibitors administered
in second-line is recognised.
Radiotherapy is the standard
treatment for locally advanced
disease and the benefit of an
associated-chemotherapy is not
demonstrated. For localized
disease, the survival benefit
of an adjuvant treatment is
not demonstrated but probably exists for very selected
patients.
Keywords
Elderly
Chemotherapy
Targeted therapy
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008 | 503
dossier thématique
Quelles chimiothérapies
pour quels patients âgés ?
Cancers bronchopulmonaires non à petites cellules
Tableau I. Analyse de sous-groupes d’essais de radio-chimiothérapie comparant les sujets âgés aux sujets plus jeunes.
Auteurs
Essais analysés
Schémas de traitement
Efficacité
Toxicité
Comparaison du pronostic selon la tranche d’âge
Movsas et al. (14)
6 essais
de phases II et III
RT versus RT hyper-fractionnée
ou CTRT concomitante
ou CTRT séquentielle
Pas de bénéfice de survie
d’une intensification de traitement
chez les patients de plus de 70 ans
Schild et al. (15)
Essai
de phase III
CTRT concomitante, monoou bifractionnée
Survie identique des patients de moins
et de plus de 70 ans
Werner-Wasik et al. (16)
9 essais
de phase I-III
RT
CTRT concomitante
CTRT séquentielle
Survie plus courte des patients
de plus de 70 ans que des patients
de moins de 70 ans
Essai
de phase III
CTRT concomitante
CTRT séquentielle
Survie identique selon les tranches d’âge
Augmentation de la toxicité
hématologique avec l’âge
Rocha-Lima et al. (17)
–
Augmentation de la toxicité
chez les plus de 70 ans
–
Étude de l’effet de l’âge sur le pronostic
Langer et al. (18)
Essai
de phase III
CTRT concomitante versus CTRT
séquentielle
Bénéfice de survie d’une CTRT
concomitante
Augmentation de la toxicité à court
terme chez les plus de 70 ans
Langer et al. (19)
3 essais
de phase II-III
RT versus CTRT concomitante
ou CTRT séquentielle
Pas de bénéfice d’une CTRT par rapport
à une RT standard chez les patients
de plus de 70 ans
Augmentation de la toxicité
chez les plus de 70 ans
en cas d’intensification
RT : radiothérapie, CTRT : chimio-radiothérapie.
Il n’y a, à l’heure actuelle, pas suffisamment de
données pour proposer une association radiothérapie + CT aux patients de plus de 70 ans. Des
études prospectives dédiées aux sujets âgés de plus
de 70 ans sont nécessaires pour juger de l’intérêt de
cette stratégie.
Cancer bronchique
non à petites cellules avancé
Si la place de la CT a clairement été démontrée
dans plusieurs essais comparant CT et traitement
de confort, peu de patients âgés étaient inclus dans
ces essais, de sorte qu’il est impossible d’appliquer
aux sujets âgés les règles de traitement des sujets
plus jeunes. Cela explique sans doute que, dans deux
enquêtes récentes menées en France, 23 % et 16 %
des patients âgés de plus de 70 ans ont eu un traitement exclusivement symptomatique (21, 22).
Monochimiothérapie
◆◆ Première ligne
Les monothérapies à base de molécules de troisième génération (vinorelbine, paclitaxel, gemcitabine ou docétaxel) ont été testées lors d’essais
de phases II et III dédiés aux patients âgés atteints
de CBNPC avancés.
504 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008
La vinorelbine a été testée dans 5 essais de phase II,
avec des taux de réponse allant de 4 % à 39 % et
des médianes de survie allant de 5 mois à 10 mois
(tableau II) [23-27]. Le profil de toxicité était
acceptable. L’essai de phase III multicentrique ELVIS
(ELderly Vinorelbine Italian Study) a montré qu’une
première ligne de CT par vinorelbine (30 mg/m2, J1,
J8 toutes les 3 semaines) améliorait la qualité de vie
et la survie de 191 patients de plus de 70 ans, par
rapport à des soins de confort, avec une médiane
de survie de 28 semaines pour le bras vinorelbine,
contre 21 semaines pour le bras soins de confort
(p = 0,03) [28]. La vinorelbine était bien tolérée, avec
des neutropénies de grade 3-4 dans 10 % des cas et
des thrombopénies de grade 3-4 dans 1 % des cas.
La gemcitabine a montré une activité et un profil de
tolérance intéressants dans plusieurs études rétrospectives ayant analysé les sous-groupes de patients
âgés par rapport aux patients jeunes (29, 30). Six
études de phase II portant sur des patients de plus
de 70 ans ont confirmé son efficacité, les réponses
objectives allant de 18 % à 38 % et les médianes
de survie de 6,8 mois à 9 mois (tableau II) [31-36].
