NMP - asmiq

Néoplasies
Myéloprolifératives
Troubles hormonaux de la moelle osseuse….
Lambert Busque MD, FRCPC
CIUSSS de l’Est-de-l’île-de-Montréal
Installation Hôpital Maisonneuve-Rosemont
Déclaration d’intérêt




Je suis consultant (ad board) pour les compagnies Novartis (un
produit en NMP), BMS et Pfizer.
Je suis président du Groupe Québécois de recherche sur la LMC et
NMP
Je suis membre du groupe Canadien de NMP
Je suis chef médical du laboratoire de diagnostic moléculaire de
HMR

Corridor de service
Néoplasies myéloprolifératives (NMPs)


Anciennement appelées syndromes
myéloprolifératifs
Caractérisées par une augmentation
anormale des cellules dérivées des lignées
myéloïdes


Cellules d’apparence mature (pas des
blastes)
Différentes entités catégorisées selon la
lignée myéloïde principalement atteinte
NMPs classiques et autres
Physiopathologie
des NMP classiques (non LMC)
Rôle crucial des cytokines dans la
différentiation de la cellule souche
Voie JAK/STAT
Ex: EPO ou TPO
Les JAKs
IL-6
IL-10
IL-11
IL-22
IL-2
IL-4
IL-7
IL-9
IL-15
IL-21
JAK3
JAK2
INFγ
G-CSF
JAK1
IL-12
IL-23
INFαβ
TYK2
A Tefferi dans The Hematologist, ASH 2010
EPO
TPO
IL-3
IL-5
GM-CSF
Grande découverte en 2005

Mutation dans l’exon 14
du gène JAK2: V617F
Le test de JAK2 a révolutionné le diagnostic des PV et autres NMP
Mutation exon 12 de JAK-2
Érythrocytose pure
Moelle avec prédominance érythoide, pas de leucoytose, pas de thrombocytose.
Test doit être fait sur spécimen médullaire
SCOTT, L. M., TONG, W., LEVINE, R. L., et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis.
New England Journal of Medicine. 2007; 356: 459-468
Autres découvertes

MPLW515L/K

Gain de fonction


Codon 515
Prevalence de la mutation
Approx 5-10% MF
 Approx 1% TE


Techniquement plus compliqué et couteux
Séquençage
 Nouvelle technologie plus rapide en cours de
validation

Calréticuline
Polycythemia Vera
(N=382)
Essential Thrombocythemia
(N=311)
Primary Myelofibrosis
(N=203)
Notion de triple négatifs
Klampfl T, et al. N Engl J Med. 2013;369(25):2379-2390.
Test CALR

Eau

Contrôle négatif

Deletion 52pb

Insertion 5pb
Polyglobulie
Polyglobulie: Diagnostic Différentiel


Relative
 Hémoconcentration / Gaisböck
Absolue
 Primaire: Polycythemia Vera (PV)
 Physiologiquement approprié
 Altitude
 Cardiopulmonaire
 Neuromusculaire
 Hémoglobine anormale
 Héréditaire
 Acquises: CO
 Physiologiquement inapproprié
 Tumeur, kystes, hémangiome
 Stéroïde anabolisant
 EPO
 Familiale
 Idiopatique
La majorité des
polyglobulies
absolues
PV: Critères diagnostiques (OMS 2008)
Major
Criteria
Hgb > 18.5 g/dL (men), > 16.5 g/dL (women)
or
Hb > 17 g/dL (men), or > 15 g/dL (women), if associated with a sustained
increase of 2 g/dL from baseline that cannot be attributed to correction of
iron deficiency
Minor
Criteria
Pour poser un
diagnostic de PV
JAK2 V617F mutation or other functionally similar mutation
BM trilineage
myeloproliferation
Endogenous erythroid
colony growth
Subnormal serum EPO level
Les deux critères majeurs et un critère mineur
ou
Le premier critère majeur et 2 critères mineurs
Tefferi A. Am J Hematol. 2008;83:491-497.
PV: Facteurs de risques pour thrombose
 Histoire
de thrombose
antérieure
 Age > 60 ans
 Leucocytose (>15)
1. Passamonte F, et al. Am J Med. 2004;117(10):755-761.
2. Barosi G, Rosti V. Curr Opin Hematol. 2009;16:129-134.
3. Tefferi A. Am J Hematol. 2008; 83:491-497.
PV: Options thérapeutiques actuelles





Phlébotomie
 Efficace pour contrôler l’érythrocytose1
Aspirine
 Diminue le risque d’événement cardiovasculaire
 Augmente le risque de saignement
Hydroxyurée
 Efficace pour prévenir thromboses
 Généralement bien toléré (effets secondaires: neutropénie, anémie,
macrocytose, ulcères bouche/jambe et autres lésions cutanées1)
Interferon alpha
 Associé à effets secondaires (neutropénie, symptômes grippaux,
dépression, infection, diarrhée, trouble visuel et asthénie sévère2,3)
 Plus fréquemment utilisé en Europe qu’en Amérique du Nord
Inhibiteur JAk2 (Ruxolitinib)

