Lithiase de 2,8-dihydroxyadénine : du

abc
revue générale
Ann Biol Clin 2007 ; 65 (6) : 585-92
Lithiase de 2,8-dihydroxyadénine :
du diagnostic à la prise en charge thérapeutique
2,8-dihydroxyadenine nephrolithiasis: from diagnosis to therapy
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
H. Bouzidi1,2
B. Lacour2
M. Daudon2
1
Faculté de pharmacie de Monastir,
Tunisie
2
Laboratoire de biochimie A,
Hôpital Necker-Enfants Malades,
AP-HP, Paris, France
<[email protected]>
Résumé. Le déficit en adénine phosphoribosyltransférase (APRT, EC 2.4.2.7),
une enzymopathie qui touche le métabolisme des purines, est transmis selon un
mode autosomique récessif. L’APRT catalyse la conversion de l’adénine en
adénosine monophosphate. Son déficit entraîne une accumulation de l’adénine
qui est oxydée par la xanthine déshydrogénase (XDH; EC 1.1.1.204), en 2,8dihydroxyadénine (2,8-DHA) éliminée par le rein. Ce métabolite est extrêmement insoluble, quel que soit le pH des urines et sa précipitation engendre la
formation de lithiases et des insuffisances rénales. Le diagnostic de cette pathologie repose sur l’analyse des calculs par spectrophotométrie infrarouge et/ou
la mise en évidence des cristaux de 2,8-DHA sur un prélèvement urinaire. La
détermination de l’activité enzymatique de l’APRT sur un lysat de globules
rouges permet d’identifier les homozygotes et les hétérozygotes de cette erreur
innée du métabolisme. La biologie moléculaire est utile pour préciser les
mutations responsables de la maladie. Deux types de déficits ont été individualisés selon que l’enzyme est absente (type I) ou présente mais inactive (type II).
Dans le type I, observé essentiellement chez les sujets caucasiens, l’activité
résiduelle de l’APRT chez les homozygotes est indétectable alors que dans le
type II, qui affecte les sujets japonais, l’enzyme est synthétisée mais son
activité très diminuée en raison d’une faible affinité pour le phosphoribosylpyrophosphate. La cristallisation de la 2,8-DHA est à l’origine de calculs et
d’insuffisance rénale qui constituent les seules manifestations cliniques dans
les deux types de déficits. Ces manifestations peuvent être évitées grâce à
l’allopurinol, un inhibiteur compétitif de la XDH. Le rôle du laboratoire est
essentiel pour poser le diagnostic et surveiller l’efficacité des mesures thérapeutiques dont l’objectif est de faire disparaître la cristallurie.
doi: 10.1684/abc.2007.0165
Mots clés : déficit en adénine phosphoribosyltransférase, 2,8-dihydroxyadénine, lithiase urinaire, allopurinol, cristallurie, insuffısance rénale
Article reçu le 22 juin 2007,
accepté le 27 août 2007
Abstract. Adenine phosphoribosyltransferase (APRT, EC 2.4.2.7) deficiency
is an enzymopathy of purine metabolism, which is inherited as an autosomal
recessive trait. APRT is a salvage enzyme that normally catalyzes the conversion of adenine to adenosine monophosphate. APRT deficiency results in adenine accumulation with oxidation by xanthine dehydrogenase (XDH; EC
1.1.1.204) to 2,8-dihydroxyadenine (2,8-DHA) then excreted in urine. This
compound is extremely insoluble and its crystallization can lead to stone formation and renal failure. The diagnosis of the disease is based on stone analysis
by infrared spectroscopy or microscopic examination of urine, which may
reveal typical 2,8-DHA crystals. The enzyme activity measurements in
erythrocyte lysates will identify both homozygotes and heterozygotes for
APRT deficiency. Molecular approach can identify mutations which are responsible of this inherited disease. Two types of deficit are commonly distin-
Tirés à part : M. Daudon
Ann Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007
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revue générale
guished, depending on the level of residual APRT activity: type I, mainly
observed in Caucasian subjects, in whom the enzyme activity is undetectable in
homozygous patients and type II, found in Japanese patients who are able to
form APRT but the enzyme activity is strikingly reduced because a low affinity
for phosphoribosylpyrophosphate. The crystallization of 2,8-DHA and subsequent renal damages may be prevented with allopurinol therapy, a xanthine
oxidase inhibitor. The role of the laboratory is crucial to detect APRT deficiency and to assess the efficacy of therapy, the objective being to avoid
2,8-DHA crystal formation.