L’essai de phase III MILES (Multicenter Italian Lung
Cancer in the Elderly) [37] portant sur 698 patients
de plus de 70 ans a comparé 3 bras de CT (vinorelbine versus gemcitabine versus vinorelbine + gemcitabine) et n’a pas montré de différence d’efficacité
de la gemcitabine par rapport à la vinorelbine.
dossier thématique
Quelles chimiothérapies
pour quels patients âgés ?
Cancers bronchopulmonaires non à petites cellules
Tableau II. Essais de phase II de monochimiothérapie dédiés aux sujets âgés.
Molécule
Auteurs
Schémas de traitement
Âge
des patients
(années)
Colleoni et al. (23)
25 mg/m2 toutes les semaines
Veronesi et al. (24)
Vinorelbine
25-30
Tononi et al. (25)
Gridelli et al. (26)
Buccheri et al. (27)
Gemcitabine
Survie
(mois)
> 65
25
16
5
> 70
23
39
NR
25
mg/m2
toutes les semaines
> 65
25
12
10
30
mg/m2
toutes les semaines
> 70
43
23
8,3
25
mg/m2
toutes les semaines
> 70
46
4
7,9
1 250 mg/m2, J1 et J8 toutes les 3 semaines
> 70
21
33
7,4
Martoni et al. (32)
1 000 mg/m2, J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines
> 70
46
22
9
Gridelli et al. (33)
1 200 mg/m2, J1 et J8 toutes les 3 semaines
> 70
49
18
NR
Bianco et al. (34)
Tibaldi et al. (36)
Docétaxel
toutes les semaines
OR
(%)
Altavilla et al. (31)
Ricci et al. (35)
Paclitaxel
mg/m2
Nombre
de
patients
PS
Fidias et al. (39)
1 000
mg/m2,
J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines
> 70
52
38
7,9
1 000
mg/m2,
J1, J8 et J15 toutes les 4 semaines
> 70
44
22
6,8
> 70
252
46,8
5,4
1 500
90
mg/m2,
J1 et J8 toutes les 3 semaines
> 70
0-3
35
23
10,3
Juan et al. (40)
80 mg/m2, toutes les semaines
> 65
0-2
57
44
7,8
Hainsworth et al. (41)
36 mg/m2 par semaine, 6 semaines sur 8
> 65*
0-2
39
18
5
Lilenbaum et al. (42)
35 mg/m2 toutes les semaines
> 70*
0-2
38
13,2
6,5
> 70*
0-2
31
22,6
2,4
Lilenbaum et al. (42)
mg/m2
75
par semaine, 6 semaines sur 8
mg/m2
toutes les 3 semaines
NR : non rapportée ; PS : performance status ; OR : odds-ratio.
* patients âgés ou en mauvais état général (PS = 2 ± comorbidités).
Les taxanes (paclitaxel et docétaxel) ont été étudiés
chez les sujets âgés. Une analyse rétrospective de
2 études de phase II ayant testé l’efficacité de l’admi­
nistration d’une forte dose de paclitaxel (210 mg/­m2)
à 120 patients n’a pas retrouvé de différence en
termes de survie ou de taux de réponse entre les
patients de plus de 70 ans (n = 28) et ceux de moins
de 70 ans (n = 92) [38]. Cependant, la toxicité était
significativement plus importante dans le groupe
des patients de plus de 70 ans que dans celui des
patients de moins de 70 ans. Deux études de phase II
étudiant spécifiquement des patients de plus de 65
ou de 70 ans ont testé la faisabilité et l’efficacité
d’un régime hebdomadaire de paclitaxel à faible
dose (tableau II) [39, 40]. Les taux de réponse et
la survie médiane étaient de 23 % et 44 %, et de
10,3 mois et 7,9 mois, respectivement.
Deux études de phase II (tableau II) ont évalué, chez
des patients de plus de 70 ans ou de moins de 70 ans
et de PS 2, l’efficacité et la toxicité du docétaxel, avec
des taux de réponse allant de 15 à 18 % (41, 42).
Cependant, la proportion de patients de moins de
70 ans mais de PS 2 était presque de 50 % dans ces
2 études, rendant les résultats difficilement interprétables. Une étude de phase III portant sur 182 patients
506 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008
de plus de 70 ans uniquement, comparant la vinorelbine (25 mg/m2, J1, J8 toutes les 3 semaines) au
docétaxel (60 mg/m2, J1 toutes les 3 semaines)
n’a pas montré de différence en termes de survie
entre les 2 molécules (43). Le taux de réponse était
supérieur dans le bras docétaxel par rapport au bras
vinorelbine (22,7 % versus 9,9 %, respectivement ;
p = 0,019), mais au prix d’une toxicité hématologique
plus importante (82,9 % de neutropénie de grade 3-4
versus 69,2 % respectivement ; p = 0,031). Les résultats de l’étude de phase III de l’Hellenic Oncology
Research Group comparant vinorelbine (25 mg/m2,
J1, J8 toutes les 3 semaines) et docétaxel (36 mg/m2,
J1 et J8 toutes les trois semaines) chez des patients
de plus de 70 ans sont en attente.
