Adénocarcinome de l`intestin grêle

MISE AU POINT
Adénocarcinome de l’intestin
grêle : mise en place
d’un observatoire français
Small bowel adenocarcinoma
P. Afchain *, A. Zaanan*, N. Carrere**, T. Aparicio***
Épidémiologie
Incidence
* Service d’oncologie, hôpital SaintAntoine, Paris.
** Service de chirurgie digestive,
hôpital Purpan, Toulouse.
*** Service de gastroentérologie,
hôpital Avicenne, Bobigny.
Les adénocarcinomes de l’intestin grêle (AIG) sont
des cancers rares. Ils représentent moins de 2 % de
l’ensemble des tumeurs digestives (1), mais sont la
première cause de tumeurs malignes de l’intestin
grêle, devant les tumeurs endocrines, les lymphomes
et les tumeurs stromales.
Une étude réalisée à partir du registre américain
National Cancer Data Base a recensé 14 253 tumeurs
de l’intestin grêle durant la période 1985-1995 (2).
Le type histologique le plus fréquent était l’adénocarcinome (35 % des tumeurs) suivi des tumeurs
carcinoïdes (28 %), des lymphomes (21 %) et des
sarcomes (10 %). Parmi les 4 995 AIG, la localisation duodénale était la plus fréquente (55 % des
cas), suivie des localisations jéjunale (18 %) et
iléale (13 %). L’AIG est un peu plus fréquent chez
l’homme (53 % versus 47 % chez la femme) ; l’âge
moyen au diagnostic était de 65,4 ans. Dans cette
étude comme dans d’autres grandes cohortes américaines, une augmentation de l’incidence des AIG
est observée, notamment entre les périodes 19851990 et 1991-1995 (2 174 nouveaux cas versus 2 821),
en partie du fait de l’augmentation de l’incidence
des tumeurs du duodénum (3). Aux États-Unis, on
compte approximativement 5 300 nouveaux cas et
1 100 décès par an (4).
En France, les mêmes tendances sont observées :
augmentation de l’incidence de tous les types de
tumeurs de l’intestin grêle (346 cas à partir du
registre des cancers digestifs de la Côte-d’Or [Bour-
338 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009
gogne]) [5]. Les tumeurs les plus fréquentes sont les
adénocarcinomes (40 % des tumeurs), suivis des
tumeurs endocrines (31 %), des lymphomes (20 %)
et des sarcomes (9 %). L’âge moyen au diagnostic est
de 63,5 ans chez les hommes, plus souvent atteints,
et 69,5 chez les femmes. L’incidence annuelle
rapportée sur les AIG pour la période 1989-2001
était de 0,31/100 000 habitants chez l’homme
et de 0,23/100 000 habitants chez la femme. En
France, l’incidence annuelle peut donc être estimée
entre 100 et 200 cas.
Facteurs étiologiques
La différence importante de fréquence entre les AIG
et les adénocarcinomes colo-rectaux suggère des
variations dans les processus de carcinogenèse. Les
hypothèses se rapportent à la différence de fonction entre l’intestin grêle et le côlon, où le temps de
contact entre les cellules intestinales et les xénobiotiques ou les aliments cancérigènes est plus
court en raison de leur transit rapide au niveau du
grêle, d’un équipement cellulaire enzymatique différent, de l’absence de bactéries dans le grêle diminuant potentiellement la production de composés
cancérigènes, et, vraisemblablement, d’un taux de
folates (au rôle protecteur) plus élevé. L’incidence
de certains facteurs environnementaux, professionnels (travail dans le textile ou dans l’agriculture)
ou comportementaux (consommation de tabac,
de bière et d’alcool fort) a été rapportée à partir de
certains registres (6, 7). D’autres études suggèrent
que la consommation de certains aliments comme la
Résumé
Les adénocarcinomes de l’intestin grêle sont des tumeurs rares. Les études sur cette pathologie sont peu nombreuses,
hétérogènes et souvent anciennes. La localisation la plus fréquente est le duodénum. Leur survenue est le plus
souvent sporadique, mais il existe des pathologies prédisposantes (maladie de Crohn, syndrome génétique, plus
rarement maladie cœliaque). Les symptômes sont peu spécifiques et leur exploration reste difficile, bien que d’importants progrès aient été faits récemment en matière d’explorations radiologiques et endoscopiques. Le traitement
princeps reste l’exérèse chirurgicale. Mais l’existence d’un envahissement ganglionnaire s’avère être le principal
facteur pronostique et pose donc la question du traitement adjuvant. L’efficacité des chimiothérapies n’a cependant
jamais été démontrée par des études randomisées, même en situation métastatique, bien que celles comportant des
sels de platine semblent les plus efficaces. Aucune étude prospective n’a évalué le bénéfice d’une chimiothérapie
adjuvante. D’où l’intérêt du regroupement des données sous la forme d’un observatoire, qui permettra une analyse
prospective des données thérapeutiques et épidémiologiques, afin de pouvoir proposer une référence thérapeutique.