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Key words: adenine phosphoribosyltransferase deficiency, 2,8-dihydroxyadenine, urolithiasis, allopurinol, crystalluria, renal failure
La lithiase de 2,8-dihydroxyadénine (2,8-DHA) est une
forme de lithiase congénitale rare et souvent méconnue
induite par un déficit en adénine phosphoribosyltransférase (APRT) transmis selon un mode autosomique récessif
[1]. Les manifestations cliniques de cette affection sont
exclusivement d’ordre rénal et induites par la très faible
solubilité de la 2,8-DHA qui cristallise dans les néphrons
et peut engendrer une lithiase et/ou une insuffisance rénale
[1-4]. Les calculs sont généralement radio-transparents et
souvent confondus de ce fait avec des calculs d’acide urique. Initialement l’anomalie a été décrite chez les enfants
[1] mais actuellement le tiers des cas est diagnostiqué chez
l’adulte, parfois même très tardivement. Le diagnostic de
ce désordre métabolique est essentiel pour prévenir la formation de lithiase récidivante et l’insuffisance rénale chronique qui, faute d’identification correcte des calculs ou
des cristaux urinaires conduit, aujourd’hui encore, à
l’insuffisance rénale terminale.
Aspects épidémiologiques
La prévalence de la maladie est inconnue en raison de
nombreux cas non diagnostiqués car peu symptomatiques
ou confondus avec une lithiase urique [5]. La fréquence
des formes hétérozygotes du déficit en APRT varie, selon
les auteurs, de 0,4 à 1,4 % dans la population caucasienne
et de 0,5 à 1,2 % dans la population japonaise [6, 7]. Ceci
suggère que l’homozygotie est de l’ordre de 1 : 250 000 à
1 : 33 000 naissances.
Le plus grand nombre de cas rapportés provient du Japon.
Plus de deux cents patients ont été diagnostiqués dont les
trois quarts étaient porteurs d’une mutation spécifique et
étaient classés comme présentant un déficit de type II
[6-8]. Dans la population caucasienne, des cas ont été
décrits dans une vingtaine de pays occidentaux. L’Islande
semble la plus touchée avec 23 sujets homozygotes sur
une population totale de 267 000 habitants [9]. Moins de
dix cas ont été rapportés aux États-Unis et en Allemagne.
En France, très peu de cas ont été publiés [1, 10-14]. Entre
1978 et 2007, trente-quatre cas de déficit homozygote en
APRT ont été diagnostiqués dans notre laboratoire
(tableau 1) à partir de l’analyse infrarouge d’un calcul (20
patients), d’une cristallurie (9 patients) ou d’une biopsie
rénale (5 patients). Comme le montre le tableau 1, 21
sujets avaient des antécédents de calculs. Ceux-ci
n’avaient pas été analysés ou l’analyse par méthodes chimiques avait conclu à la nature urique des calculs. Sur les
5 cas diagnostiqués à partir de la biopsie rénale au stade
d’insuffisance rénale sévère ou terminale, 3 l’ont été sur
des biopsies de greffon rénal. Dans 2 cas, le greffon a été
perdu par cristallisation de 2,8-DHA, l’identification des
cristaux ayant été demandée trop tardivement. Dans le 3e
cas, la dégradation rapide de la fonction rénale a conduit à
réaliser une biopsie précoce qui a révélé l’envahissement
Tableau 1. Caractéristiques épidémiologiques des patients diagnostiqués dans notre laboratoire.