Enfin, l’administration de pémétrexed a été testée
sur des patients de plus de 70 ans ou ne pouvant
bénéficier d’une CT à base de platine, dans une étude
de phase II, et a montré un taux de réponse de 4,5 %
et une médiane de survie de 4,7 mois.
Chez les patients de plus de 70 ans ayant un
CBNPC IIIb pleural ou IV, la monochimiothérapie
est le standard. La vinorelbine est la molécule la plus
étudiée, des données étant également disponibles
pour la gemcitabine, le docétaxel ou le paclitaxel.
dossier thématique
Peu d’études ont porté spécifiquement sur les
patients de plus de 80 ans. Une analyse rétrospective de 2 essais de phase II dédiés aux patients de
plus de 70 ans a étudié, dans les sous-groupes de
moins et de plus de 80 ans, l’efficacité et la toxicité
de l’association de vinorelbine (25 mg/m2, J1, J8)
et de docétaxel (35 mg/m2, J1, J8 et J15) toutes les
3 semaines ou celles du docétaxel seul (30 mg/m2, J1,
J8 et J15 ou 70 mg/m2, J1 toutes les 3 semaines) [44].
Les taux de stabilité et les médianes de survie étaient
comparables. La survie des patients de PS 2 était
diminuée quel que soit l’âge. Une monochimiothérapie pourrait donc être proposée à des octogénaires
sans comorbidité, et de PS 0 ou 1.
Polychimiothérapie
◆◆ Doublets à base de sels de platine
Les doublets à base de sels de platine sont la référence pour le traitement de première ligne des
CBNPC métastatiques, mais leur utilisation reste
controversée chez les sujets âgés. L’analyse rétrospective d’une CT à base de cisplatine dans les CBNPC
a montré une augmentation de la mortalité dans les
trente premiers jours proportionnelle à l’âge.
Les principales données reposent sur 8 analyses
rétrospectives d’essais de phase III ayant testé des
associations à base de platine (cisplatine 75 ou
100 mg/m2 et carboplatine ASC 6) et montré des
taux de réponse et des médianes de survie comparables entre les sous-groupes de patients de plus ou
de moins de 65 ou 70 ans. Néanmoins, il faut rester
prudent quant à l’interprétation de ces analyses de
sous-groupe, les patients inclus dans les essais de
phase III étant très sélectionnés, notamment sur le
plan des comorbidités. Ils ne représentent donc pas
toujours la population âgée rencontrée en pratique
quotidienne.
Pour diminuer la toxicité du cisplatine, des régimes
comprenant du cisplatine à doses atténuées
(25 à 60 mg/m2) associé à des molécules de troisième génération (docétaxel, vinorelbine ou gemcitabine) ont été testés chez les sujets âgés dans
5 études de phase II. Les taux de réponse étaient
compris entre 30 et 55 %, et les médianes de survie
entre 7,2 et 15,8 mois. Les profils de toxicité étaient
acceptables.
Le remplacement du cisplatine par du carboplatine a
été testé dans plusieurs études de phase II randomisées et dans différentes associations (carboplatine +
vinorelbine, carboplatine + paclitaxel, carboplatine + gemcitabine) [tableau III]. L’association
carboplatine + vinorelbine a montré une efficacité
faible (45, 46), alors que celles de carboplatine +
gemcitabine ou carboplatine + paclitaxel ont montré
une efficacité et une tolérance acceptables (47-51).
Une étude prospective de phase III dédiée aux sujets
âgés et analysant la place d’un doublet de platine par
rapport à une monothérapie par une molécule de
troisième génération est en cours (essai IFCT 01-05
de l’Intergroupe français de cancérologie thoracique :
http://www.ifct.fr/V2/). Cet essai, dont l’objectif est
d’inclure plus de 500 patients, compare une monothérapie par vinorelbine (30 mg/­m², J1, J8 toutes les
3 semaines) ou gemcitabine (1 150 mg/­m², J1 et J8
Tableau III. Essais de phase II de bichimiothérapies comportant du carboplatine dédiés aux sujets âgés.