viande rouge, le sucre ou les féculents augmenterait
le risque de cancer de l’intestin grêle, alors que la
consommation de fibres, fruits, légumes et poisson
réduirait ce risque (8-10). Enfin, on connaît de mieux en mieux l’incidence de
certaines altérations génétiques, notamment dans
la carcinogenèse colo-rectale (11). Les AIG partagent
avec leurs homologues du côlon beaucoup d’aspects,
en particulier celui de la séquence adénome-adénocarcinome. On retrouve aussi des mutations du gène
APC ou des gènes de réparation des altérations de
l’ADN responsables du phénotype RER avec instabilité microsatellite. Les AIG peuvent aussi compliquer
les maladies inflammatoires du grêle, et en particulier la maladie de Crohn, après 15 à 20 ans d’évolution. Ces similitudes plaident pour une parenté
génétique entre les deux types d’adénocarcinomes.
Les altérations génétiques des AIG sont résumées
dans le tableau I. Il est intéressant de noter que
les mutations de K-ras et APC semblent plus rares
dans les cancers de l’intestin grêle que dans ceux
du côlon, ce qui suggère qu’il pourrait exister une
carcinogenèse ne suivant pas la séquence adénomeadénocarcinome, alors que ce mécanisme est majoritaire dans la genèse des cancers du côlon (13).
Enfin, dans la série de M. Planck et al. (15) portant
sur 89 adénocarcinomes du grêle, une instabilité
microsatellite a été retrouvée dans 17 % des cas,
comme dans les cancers du côlon, mais qui n’était
en rapport avec une extinction de la protéine hMLH1
que dans la moitié des cas. Dans cette série, chez
les patients de moins de 60 ans, l’extinction de la
protéine hMSH2 était aussi fréquemment retrouvée
que l’extinction de hMLH1. À côté des maladies avec
altérations génétiques favorisantes, on distingue
des pathologies digestives prédisposantes, comme
certaines polyposes (polypose adénomateuse familiale [PAF], syndrome de Peutz-Jeghers), le syndrome
HNPCC (cancer du côlon héréditaire sans polypose),
la maladie de Crohn, ou encore la maladie cœliaque.
La PAF est caractérisée par l’existence de centaines
de polypes adénomateux au niveau du côlon et du
rectum. Leur potentiel de dégénérescence passant
par la séquence adénome-adénocarcinome est lié
à une mutation sur le gène APC. Dans une série de
1 255 patients atteints de PAF regroupant plusieurs
registres, 57 patients (4,5 %) ont développé un
adénocarcinome du tractus digestif haut. Parmi
ceux-ci, il y avait 29 adénocarcinomes du duodénum
(51 %), 10 ampullomes (18 %) et 7 adénocarcinomes
gastriques (12 %). Le jéjunum et l’iléon correspondaient respectivement à 5 (8,8 %) et 1 (1,8 %) des
localisations tumorales (19). Il n’y a pas d’augmentation significative du risque de développer
un adénocarcinome du jéjunum ou de l’iléon chez
ces patients (20). Par comparaison avec la population générale, le risque relatif d’avoir un adénocarcinome duodénal est de 330 (IC95 : 132-681 ;
p < 0,001), et celui d’avoir un ampullome de 123
(IC95 : 33-316 ; p < 0,001) [19]. Environ 90 % des
patients atteints de PAF développeront des polypes
duodénaux avec un risque de ­d égénérescence ;
Tableau I. Principales anomalies génétiques rapportées dans les adénocarcinomes de l’intestin grêle.