Élément du
diagnostic
Calcul
Cristallurie
Biopsie rénale
Total
Patients
Hommes
Femmes
15 (5)
5 (1)
2
22
5 (1)
4 (2)
3
12
Âge de diagnostic
(ans)
Insuffisance
rénale
Antécédents
de lithiase
29,5 ± 21,3 (1,5-73)
29,8 ± 24,8 (0,4-67)
54 ± 20,1 (28-73)
5
1
5*
11
13
5
3
21
() = nombre d’enfants - * dont 2 reins greffés perdus et 1 préservé grâce au diagnostic.
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Lithiase de 2,8-dihydroxyadénine
cristallin. L’identification des cristaux par microscopie
infrarouge a permis d’instaurer un traitement par l’allopurinol grâce auquel la fonction rénale a pu être partiellement restaurée. Au total, sur les 34 cas de notre série, 11
(32,4 %) se sont révélés par une insuffisance rénale ou
celle-ci accompagnait la découverte d’un calcul ou a marqué l’évolution de la pathologie non diagnostiquée faute
d’analyse d’un calcul antérieur. La principale cause
d’insuffisance rénale chez les patients présentant un déficit
homozygote en APRT est la survenue brutale d’un épisode
de déshydratation à l’occasion d’un épisode fébrile ou
d’une perte d’eau par voie digestive (vomissements ou
diarrhées aiguës), ce qui va entraîner une chute de la diurèse et l’obstruction des néphrons par les cristaux de 2,8DHA. Chez au moins 3 des 5 patients qui ont développé
une insuffisance rénale sévère dans notre série, ce mécanisme a été à l’origine de la perte de fonction rénale. Si
aucune baisse majeure de la diurèse ne survient, les cristaux de 2,8-DHA, qui sont petits et de forme arrondie dans
la plupart des cas, peuvent s’évacuer sans signes cliniques
pendant de nombreuses années chez des patients porteurs
d’un déficit homozygote en APRT qui restent asymptomatiques. Cela explique vraisemblablement le petit nombre
de cas diagnostiqués par rapport aux prévisions faites à
partir des études épidémiologiques relatives à la fréquence
de l’anomalie génique.
Si l’on tient compte des diagnostics réalisés par d’autres
laboratoires pratiquant l’analyse infrarouge des calculs ou
celle des cristalluries ou encore la détermination de l’activité de l’APRT lors des enquêtes familiales, on peut considérer qu’environ 45 à 50 cas de déficit homozygote sont
actuellement connus en France.
une activité enzymatique inférieure à 1 % de la normale.
Chez les hétérozygotes, l’activité catalytique de l’APRT
est inférieure à 15 % de la normale alors que l’activité
immunologique varie de 22 % à 100 % de l’activité normale [6, 9]. Une vingtaine de mutations ont été identifiées
qui comprennent des mutations faux-sens [17], des mutations non sens [18], des insertions [19], des délétions [20,
21] ainsi que des mutations d’épissage au niveau des
jonctions [22].
Le déficit de type II (APRT*J)
Ce type de déficit, rencontré essentiellement dans la population japonaise, est désigné aussi par APRT*J. La mutation Met136Thr, où la méthionine en position 136 est
remplacée par la thréonine, a été identifiée dans 68 % des
cas au Japon [8]. Cette mutation entraîne la synthèse
d’une enzyme ayant la même masse moléculaire et la
même charge électrique que la protéine normale mais qui
a peu ou pas d’affinité pour le PRPP [23] et qui est moins
sensible à son effet stabilisant [24].
Physiopathologie
et conséquences cliniques
Le déficit en APRT empêche le recyclage de l’adénine en
acide adénylique. L’oxydation non spécifique de l’adénine, formée à partir des polyamines ou issue de la dégradation des nucléosides, est assurée par la xanthine déshydrogénase (XDH ; EC 1.1.1.204) qui l’oxyde en deux
Acides nucléiques
Les différentes formes de déficit
en APRT
Acides nucléiques
Synthèse de novo
IMP
AMP
Cloné en 1987, le gène de l’APRT a été localisé sur le
chromosome 16q24 [15]. Il existe deux allèles qui peuvent
être responsables de la maladie : l’APRT*Q et l’APRT*J.