Auteur
Molécules
Schéma de traitement
Âge
(années)
Nombre
de patients
PS
OR
(%)
Survie
(mois)
Gridelli et al. (45)
CBDCA
Vinorelbine
ASC 5, J1
25 mg/m2, J1, J8 toutes les 3 semaines
> 65
28
0-2
39,3
7,9
LeCaer et al. (46)
CBDCA
Vinorelbine
ASC 5, J1
25 mg/m2, J1, J8 toutes les 4 semaines
> 70
40
0-1
20
7,8
Maestu et al. (47)
CBDCA
Gemcitabine
ASC 4, J1
1250 mg/m2, J1, J8, toutes les 3 semaines
> 70
88
-
37,5
9
Giorgio et al. (48)
CBDCA
Paclitaxel
ASC 5, J1
175 mg/m2, J1, toutes les 3 semaines
> 70
40
0-2
22,5
7,8
Inoue et al. (49)
CBDCA
Paclitaxel
ASC 6, J1
70 mg/m2, J1, J8, J15 toutes les 3 semaines
> 70
42
0-1
45
14
Chen et al. (50)
CBDCA
Paclitaxel
ASC 6 J1
160 mg/m2, J1 toutes les 3 semaines
> 70
40
0-1
40
10,3
Pujol et al. (51)
CBDCA
Paclitaxel
ASC 6, J1
90 mg/m2, J1, J8, J15 toutes les 3 semaines
> 70
51
0-2
43
13,6
CBDCA : carboplatine ; PS : performance status ; OR : odds-ratio.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008 | 507
dossier thématique
Quelles chimiothérapies
pour quels patients âgés ?
Cancers bronchopulmonaires non à petites cellules
toutes les 3 semaines) à une bithérapie associant
carboplatine (ASC 6 à J1 toutes les 4 semaines)
et paclitaxel (90 mg/­m ², J1, J8 et J15 toutes les
4 semaines) chez des patients de plus de 70 ans
atteints d’un CBNPC de stade IIIB ou IV, suivie de
l’administration d’erlo­tinib en deuxième ligne.
◆◆ Doublets sans platine
Compte tenu des résultats encourageants des
monothérapies de molécules de troisième génération, plusieurs associations de ces agents ont été
évaluées.
L’association de la gemcitabine et de la vinorelbine
a été testée chez des patients âgés dans le cadre
de 2 études italiennes de phase III. La première a
comparé l’administration de 30 mg/m2 de vinorelbine
(J1 et J8 toutes les 3 semaines) seule à son administration en combinaison à 1 200 mg/­m2 de gemcitabine chez 120 patients de plus de 70 ans (52). L’étude
a été stoppée lors d’une analyse intermédiaire du
fait d’une efficacité supérieure de l’association par
rapport à la vinorelbine en monothérapie en termes
de survie et de qualité de vie. La médiane de survie
était de 7 mois pour l’association, versus 4,5 mois
pour la vinorelbine seule, ce qui correspond pour
cette dernière aux médianes de survie des études
pour les bras soins de confort, rendant cet essai difficilement interprétable. L’étude de phase III MILES,
de plus grande envergure (698 patients), a comparé
l’administration exclusive de vinorelbine à la dose de
30 mg/m2 (J1 et J8) toutes les 3 semaines ou celle de
gemcitabine à la dose de 1 200 mg/m2 (J1 et J8 toutes
les 3 semaines) à l’administration d’une association
de gemcitabine (1 000 mg/m2) et de vinorelbine
(25 mg/m2) [J1 et J8] toutes les 3 semaines [37]. La
survie et la qualité de vie n’étaient pas différentes
dans les 3 bras. En revanche, les toxicités hématologiques et hépatiques étaient augmentées dans le
bras association. Il n’y a donc pas d’argument en
faveur de l’utilisation d’une association vinorelbine +
gemcitabine chez des patients de plus de 70 ans.
Les associations gemcitabine (1 000 mg/m2) + paclitaxel (80 mg/m2) et gemcitabine (1 000 mg/­m2) +
vinorelbine (25 mg/m2) ont été comparées à une
monothérapie par gemcitabine (1 200 mg/m2) ou
paclitaxel (100 mg/m 2) dans une étude randomisée (53) incluant 264 patients, dont 220 de plus
de 70 ans et 44 de moins de 70 ans mais ayant un PS
égal à 2. Dans cette étude, les combinaisons gemcitabine + paclitaxel et gemcitabine + vinorelbine étaient
associées à une survie plus longue, mais de façon
non significative par rapport aux bras gemcitabine ou
paclitaxel seuls (médianes de survie 9,2 et 9,7 mois
508 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008
versus 5,1 et 6,4 mois, respectivement), avec une
toxicité acceptable. De plus, la proportion importante de patients de moins de 70 ans et de PS 2
rend ces données difficilement extrapolables aux
sujets âgés, de nouveau du fait de l’hétérogénéité
de la population de l’essai.
Une analyse poolée rétrospective de 6 essais de
l’Hellenic Oncology Research Group n’a pas montré
de différence d’efficacité de l’association docétaxel +
gemcitabine selon l’âge, supérieur ou inférieur à
70 ans (54). Cependant, cette association n’a pas
prouvé son bénéfice en termes de survie dans une
étude de phase III portant sur 350 patients de plus
de 65 ans ou de PS 2, par rapport à une CT par docétaxel hebdomadaire seul (41).