Études
n
Mutations
de p53 (%)
Mutations
de K-ras (%)
Mutations
d’APC (%)
MSI
(phénotype RER) [%]
Blaker et al. (12)
17
–
–
18
12
Arai et al. (13)
15
27
–
20
-
Wheeler et al. (14)
21
24
–
0
5
Planck et al. (15)
89
–
–
–
18
Nishyama et al. (16)
35
40
6
–
–
Scarpa et al. (17)
12
67
42
60
25
Svrcek et al (18)
27
52
–
–
7
Taux de mutation attendu
dans les cancers du côlon
–
40-80
40-80
40-60
15-20
Mots-clés
Tumeur rare
Carcinogenèse
Syndrome HNPCC
Facteurs pronostiques
Chimiothérapie
Observatoire
Highlights
Small bowel adenocarcinomas are rare tumours. The
more frequent primary site
is duodenum. These tumours
are most often sporadic, but
there are some predisposing
diseases (Crohn disease,
genetic syndrome and, rarely,
celiac disease). Series collecting
data about small bowel cancer
are rare, heterogeneous and
spread across long periods
of time. Clinical symptoms of
small bowel tumours are not
specific. Investigations for diagnosis are difficult but significant improvements have been
made recently in radiological
and endoscopic investigation.
The main treatment is surgical
resection. The main prognosis
factor is nodes invasion. The
efficacy of chemotherapy has
never been established by
randomised trials. Chemotherapy with platinum salts
seems to be the more efficient
for metastatic tumour treatment. No prospective study
has evaluated the benefit of
adjuvant chemotherapy. An
observatory gathering data will
therefore be useful to optimize
therapy.
Keywords
Rare tumour
Carcinogenesis
HNPCC
Prognosis factor
Chemotherapy
Observatory
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 339
MISE AU POINT
Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français
4 % d’entre eux auront un adénocarcinome du
duodénum avant l’âge de 70 ans, ce dernier représentant la cause principale de décès chez les
patients ayant eu une coloproctectomie (22, 23).
Un dépistage systématique des polypes duodénaux
et ampullaires est donc aujourd’hui recommandé
chez les patients atteints de PAF. Cependant, la
dégénérescence des AIG est un phénomène relativement lent. En 4 ans, environ un tiers d’entre eux
se multiplieront et 10 à 15 % verront leur grade
histologique augmenter, ce taux de progression
étant de 73 % à 11 ans pour les adénomes ampullaires (21, 24). La classification des adénomes duodénaux d’A.D. Spigelman (25) permet de définir la
stratégie de surveillance (tableau II) : elle repose sur
le nombre, la taille, le type histologique et le degré
de dysplasie des polypes. On distingue les polyposes
mineures (stade I/II) et majeures (stade III/­IV), ces
dernières ayant quatre fois plus de risque de dégénérer (26, 27). Les polypes découverts en endoscopie
de dépistage doivent être tous traités, par exérèse
locale endoscopique s’ils sont bénins, ou par exérèse
chirurgicale en cas de dégénérescence. Le risque de
récidive est important (21, 23, 28) et justifie parfois,
en cas de polypose sévère, une duodénopancréatectomie chirurgicale préventive, avec ou sans conservation du pylore, pour précéder le développement
de cancers duodénaux (29-31).
Tableau II. Polypose duodénale, classification de Spigelman (25).
Critères
Score
1 point
2 points
3 points
Polypes (n)
1-4
5-20
> 20
Taille des polypes (mm)
1-4
5-10
> 10
Histologie
Tubuleux
Tubulo-villeux
Villeux
Dysplasie
Bas grade
Bas grade
Haut grade
1-4 points : stade I ; 4-6 points : stade II ; 7-8 points : stade III ; 9-12 points : stade IV
Le syndrome de Peutz-Jeghers, de transmission autosomique dominante, est caractérisé par la présence
d’une hyperpigmentation cutanéo-muqueuse, seule
ou associée à des polypes intestinaux hamartomateux. Sa prévalence est de 1/200 000. Les mutations
du gène suppresseur de tumeur LKB1 (alias STK11)
[50 à 90 %] sont impliquées dans ce syndrome (32).
Les polypes hamartomateux apparaissent à l’adolescence et sont le plus souvent localisés dans l’intestin grêle, mais ils peuvent exister à tous les étages
intestinaux. Une étude regroupant 6 publications a
estimé le risque relatif d’AIG à 520 (IC95 : 220-1 306)
340 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009
par comparaison avec la population générale (33).