Le gène est constitué de cinq exons et quatre introns. Il
code pour une enzyme dimérique ubiquitaire dont chaque
sous-unité est formée de 179 acides aminés [6]. Le rôle de
l’APRT dans le métabolisme est décrit dans la figure 1. Le
substrat de cette enzyme est l’adénine qui est métabolisée
en acide adénylique en présence de phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) [16]. Un déficit de l’APRT entraîne
l’oxydation de l’adénine par la XDH en 8-hydroxyadénine
puis en 2,8-DHA. Il existe deux types de déficits en
APRT : le déficit de type I et le déficit de type II.
Le déficit de type I (APRT*Q0)
Généralement rencontré chez les sujets caucasiens, ce
type de déficit est caractérisé, chez les homozygotes, par
Ann Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007
GTP
ATP
P
R
P
P
A
P Adénosine
R
T
P
Inosine R
P
P
HGPRT
Hypoxanthine
Adénine
Polyamines
GMP
P
RGuanosine
P
P
Guanine
XDH
ase
an
8-HA
Xanthine
Gu
XDH
2,8-DHA
Acide urique
Figure 1. Schéma simplifié du métabolisme des purines. 2,8DHA : 2,8-dihydroxyadénine ; 8-HA : 8-hydroxyadénine ; AMP :
adénosine monophosphate ; APRT : adénine phosphoribosyltransférase ; ATP : adénosine triphosphate ; GMP : guanosine
monophosphate ; GTP : guanosine triphosphate ; HGPRT :
hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase ; IMP : inosine
monophosphate ; PRPP : phosphoribosylpyrophosphate ; XDH :
xanthine déshydrogénase.
587
mination de l’activité intra-érythrocytaire de l’APRT. Les
techniques de biologie moléculaire permettent d’identifier
la mutation en cause.
Analyse des calculs
Le diagnostic de certitude de la lithiase de 2,8-DHA
repose sur l’analyse des calculs par une méthode physique
telle que la diffraction des rayons X ou la spectrophotométrie infrarouge (figure 2). Les calculs de 2,8-DHA pure
sont de couleur gris brun à brun roux avec des teintes
rougeâtres ou saumonées, leur surface étant de texture
hétérogène, à la fois rugueuse et bosselée (figure 3). Leur
section est peu structurée, souvent compacte, révélant la
présence de microcristaux sphériques bruns dispersés dans
la masse du calcul. Ce type de lithiase est confondu avec
les calculs d’acide urique, non seulement lors des examens radiologiques, mais aussi par l’analyse réalisée au
laboratoire lorsque des techniques chimiques sont utilisées
pour déterminer la composition des calculs.
Étude de la cristallurie
L’étude de la cristallurie sur l’urine du réveil ou sur un
échantillon d’urine fraîche d’un patient homozygote non
traité suffit généralement à affirmer le diagnostic. Les cristaux de 2,8-DHA sont sphériques, de couleur rouille et se
caractérisent par une croix noire facilement visible en
lumière polarisée (figure 4). La polarisation est indispensable pour distinguer la 2,8-DHA d’autres formes cristallines sphériques comme les urates amorphes complexes en
urine acide ou certaines formes d’urate acide d’ammonium ou de calcite en urine alcaline. L’étude de la cristallurie est un examen simple à réaliser et très informatif
Le diagnostic biologique repose, soit sur l’identification
des calculs ou des cristaux de 2,8-DHA, soit sur la déter588
762
586
470
620
518
0,4
1117
980
882
797
928
1533
0,8
1 000
500
0,0
4 000
Diagnostic biologique
1446
1,2
1719
Absorbance Units
3065
temps, d’abord en 8-hydroxyadénine puis en 2,8-DHA
(figure 1). Celle-ci est insoluble (environ 3-5 mg/L) sur
une très large plage de pH urinaire, alors que son excrétion
peut atteindre une centaine de milligrammes par jour,
voire davantage. Il en résulte que la 2,8-DHA peut précipiter dans la lumière tubulaire et dans l’interstitium, ce qui
explique sa néphrotoxicité et l’apparition d’une insuffisance rénale aiguë ou chronique. La 2,8-DHA est
d’ailleurs utilisée comme un mode d’induction de l’insuffisance rénale terminale chez les souris [25, 26].