Patients réfractaire ou intolérant à l’hydrea (respsonse trial)
1. Finazzi G, Barbui T. Blood. 2007;109(12):5104-5111.
2. Siler RT. Cancer. 2006;107(3):451-458.
3. Quintás-Cardama A. J Clin Oncol. 2009;32(27):5418-5424.
Objectif thérapeutiques

Tous doive être traité
 Ht < 45%


ASA
Pas de facteur de risque

Phlébotomies: q sem ad objectifs puis entretient


Habituellement q 6-8 sems (deviennent ferriprive. Ne pas donner de
fer!!)
>60 ou thrombose antérieure

Hydrea ou interferon
PV et interféron

Vignette.








Patiente de 52 avec PV depuis 2004. Phlebotomie seule. Prurit
aquagénique sévère. Après discussion choix d’interféron. Severe (3
millions/m2 – 2 fois semaine. Après un mois, prurit s’amende. À 6 mois,
asymptomatique.
JAKV617F:
Initial: 79%
6 mois: 65%
1 an:
19 %
18 mois: 9%
24 mois 5%
Kilajian et al Blood 2008. 29 pt. 90% decreased Jak2V617f allele
burden. Mean 45% at strart to 22% at 12 months and 3% at 36
months. 7/29: CMR
Thrombocythémie Essentielle
(TE)
Thrombocytose: Diagnostic Différentiel

Thrombocytose réactionnelle
 Infection
 Post-splénectomie (ou hyposplénisme)
 Néoplasie
 Trauma
 Inflammation
 Perte sanguine
 Rebond

Thrombocythémie Essentielle (TE)

Néoplasie myéloproliférative autre que TE
Le plus fréquent
Algorithme d’investigation de laboratoire
TE et MF
Use bone marrow
morphology for
specific diagnosis
Testing for MPL should be reserved for patients who are
negative for JAK2 V617F and CALR mutation and in whom
bone marrow biopsy and other investigations support the
diagnosis of ET or PMF
JAK2 V617F+
STOP
CALR+
STOP
MPL+
STOP
‘Triple-negative”
Consider screening for other
clonal markers if feasible
Bcr-abl
Endogenous colonies
TE: critères diagnostiques (OMS 2008)
Platelet count ≥ 450 × 109/L
Megakaryocyte proliferation with large/mature
morphology, and little to no granulocyte or erythroid
proliferation
Major
Criteria
Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS,
any other myeloid neoplasm
or
JAK2 V617F mutation or other clonal marker
or
No evidence of reactive thrombocytosis
Pour poser un
diagnostic de TE
24
Les 4 critères majeurs doivent être présents
Tefferi A. Am J Hematol. 2008;83:491-497.
Facteurs pronostiques

Facteurs de mauvais pronostic
 Age > 60 ans1,2,3
 Thrombose antérieure1,3
 Plaquettes > 15001 ??? (von Willebrand
acquis)
 Histoire de saignement majeur1 (ou de
saignement mineur avec plaquettes > 1000)
 Mutation JAK2 V617F2
 Diabete mellitus3
 Hypertension3
1. Brière JB. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(1).
2. Beer PA, Green AR. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;(1):621-628.
3. Wolanskyj AP, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81(2):159-166.
Significant risk factors for thrombosis in 891
patients with WHO-defined ET and associated
prognostic scores
Risk factor
HR
Score
Age > 60 y
1.50
1
Cardiovascular
risk factors
1.56
1
Previous
thrombosis
1.93
2
JAK2V617F
2.04
2
Low risk implies a score = 0-1; intermediate risk, score = 2; and
high risk, score ≥ 3.
Barbui et al., Blood December 20, 2012 vol. 120 no. 26 5128-5133
Thrombosis-free survival curves.
Barbui T et al. Blood 2012;120:5128-5133
Traitement de la TE

Anti plaquettaires (sauf si von Willebrand acquis)


Aspirine1,2
ADP receptor agonists1


Ticlopidine, clopidrogel
Cytoréducteurs

HU1,2

Anagrelide1,2



Myelofibrotic transformation has occurred more frequently in patients
randomly assigned to anagrelide3
Recetn study (Blood 2013) analgrelide not inferior to hydrea
Interferon alpha1,2
Risque de leucémie secondaire ?
28
1. Brière JB. Orphanet J Rare Dis. 2007;2;3.
2. Birgegård G. Ann Hematol. 2009;88:1-10.
3. Campbell PJ. J Clin Oncol. 2009; 27(180):2991-2999.
Myélofibrose (MF)
Myélofibrose: diagnostic différentiel
Causes non cancéreuses