Les données en faveur d’une bichimiothérapie sans
platine sont donc pauvres. Elles doivent être envisagées pour l’instant dans le cadre d’essais thérapeutiques, le standard restant une monochimiothérapie
par une molécule de troisième génération.
Chimiothérapie de deuxième ligne
Très peu de données sont disponibles. L’analyse
rétrospective d’une étude de phase III randomisée
comparant le pémétrexed (500 mg/m2 toutes les
3 semaines) au docétaxel (75 mg/m2 toutes les
3 semaines) en deuxième ligne, chez 570 patients,
a montré que les taux de réponse, la SG et le profil
de toxicité étaient comparables entre les patients de
moins de 70 ans et ceux de plus de 70 ans, avec une
toxicité moindre pour le bras pémétrexed par rapport
au bras docétaxel (2,5 % de neutropénie fébrile,
versus 19 % respectivement ; p = 0,25) [55].
Thérapeutiques ciblées
◆◆ Erlotinib et géfitinib
L’erlotinib est un inhibiteur du domaine tyrosine
kinase (TKI) du récepteur de l’epidermal growth
factor (EGFR). Une étude de phase III (BR21)
portant sur 737 patients a démontré son efficacité en termes de survie par rapport à des soins de
support en deuxième ligne de traitement du CBNPC
de stade IV après l’échec d’un traitement à base
de sels de platine. L’analyse rétrospective de cette
étude a montré que la survie médiane, le taux de
réponse et la qualité de vie des patients de plus
de 70 ans (n = 162) n’étaient pas différents de ceux
des patients de moins de 70 ans (n = 675). Il y avait
plus de toxicité de grade 3-4 chez les patients de
dossier thématique
plus de 70 ans que chez ceux de moins de 70 ans,
avec une anorexie dans 26 % versus 16 % des cas
(p = 0,03) et une asthénie dans 22 % versus 14 %
des cas (p = 0,04), respectivement (56).
Une étude de phase II portant sur 80 patients de
plus de 70 ans a montré que l’erlotinib en première
ligne de traitement permettait un taux de réponse de
10 %, un taux de contrôle de la maladie de 51 % et
une médiane de survie de 10,9 mois. La toxicité était
acceptable et consistait en des rashs cutanés (6 %
de cas de grade 3-4), de la diarrhée (5 % de cas de
grade 3-4) et des cas de pneumopathie interstitielle
(n = 4) dont l’une a entraîné le décès (57).
Le géfitinib, autre inhibiteur des TKI, a été testé
dans 2 études dédiées aux sujets âgés. Le géfitinib
à 250 mg/j a été comparé dans l’étude randomisée
de phase II INVITE (Iressa in NSCLC versus Vinorelbine Investigation in The Elderly) à celle de 30 m/­m2
de vinorelbine (J1 et J8 toutes les 3 semaines) chez
196 patients de plus de 70 ans. Il n’y avait pas de
différence en termes de réponse, de contrôle ou de
qualité de vie entre les 2 groupes de traitement.
Il y avait moins de toxicités de grade 3-5 dans le
bras géfitinib (12,8 %) que dans le bras vinorelbine
(41,7 %) [58].
L’association de TKI à des doublets de CT n’a pas
montré de bénéfice par rapport à la CT seule.
Cependant, l’association d’une molécule de troisième génération, le docétaxel (75 mg/­m2, J1 toutes
les 3 semaines), et de géfitinib (250 mg de façon
quotidienne) a été testée en première ligne dans
une étude de phase II chez des patients de plus de
70 ans, avec un taux de réponse de 40 % et une
médiane de survie de 9,6 mois. La médiane de survie
chez les femmes était de 22,8 mois. La toxicité était
acceptable (59).
L’erlotinib peut donc être proposé en monothérapie
aux patients âgés de plus de 65 ans à partir de la
deuxième ligne. Son utilisation en première ligne,
non admise actuellement, pourrait être une alternative intéressante à la CT en première ligne, au
moins chez certains patients.
◆◆ Bévacizumab
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal ciblant
le vascular endothelial growth factor (VEGF). Une
étude randomisée de phase III étudiant, chez
897 patients ayant un CBNPC de stade IIIB ou IV,
l’association de bévacizumab à une CT par carboplatine + paclitaxel a montré une augmentation de
la survie dans le bras bévacizumab par rapport au
bras contrôle (HR : 0,79 ; IC95 : 0,67-0,92) [60]. Une
analyse rétrospective de cette étude portant sur
le sous-groupe des 224 patients de plus de 70 ans
a montré une absence de bénéfice en termes de
SG, une augmentation significative des toxicités
sévères (neutropénie, méléna, protéinurie) et 6,3 %
de décès toxiques dans le bras comprenant du bévacizumab, versus 1,8 % dans le bras contrôle dans ce
sous-groupe. Les taux de réponses et la survie sans
progression étaient supérieurs dans le bras bévacizumab (61).