La symptomatologie clinique est liée à la formation de
cristaux et de calculs de 2,8-DHA secondaires au déficit
homozygote en APRT. Toutefois, au Japon, des cas de
lithiases ont été décrits chez des patients hétérozygotes
[7]. L’âge d’apparition des symptômes est très variable, de
quelques jours après la naissance à plus de 70 ans pour
certains patients.
Les calculs de 2,8-DHA sont radio-transparents, donc
visibles seulement à l’échographie ou au scanner. Cependant, le caractère radio-opaque n’est pas un critère
d’exclusion, car la 2,8-DHA peut être associée à des sels
calciques, oxalate ou phosphate de calcium, qui sont opaques aux rayons X. La colique néphrétique est le premier
symptôme révélateur dans la majorité des cas. Parfois la
lithiase peut être détectée par une hématurie ou à l’occasion d’une échographie réalisée pour une autre raison ou
encore au décours d’une insuffisance rénale aiguë
inexpliquée.
En dehors de la lithiase, la complication la plus fréquente
de cette pathologie est l’insuffisance rénale aiguë. Celle-ci
est particulièrement grave puisque presque toujours
incomplètement réversible. Elle peut constituer le mode
de révélation de la maladie. Dans une série islandaise, six
cas sur vingt-deux (27,3 %) se sont révélés par une insuffisance rénale aiguë, parfois sévère et nécessitant un
recours transitoire à l’hémodialyse [9]. Chez un sujet présentant un déficit homozygote, mais asymptomatique, en
APRT, le développement d’une insuffisance rénale aiguë
obstructive peut survenir à tout moment, en raison de la
cristallurie permanente, à l’occasion d’un épisode de déshydratation aiguë ou d’une chute de la diurèse induite par
une gastro-entérite par exemple. Or, en raison de la très
faible solubilité et de la néphrotoxicité de la 2,8-DHA,
même après dialyse et cure de diurèse forcée, très souvent
les sujets ne récupèrent que partiellement leur fonction
rénale. L’allopurinol peut aider à améliorer celle-ci sans
toutefois permettre sa normalisation.
3345
3263
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revue générale
3 500
3 000
2 500
2 000
1 500
Wavenumber cm-1
Figure 2. Spectre infrarouge de la 2,8-dihydroxyadénine. Noter
le double pic à 3345 et 3263 cm-1, caractéristique de la fonction
amine primaire de la 2,8-dihydroxyadénine.
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Lithiase de 2,8-dihydroxyadénine
puisque, dans notre expérience, la présence de cristaux de
2,8-DHA est constante chez les sujets homozygotes sans
traitement. De plus, les cristaux sont toujours abondants,
en moyenne, 985/mm3, avec des extrêmes allant de 110 à
6 000/mm3, ce qui permet d’éviter les faux diagnostics par
confusion de la 2,8-DHA avec d’autres composés plus ou
moins sphériques à polarisation cruciforme qui peuvent
parfois être observés en petit nombre dans certaines urines, comme les grains d’amidon, certains globules lipidiques, voire certains cristaux comme le ceftriaxonate de
calcium. Comme le montre la figure 4H, tous les cristaux
de 2,8-dihydroxyadénine ne sont pas sphériques. En fait,
chez quelques patients, particulièrement en cas d’insuffisance rénale sévère, on observe la 2,8-dihydroxyadénine
sous la forme de petits cristaux lamellaires aux extrémités
arrondies. Il semble que les sphères correspondent à
l’agrégation « en oursin » de ces cristaux. En cas de doute,
un spectre infrarouge réalisé à partir du culot de centrifugation des urines permet de confirmer le diagnostic.