TB, histoplasmose
Ostéodystrophie rénale
Hypo et hyperparathryroidie
LED, sclérodermie
Radiothérapie
Paget
Gaucher
Causes cancéreuses








NMP
LMA, LLA
Tricholeucémie
Hodgkin, LNH
SMD
MM
Mastocytose
Cancer solide: sein, poumon,
prostate, estomac
MF primaire: critères diagnostiques
Présence de
3/3 critères
majeurs
ET
D’au moins
2/4
critères
mineurs
Megakaryocyte proliferation and atypia, typically accompanied by
reticulin or collagen fibrosis
or
if significant reticulin fibrosis is not present, the megakaryocyte changes
must be associated with increased bone marrow cellularity distinguished
by granulocytic proliferation and decreased erythropoiesis in some cases
Not meeting WHO criteria for PV, BCR-ABL1–positive CML, myelodysplastic syndrome,
or other myeloid disorders
Presence of JAK2 V617F mutation or other clonal marker such as MPL W515L/K
or
(if no clonal markers present) the absence of bone marrow fibrosis secondary to infection,
autoimmune disorder or other chronic inflammatory condition, hairy cell leukemia or
other lymphoid neoplasm, metastatic malignancy, or toxic myelopathies
Increase in serum LDH level
Palpable splenomegaly
Leukoerythroblastosis
Anemia
Swerdlow SH. Lyon, France: IARC; 2008.
MF: statistiques


Age médian au diagnostic: 67 ans1
Survie médiane: environ 5.7 ans; dépend des facteurs de risque2
 La survie médiane est de 2 ans chez les patients avec facteurs de
mauvais pronostic.

La MF peut être secondaire à la progression d’une TE ou d’une PV3

Risque à 10 ans de transformation en leucémie aigue: 3.9%-23%1,3-5
1. Mesa RA, et al. Blood. 2005;105(3):973-977.
2. Cervantes F, et al. Blood. 2009;113(13):2895-2901.
3. Tefferi A. Am J Hematol. 2008;83:491-497.
4. Abdel-Wahab OI, Levine RL. Ann Rev Med. 2009;60:233-245.
5. Rambaldi A. Int J Hematol. 2010;91(2):180-188.
Facteurs Pronostiques

Score pronostic pour la MF Primaire basé sur:
 Hb < 100 g/L
 Leucocytes > 25 × 109/L
 Symptômes constitutionnels
 Age > 65 ans
 Blastes dans le sang périphérique ≥ 1%
No. of Factors
Median Survival,
Months (95% CI)
≥3
27 (23-31)
Intermediate II
2
48 (43-59)
Intermediate I
1
95 (79-114)
Low
0
135 (117-181)
Risk Group
High
Modified from Cervantes F, et al. Blood. 2009;113(13):2895-2901.
MF: options thérapeutiques actuelles

Androgènes: danazol

Corticostéroides: prednisone, dexamethasone

Chimiothérapie: hydroxyurée, melphalan, busulfan

Agents stimulant l’érythropoïèse

IMIDs: lenalidomide, thalidomide

Transplantation de cellules souches hématopoïétiques: seule
option avec potentiel curatif

Anti-JAK2 (Int-2 et splénomégalie)
JAKs
IL-6
IL-10
IL-11
IL-22
IL-2
IL-4
IL-7
IL-9
IL-15
IL-21
JAK3
JAK2
INFγ
G-CSF
JAK1
IL-12
IL-23
INFαβ
EPO
TPO
IL-3
IL-5
GM-CSF
TYK2
A Tefferi in the Hematologist, ASH, 2010
COMFORT Trials
COMFORT-I
Patients
with MF
(N = 309)
Ruxolitinib (oral)
15 mg bid or
20 mg bid
Randomized
1:1
COMFORT-I Primary Endpoint

Placebo (oral)
bid
Proportion of patients achieving
≥ 35% reduction in spleen volume
from baseline to week 24a
USA, Canada, Australia
COMFORT-II
Patients
with MF
(N = 219)
Ruxolitinib (oral)
15 mg bid
or 20 mg bid
Randomized
2:1
Best available therapy
EUROPE: Austria, Belgium, France, Germany, Italy,
The Netherlands, Spain, Sweden, United Kingdom
36
aAs
measured by MRI (or CT scan in applicable patients).
COMFORT-II Primary Endpoint

Proportion of patients achieving ≥ 35%
reduction in spleen volume from baseline
to week 48a
Ruxolitinib: réponses de la rate et
symptomes
Verstovsek S et al. N Engl J Med 2010;363:1117-1127
NMP: conclusion

Évolution rapide des outils diagnostiques et des
shémas thérapeutiques
Établir le diagnostic avec précision
 Identifier les patients à traiter
 Choisir le meilleur traitement


Guidelines du GQR-LMC à venir en 2015