Actuellement, le traitement par bévacizumab
n’est pas validé. Néanmoins, 3 études de phase II
dédiées aux sujets de plus de 70 ans et portant sur
plusieurs associations comportant du bévacizumab
en première ligne sont en cours.
Conclusion
L’âge élevé ne doit pas être en lui-même une contreindication à l’administration d’une CT mais nécessite
une prise en charge globale des comorbidités et des
altérations physiologiques des différentes fonctions.
La prise en charge est encore mal standardisée. Le
bénéfice d’une CT par une monothérapie de troisième
génération est prouvé pour les CBNPC avancés ; la
place de doublets à base de platine reste à définir.
Les TKI semblent avoir un intérêt en deuxième ligne
après échec d’une CT conventionnelle.
Pour les CBNPC localisés et localement avancés,
l’intérêt de la CT est probable pour des populations
sélectionnées, mais n’est pas validé pour l’ensemble
des malades.
■
Références bibliographiques
1. Blanchon F, Grivaux M, Collon T et al. Epidemiologic of
primary bronchial carcinoma management in the general
French hospital centers. Rev Mal Respir 2002;19(6):727-34.
2. O’Brien ME, Yau T, Coward J, Hughes S et al. Time and
chemotherapy treatment trends in the treatment of elderly
patients (age ≥ 70 years) with non-small-cell lung cancer.
Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008;20(2):142-7.
3. Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from
52 randomised clinical trials. Non-small-Cell Lung Cancer
Collaborative Group. BMJ 1995;311(7010):899-909.
4. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine
plus cisplatin versus observation in patients with completely
resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant
Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006;7(9):719-27.
5. Arriagada R, Bergman B, Dunant A et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350(4):351-60.
6. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. Vinorelbine plus
cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung
cancer. N Engl J Med 2005;352(25):2589-97.
7. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV et al. Lung adjuvant
cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008;26(21):3552-9.
8. Pepe C, Hasan B, Winton TL et al. Adjuvant vinorelbine
and cisplatin in elderly patients: National Cancer Institute of Canada and Intergroup Study JBR.10. J Clin Oncol
2007;25(12):1553-61.
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008 | 509
dossier thématique
Quelles chimiothérapies
pour quels patients âgés ?
Cancers bronchopulmonaires non à petites cellules
Références bibliographiques (suite de la p. 502)
9. Fruh M, Rolland E, Pignon JP et al. Pooled analysis of the
effect of age on adjuvant cisplatin-based chemotherapy
for completely resected non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2008;26(21):3573-81.
10. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study
of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in
combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in
unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 1999;17(9):2692-9.
11. Sause WT, Scott C, Taylor S et al. Radiation Therapy
Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a
phase III trial in regionally advanced, unresectable nonsmall-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1995;87(3):
198-205.
12. D’Angelillo RM, Trodella L, Ramella S et al. Neoadjuvant
chemoradiotherapy followed by surgery in elderly patients
with locally advanced non-small-cell lung cancer: analysis
of feasibility, toxicity and factors predicting surgical resection and survival. J Clin Oncol 2004;22(14S): abstract
7167.
13. Atagi S, Kawahara M, Ogawara M et al. Phase II trial of
daily low-dose carboplatin and thoracic radiotherapy in
elderly patients with locally advanced non-small-cell lung
cancer. Jpn J Clin Oncol 2000;30(2):59-64.
14. Movsas B, Scott C, Sause W et al. The benefit of treatment intensification is age and histology-dependent in
patients with locally advanced non-small-cell lung cancer
(NSCLC): a quality-adjusted survival analysis of radiation
therapy oncology group (RTOG) chemoradiation studies.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45(5):1143-9.
15. Schild SE, Stella PJ, Geyer SM et al. The outcome of
combined-modality therapy for stage III non-small-cell lung
cancer in the elderly. J Clin Oncol 2003;21(17):3201-6.
16. Werner-Wasik M, Scott C, Cox JD et al. Recursive
partitioning analysis of 1999 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) patients with locally-advanced nonsmall-cell lung cancer (LA-NSCLC): identification of five
groups with different survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2000;48(5):1475-82.
17. Rocha Lima CM, Herndon JE, 2nd, Kosty M et al. Therapy
choices among older patients with lung carcinoma: an
evaluation of two trials of the Cancer and Leukemia Group
B. Cancer 2002;94(1):181-7.
18. Langer C, Hsu C, Curran WJ et al. Elderly patients
(pts) with locally advanced non-small-cell lung cancer
(LA-NSCLC) benefit from combined modality therapy:
secondary analysis of Radiation Therapy Oncology
Group (RTOG) 94-10. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:
abstract 1193.