L’étude de la cristallurie permet aussi de dépister aisément
les homozygotes asymptomatiques dans la fratrie d’un
patient atteint découvert à l’occasion d’un épisode lithiasique ou d’une insuffisance rénale. La cristallurie est rarement négative, même en cas de diminution de la clairance
de la 2,8-DHA résultant d’une insuffisance rénale chronique très évoluée.
ques lors des enquêtes familiales [12]. Cette activité est
généralement inférieure à 1 % de l’activité normale chez
les homozygotes, alors qu’elle est inférieure à 40 % (en
moyenne 25 %) chez les hétérozygotes [6]. Plusieurs techniques chromatographiques ont été utilisées afin de détecter les métabolites urinaires de l’adénine telles que la 2,8DHA et la 8-hydroxyadénine. Récemment, Tavazzi et al.
ont développé une méthode HPLC pour la détermination
simultanée des dérivés puriques et pyrimidiques, les acides aminés N-acétylés et aussi les mono- et les diacides
carboxyliques, permettant ainsi le diagnostic biochimique
de plusieurs erreurs innées du métabolisme dont le déficit
en APRT [33]. L’électrophorèse capillaire a aussi été proposée comme une technique capable de concurrencer les
techniques chromatographiques pour détecter les anomalies qui affectent le métabolisme des purines et des pyrimidines [34].
Approche thérapeutique
Mesures diététiques
L’examen histologique de biopsies rénales a été rapporté
chez un petit nombre de patients porteurs d’un déficit
homozygote en APRT [27-30]. Ces études ont montré un
blocage intratubulaire de cristaux, une dégénérescence
tubulaire, une inflammation et dans certains cas une sclérose glomérulaire. Une néphrite interstitielle, une fibrose
péri-tubulaire et une atrophie tubulaire peuvent être observées [31]. L’examen au microscope à polarisation objective la présence de cristaux biréfringents agrégés en amas
obstruant les néphrons ou dispersés dans le parenchyme
rénal (figure 5). Dans une étude antérieure, nous avons
montré l’intérêt de la microscopie infrarouge à transformée de Fourier pour l’identification des cristaux sur des
biopsies [32], cette technique permettant de redresser des
diagnostics erronés chez des patients parvenus au stade
d’insuffisance rénale terminale, voire transplantés et ayant
parfois perdu un ou plusieurs greffons rénaux par cristallisation de 2,8-DHA.
Chez les homozygotes, particulièrement les lithiasiques,
une réduction des apports en purines, essentiellement en
adénine, est recommandée afin de diminuer l’excrétion
urinaire de 2,8-DHA [6]. Doivent ainsi être évités les
aliments qui apportent plus de 50 mg d’adénine pour
100 grammes, en particulier les abats (foie, rate, rognons,
etc.) et certaines légumineuses comme les haricots, les
pois-chiches ou les lentilles. Cette mesure doit être associée dans tous les cas à une augmentation des apports
hydriques. Une diurèse de 2,5 à 3 litres par jour doit être
recommandée aux patients.
L’alcalinisation des urines n’améliore pas la solubilité de
la 2,8-DHA et n’a par conséquent pas d’intérêt. Les mesures diététiques doivent être complémentaires du traitement
médical qui est indispensable pour prévenir la cristallisation de la 2,8-DHA dans le rein. Chez les homozygotes
asymptomatiques, il est difficile d’imposer un traitement
médicamenteux à vie d’autant plus que celui-ci n’est pas
dénué d’effets secondaires. En revanche, il faut obtenir
une bonne diurèse chez ces patients et les prévenir du
risque rénal majeur que pourra leur faire courir tout épisode de déshydratation aiguë, à l’occasion d’une gastroentérite, d’un séjour en pays chaud ou de tout contexte
provoquant une réduction importante de la diurèse.