Le syndrome HNPCC est associé à une mutation
au niveau d’un des gènes de réparation de l’ADN
responsable d’une instabilité microsatellite (hMSH2,
hMLH1, hMSH6, etc.). La publication de P. Watson
et H.T. Lynch rapportait que le risque relatif s’élevait à 25 (34). Cependant, selon l’étude du registre
néerlandais, le risque relatif de développer un AIG
s’élevait à 291 (IC95 : 71-681) en cas de mutation
hMLH1, et à 103 (IC95 : 14-729) en cas de mutation
hMSH2 (35). Néanmoins, selon une étude de registre
finlandaise, le risque cumulatif au cours de la vie reste
faible, de l’ordre de 1 % (36). Il n’est pas recommandé
d’effectuer un dépistage systématique des AIG chez
les patients atteints de syndrome HNPCC. Mais la
question se pose et est de plus en plus d’actualité
grâce aux performances accrues des nouvelles techniques d’exploration que sont la capsule endoscopique et l’entéroscopie à double ballon, notamment,
proposées par les auteurs d’une méta-analyse sur
les cancers de l’intestin grêle dans le syndrome de
Lynch au-delà de 50 ans (37). Enfin, en dehors d’une
prédisposition génétique, les AIG de grande taille
avec contingent villeux ou de localisation périampullaire présentent également un risque de dégénérescence (38).
Dès 10 ans d’évolution, la maladie de Crohn est
associée à un risque d’AIG (39). Le risque relatif
est de l’ordre de 20 (40, 41). Une étude française a
montré que la principale localisation était l’iléon, et
que l’éventuel AIG apparaissait plus tôt (quatrième
décennie) que chez les patients sans pathologie
prédisposante, mais avec un pronostic équivalent.
L’AIG survient le plus souvent dans une zone atteinte
par la maladie de Crohn. Le risque cumulé est de 0,2 %
à 10 ans et de 2,2 % après 25 ans d’évolution (42).
Une autre étude française récente suggère que les
patients ayant eu une résection de l’intestin grêle
ou un traitement prolongé par les dérivés salicylés
auraient un risque plus faible de développer un AIG
après une même durée d’évolution de la maladie (43).
La maladie cœliaque augmente le risque de tumeurs
de l’intestin grêle, en particulier en cas de mauvaise
observance du régime sans gluten. Dans une
enquête portant sur 395 cas de cancer de l’intestin
grêle (107 lymphomes, 175 adénocarcinomes, et
79 carcinoïdes), une maladie cœliaque préexistait
dans 13 % des cas d’adénocarcinomes et 39 % des
cas de lymphomes. Le siège des adénocarcinomes
était surtout jéjunal (44). Chez les patients avec
maladie cœliaque, le risque relatif était évalué à 10
(8 cas sur 11 000 patients) dans une étude de registre
suédoise avec un suivi moyen de 9,8 ans (45).
MISE AU POINT
Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français
Diagnostic
Circonstances et moyens diagnostiques
Les symptômes sont peu spécifiques. Il peut s’agir de
vagues douleurs abdominales, de troubles digestifs
à type de dysgueusie, de dyspepsie ou de lenteur
à la digestion, ou encore de troubles plus suspects
car plus francs, devant notamment faire évoquer un
syndrome de König (douleurs abdominales aiguës
cédant spontanément avec des bruits hydro-aériques,
des nausées ou des vomissements) en rapport une
obstruction incomplète de l’intestin grêle. Dans
une série du MD Anderson Cancer Center, 66 %
des 217 patients atteints d’AIG présentaient au
moment du diagnostic des douleurs abdominales,
notamment une occlusion (40 %), qui compliquait
plus souvent les tumeurs jéjunales ou iléales que les
tumeurs duodénales (47 % versus 34 % ; p = 0,06)
ou une hémorragie (24 %) [46]. Dans cette série,
les principales explorations contributives étaient
l’endoscopie haute (28 %) et la chirurgie (26 %).