19. Langer C, Scott C, Byhardt R et al. Effect of advanced age
on outcome in Radiation Therapy Oncology Group studies
of locally advanced NSCLC (LA-NSCLC). Lung Cancer
2000;29(Suppl. 1): abstract 340.
20. Atagi S, Kawahara M, Tamura T et al. Standard thoracic
radiotherapy with or without concurrent daily low-dose
carboplatin in elderly patients with locally advanced
non-small-cell lung cancer: a phase III trial of the Japan
Clinical Oncology Group (JCOG9812). Jpn J Clin Oncol
2005;35(4):195-201.
21. Piquet J, Blanchon F, Grivaux M et al. Primary lung cancer
in elderly subjects in France. Rev Mal Respir 2004;21(5 Pt
3):8S70-8.
22. Lebitasy MP, Hedelin G, Purohit A et al. Progress
in the management and outcome of small-cell-lung
cancer in a French region from 1981 to 1994. Br J Cancer
2001;85(6):808-15.
23. Colleoni M, Gaion F, Nelli P et al. Weekly vinorelbine
in elderly patients with non-small-cell lung cancer. Tumori
1994;80(6):448-52.
24. Veronesi A, Crivellari D, Magri MD et al. Vinorelbine treatment of advanced non-small-cell lung cancer
with special emphasis on elderly patients. Eur J Cancer
1996;32A(10):1809-11.
25. Tononi A, Panzini I, Oliverio G et al. Vinorelbine chemotherapy in non-small-cell lung cancer: experience in elderly
patients. J Chemother 1997;9(4):304-8.
26. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Vinorelbine is well
tolerated and active in the treatment of elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer. A two-stage phase II
study. Eur J Cancer 1997;33(3):392-7.
27. Buccheri G, Ferrigno D. Vinorelbine in elderly patients
with inoperable nonsmall cell lung carcinoma: a phase II
study. Cancer 2000;88(12):2677-85.
28. Gridelli C. The ELVIS trial: a phase III study of single-agent
vinorelbine as first-line treatment in elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer. Elderly Lung Cancer
Vinorelbine Italian Study. Oncologist 2001;6(Suppl. 1):4-7.
29. Shepherd FA, Abratt RP, Anderson H et al. Gemcitabine in the treatment of elderly patients with advanced
non-small-cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(2 Suppl
7):S7-50-S7-55.
30. Martin C, Ardizzoni A, Rosso R. Gemcitabine: safety
profile and efficacy in non-small-cell lung cancer unaffected
by age. Aging (Milano) 1997;9(4):297-303.
31. Altavilla G, Adamo V, Buemi B et al. Gemcitabine as
single agent in the treatment of elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer. Anticancer Res
2000;20(5C):3675-8.
32. Martoni A, Di Fabio F, Guaraldi M et al. Prospective phase
II study of single-agent gemcitabine in untreated elderly
patients with stage IIIB/­IV non-small-cell lung cancer. Am
J Clin Oncol 2001;24(6):614-7.
33. Gridelli C, Manegold C, Mali P et al. Oral vinorelbine given
as monotherapy to advanced, elderly NSCLC patients: a multicentre phase II trial. Eur J Cancer 2004;40(16):2424-31.
34. Bianco V, Rozzi A, Tonini G et al. Gemcitabine as single
agent chemotherapy in elderly patients with stages III-IV
non-small-cell lung cancer (NSCLC): a phase II study. Anticancer Res 2002;22(5):3053-6.
35. Ricci S, Antonuzzo A, Galli L et al. Gemcitabine monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell
lung cancer: a multicenter phase II study. Lung Cancer
2000;27(2):75-80.
36. Tibaldi C, Ricci S, Russo F et al. Increased dose-intensity
of gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer
(NSCLC): a multicenter phase II study in elderly patients
from the “polmone toscano group” (POLTO). Lung Cancer
2005;48(1):121-7.
37. Gridelli C, Perrone F, Gallo C et al. Chemotherapy
for elderly patients with advanced non-small-cell lung
cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly
Study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst
2003;95(5):362-72.
38. Nakamura Y, Sekine I, Furuse K, Saijo N. Retrospective
comparison of toxicity and efficacy in phase II trials of 3-h
infusions of paclitaxel for patients 70 years of age or older
and patients under 70 years of age. Cancer Chemother
Pharmacol 2000;46(2):114-8.
39. Fidias P, Supko JG, Martins R et al. A phase II
study of weekly paclitaxel in elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res
2001;7(12):3942-9.
40. Juan O, Albert A, Campos JM et al. Measurement and
impact of co-morbidity in elderly patients with advanced
non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy. A phase II study of weekly paclitaxel. Acta Oncol
2007;46(3):367-73.