Diagnostic biochimique
Traitement médical préventif
La détermination de l’activité intra-érythrocytaire de
l’APRT chez les patients et chez des sujets témoins permet
de confirmer le diagnostic en cas de lithiase de 2,8-DHA
et surtout de quantifier l’activité enzymatique résiduelle
[12]. Elle permet aussi de dépister les sujets asymptomati-
Alors que de nouveaux cas sont diagnostiqués toujours
très tardivement aujourd’hui faute d’une analyse physique
systématique des calculs ou d’une étude de la cristallurie,
le traitement médical est extrêmement simple et particulièrement efficace chez la plupart des patients. Il repose
Biopsie rénale
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revue générale
sur l’inhibition de la XDH par l’allopurinol. Ce médicament diminue l’oxydation de l’adénine en 2,8-DHA. Une
dose de 5 à 10 mg/kg/j (sans dépasser 300 mg/j) inhibe
efficacement l’excrétion urinaire de la 2,8-DHA et prévient sa cristallisation dans la majorité des cas [6]. Une
adaptation de la dose à la fonction rénale est recommandée afin de maîtriser la concentration sanguine en oxypurinol, un métabolite de l’allopurinol. Même à un stade
avancé de l’insuffisance rénale, l’évolution sous traitement
est toujours favorable [30]. Le bénéfice du traitement par
l’allopurinol a été confirmé dans des études réalisées chez
l’animal. Stockelman et al. ont rapporté que, chez des
souris knock-out pour le gène de l’APRT et recevant de
l’allopurinol, l’atteinte histologique rénale était atténuée par
rapport à celle observée chez les souris non traitées [25].
Chez les hétérozygotes, aucune mesure thérapeutique n’est
recommandée en théorie. Il est cependant souhaitable de
conseiller aux patients de maintenir leur diurèse quoti-
A
B
C
D
E
F
G
H
A
B
Figure 3. Calculs de 2,8-dihydroxyadénine. A : surface des calculs, à la fois bosselée et rugueuse, de couleur brun rouille plus
ou moins clair. B : aspect de la section des calculs, inorganisé,
avec des zones plus lâches et des porosités. Couleur beige à
brun clair, avec des nuances rosées localement. Présence de
petites sphères brunes éparses (pointes de flèches) correspondant à des agrégats sphériques de cristaux de 2,8dihydroxyadénine tels qu’on les observe dans les urines.
590
Figure 4. Cristaux de 2,8-dihydroxyadénine. A : cristal sphérique
de 2,8-dihydroxyadénine de couleur brune vu en lumière blanche, mélangé à des granulations d’urates amorphes complexes
(pH 5,9). B : cristal sphérique et granulations d’urate acide
d’ammonium en lumière blanche (pH 8,3). L’aspect des cristaux
en lumière polarisée est indispensable pour différencier la 2,8dihydroxyadénine des autres formes cristallines sphériques
observables en urine acide ou alcaline. C : cristal sphérique de
2,8-dihydroxyadénine vu en lumière polarisée, présentant une
croix noire qui évoque une croix de Malte en raison des zones
périphériques sombres observées dans le prolongement des
axes de la croix. Urine de pH 6,1. En raison de l’insensibilité de
la 2,8-dihydroxyadénine au pH urinaire, ces cristaux pathognomoniques d’un déficit en APRT peuvent s’observer sur toute la
gamme des pH urinaires, des plus acides aux plus alcalins. D :
cristal sphérique et granulations d’urate acide d’ammonium vus
en lumière polarisée (pH 7,9). Noter que le cristal sphérique ne
présente pas de croix de Malte. E : ensemble de cristaux de
2,8-dihydroxyadénine mesurant de 10 à 20 lm observés en
lumière polarisée et présentant une croix noire. Urine acide (pH
5,6). F : cristal sphérique et granulations plus ou moins agrégées
d’urates amorphes complexes en urine acide (pH 5,4) vus en
lumière polarisée. Le cristal sphérique ne présente pas de croix
noire. G : amas de cristaux de 2,8-dihydroxyadénine immobilisés
dans une plaque de mucus. La croix noire est bien visible pour
tous les cristaux qui paraissent particulièrement biréfringents sur
fond noir. H : cristal de 2,8-dihydroxyadénine observé dans
l’urine d’un patient présentant une insuffisance rénale aiguë
consécutive à un épisode de déshydratation. Noter la forme
inhabituelle du cristal qui a été authentifié par spectrophotométrie
infrarouge. Cette morphologie particulière a été observée chez
plusieurs patients présentant un déficit homozygote en APRT
révélé à l’occasion d’une insuffisance rénale sévère.
Ann Biol Clin, vol. 65, n° 6, novembre-décembre 2007
Lithiase de 2,8-dihydroxyadénine
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dienne à un niveau suffisant, en pratique entre 1,5 et 2 L/j. Il
est utile de vérifier que les sujets n’ont pas de cristaux de
2,8-DHA dans les urines. Dans le cas contraire, un régime
pauvre en adénine et une augmentation plus importante de
la diurèse doivent être recommandés, l’efficacité de ces
mesures devant être validée par la disparition de la cristallurie. Chez les patients hétérozygotes qui ont une activité
résiduelle de l’APRT relativement faible et pour qui la cristallurie de 2,8-DHA persiste, il peut être justifié, si les
mesures diététiques s’avèrent insuffisantes, de proposer un
traitement par l’allopurinol à la dose minimale nécessaire
pour faire disparaître les cristaux.
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Conclusion
La lithiase de 2,8-dihydroxyadénine est une forme de
lithiase purique rare d’origine génétique. En raison d’un
A
risque majeur pour la fonction rénale, elle doit être diagnostiquée de façon précoce grâce à des moyens biologiques simples et facilement accessibles comme l’analyse
du calcul par spectrophotométrie infrarouge ainsi que
l’étude de la cristallurie en microscopie à polarisation.
Une thérapie préventive basée sur un régime alimentaire
pauvre en adénine et l’administration quotidienne d’allopurinol permettent de prévenir la lithiase récidivante et ses
conséquences sur la fonction rénale.
B
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C
D
Figure 5. Biopsies rénales. A : amas cristallins et cristaux isolés
de 2,8-dihydroxyadénine vus en lumière polarisée sur une coupe
non colorée de greffon rénal perdu faute d’un diagnostic précoce
du déficit en APRT. À côté des volumineux amas cristallins qui
ont détruit localement les néphrons, noter la présence de petits
cristaux de 2,8-dihydroxyadénine dispersés dans le parenchyme
rénal (flèches). B : volumineux foyer cristallin annulaire de 2,8dihydroxyadénine vu en lumière blanche sur une coupe de biopsie de rein non colorée réalisée à l’occasion du bilan étiologique
d’une insuffisance rénale chronique sévère. C : amas cristallin de
2,8-dihydroxyadénine dans un tube rénal chez un patient greffé
rénal présentant une élévation régulière de la créatininémie dans
les semaines suivant la transplantation. Noter que les cristaux
présents dans la lumière tubulaire n’ont pas la forme sphérique
observée dans les urines, mais ressemblent davantage à des
cristaux allongés tels que celui observé sur la figure 4H. Ces
morphologies suggèrent que les sphères cristallines observées
dans les urines sont en fait des agrégats composés de petits
cristaux allongés disposés de manière rayonnante, perpendiculairement aux contours de chaque sphère. D : foyer cristallin
arrondi observé sur une autre zone de la biopsie présentée sur
la figure 5C. Noter la disposition radiale des cristaux polarisants
de 2,8-dihydroxyadénine formant un anneau comme sur la figure
5B. Cet aspect particulier confirme que les cristaux sphériques
de 2,8-dihydroxyadénine sont en fait des agrégats de cristaux
lamellaires disposés radialement.
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