41. Hainsworth JD, Spigel DR, Farley C et al. Weekly docetaxel versus docetaxel/gemcitabine in the treatment of
elderly or poor performance status patients with advanced
non-small-cell lung cancer: a randomized phase III trial
of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer
2007;110(9):2027-34.
42. Lilenbaum R, Rubin M, Samuel J et al. A phase II randomized trial of docetaxel weekly or every 3 weeks in elderly
and/or poor performance status (PS) patients (pts) with
advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol
2004;22(14S): abstract 7057.
43. Kudoh S, Takeda K, Nakagawa K et al. Phase III study of
docetaxel compared with vinorelbine in elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer: results of the West
Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG 9904). J Clin
Oncol 2006;24(22):3657-63.
478 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVII - n° 10 - décembre 2008
44. Hesketh PJ, Lilenbaum RC, Chansky K et al. Chemotherapy in patients ≥ 80 with advanced non-small-cell lung
cancer: combined results from SWOG 0027 and LUN 6. J
Thorac Oncol 2007;2(6):494-8.
45. Gridelli C, Rossi A, Barletta E et al. Carboplatin plus
vinorelbine plus G-CSF in elderly patients with extensivestage small-cell lung cancer: a poorly tolerated regimen.
Results of a multicentre phase II study. Lung Cancer
2002;36(3):327-32.
46. LeCaer H, Delhoume JY, Thomas PA et al. Multicenter
phase II trial of carboplatin/vinorelbine in elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer efficacy and
impact on quality of life: Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie Study 9902. Clin Lung Cancer 2005;7(2):114-20.
47. Maestu I, Gomez-Aldaravi L, Torregrosa MD et al. Gemcitabine and low dose carboplatin in the treatment of elderly
patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung
Cancer 2003;42(3):345-54.
48. Giorgio CG, Pappalardo A, Russo A et al. A phase II study
of carboplatin and paclitaxel as first line chemotherapy in
elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer
(NSCLC). Lung Cancer 2006;51(3):357-62.
49. Inoue A, Usui K, Ishimoto O et al. A phase II study of
weekly paclitaxel combined with carboplatin for elderly
patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung
Cancer 2006;52(1):83-7.
50. Chen YM, Perng RP, Tsai CM, Whang-Peng J. A phase II
randomized study of paclitaxel plus carboplatin or cisplatin
against chemo-naive inoperable non-small-cell lung cancer
in the elderly. J Thorac Oncol 2006;1(2):141-5.
51. Pujol JL, Milleron B, Molinier O et al. Weekly paclitaxel
combined with monthly carboplatin in elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer: a multicenter phase
II study. J Thorac Oncol 2006;1(4):328-34.
52. Frasci G, Lorusso V, Panza N et al. Gemcitabine plus
vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients
with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol
2000;18(13):2529-36.
53. Comella P, Frasci G, Carnicelli P et al. Gemcitabine with
either paclitaxel or vinorelbine vs paclitaxel or gemcitabine
alone for elderly or unfit advanced non-small-cell lung
cancer patients. Br J Cancer 2004;91(3):489-97.
54. Pallis AG, Polyzos A, Boukovinas I et al. Pooled analysis
of elderly patients with non-small-cell lung cancer treated
with front line docetaxel/gemcitabine regimen: the Hellenic
Oncology Research Group experience. J Thorac Oncol
2008;3(5):505-10.
55. Weiss GJ, Langer C, Rosell R et al. Elderly patients benefit
from second-line cytotoxic chemotherapy: a subset analysis
of a randomized phase III trial of pemetrexed compared with
docetaxel in patients with previously treated advanced nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24(27):4405-11.
56. Wheatley-Price P, Ding K, Seymour L et al. Erlotinib for advanced non-small-cell lung cancer in the
elderly: an analysis of the National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol
2008;26(14):2350-7.
57. Jackman DM, Yeap BY, Lindeman NI et al. Phase II
clinical trial of chemotherapy-naive patients ≥ 70 years of
age treated with erlotinib for advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol 2007;25(7):760-6.
58. Crino L, Cappuzzo F, Zatloukal P et al. Gefitinib versus
vinorelbine in chemotherapy-naive elderly patients with
advanced non-small-cell lung cancer (INVITE): a randomized
phase II study. J Clin Oncol 2008;26(26):4253-60.
59. Simon GR, Extermann M, Chiappori A et al. Phase II trial of
docetaxel and gefitinib in the first-line treatment of patients
with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) who are
70 years of age or older. Cancer 2008;112(9):2021-9.
60. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin
alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2006;355(24):2542-50.
61. Ramalingam SS, Dahlberg SE, Langer CJ et al. Outcomes for
elderly, advanced-stage non small-cell lung cancer patients
treated with bevacizumab in combination with carboplatin
and paclitaxel: analysis of Eastern Cooperative Oncology
Group Trial 4599. J Clin Oncol 2008;26(1):60-5.