Le saignement peut aussi être occulte. Ainsi, devant
toute hémorragie digestive ou anémie d’origine
digestive probable non expliquée par les examens
endoscopiques classiques (endoscopie œso-gastroduodénale et coloscopie totale), une exploration de
l’intestin grêle doit être réalisée. Jusque récemment, il
convenait d’effectuer une tomodensitométrie (TDM)
abdominopelvienne (47, 48) et/ou un transit de l’intestin grêle, mais leur sensibilité est de l’ordre de
50 % seulement. L’entéroscanner, la vidéocapsule ou
l’entéroscopie sont plus performants. L’entéroscanner
combine les avantages de la TDM spiralée et ceux du
double contraste au niveau du grêle, qui est rempli
d’eau par entéroclyse et dont la paroi est rehaussée
par l’injection de produit de contraste vasculaire. Il
a une sensibilité de 85 à 95 % et une spécificité de
90 à 96 % pour le diagnostic de tumeur de l’intestin
grêle (49, 50). La vidéocapsule endoscopique (VCE)
permet une exploration non invasive, en ambulatoire,
de l’intestin grêle sans anesthésie. Elle est contreindiquée en cas de syndrome obstructif (complet
ou non) en raison du risque d’occlusion. L’indication
principale de cet examen est donc l’exploration d’un
saignement digestif inexpliqué après gastroscopie et
iléocoloscopie. Une étude multicentrique européenne
analysant les résultats de l’exploration par VCE
quelle que soit l’indication a montré qu’un cancer
de l’intestin grêle était diagnostiqué chez 2,4 % des
patients explorés (51). Dans cette série, la VCE a été
bloquée chez 9,8 % des patients présentant une
tumeur de l’intestin grêle. La rentabilité diagnostique
342 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009
de la VCE est supérieure à celle de l’entéroscopie
et du transit du grêle (52). Deux études ont évalué
sa sensibilité à 88,9 % et 95 %, et sa spécificité
à 95 % et 75 % pour le diagnostic de tumeur du
grêle dans le cadre de l’exploration d’un saignement
intestinal inexpliqué (53, 54). Enfin, l’entéroscopie
permet l’exploration du jéjunum et de l’iléon, mais
incomplètement dans la majorité des cas. Le développement récent de l’entéroscopie à double ballon
a considérablement amélioré les performances de
cet examen, qui peut explorer la totalité de l’intestin
grêle dans presque 100 % des cas où une lésion n’empêche pas la progression (55-57). Une étude chinoise
rapporte que, dans le cadre de l’investigation d’un
saignement inexpliqué, l’entéroscopie a permis de
mettre en évidence une cause de saignement dans
75 % des cas, laquelle était une tumeur de l’intestin
grêle dans 39 % des cas (55). La tolérance de cet
examen est bonne et les complications sont peu
fréquentes ; néanmoins, il est moins bien accepté que
la VCE et devrait donc être réservé à de potentielles
manœuvres endoscopiques (biopsie, polypectomie,
tatouage préopératoire) [56-57]. Enfin, l’entéro­
scopie à double ballon permet parfois le diagnostic
d’un AIG non vu par la VCE (57).
Le stade au diagnostic est le plus souvent avancé.
Dans la série de M.S. Talamonti et al., 38 % des
patients ont des métastases synchrones et 38 %
un envahissement ganglionnaire (58). Dans la série
étudiée au MD Anderson Cancer Center, la même
répartition par stade était retrouvée : 35 % de
patients avec métastases et 39 % de patients avec
envahissement ganglionnaire (46).
Bilan préthérapeutique
Il faut toujours considérer les deux temps exploratoires : celui de l’extension de la maladie tumorale
(locale ou métastatique), et celui du terrain, qui doit
être compatible avec le traitement adéquat, et doit
permettre de détecter un facteur prédisposant à
prendre en compte dans le cadre de la surveillance.
Dans le cadre du bilan d’extension, selon les recommandations du Thésaurus national de cancérologie
digestive 2009 (www.tncd.org), et comme pour toute
prise en charge de lésion tumorale, il est recommandé
de réaliser un examen clinique complet (évaluation
de l’état nutritionnel, recherche d’une adénopathie
de Troisier, d’un foie tumoral ou d’une carcinose). Les
examens paracliniques comporteront un scanner
thoraco-abdomino-pelvien – pour préciser l’extension locale de la tumeur et sa résécabilité, et pour
MISE AU POINT
rechercher des métastases et des endoscopies digestives (au moins gastrique et colique) qui recherchent
les lésions associées à une pathologie prédisposante.
Le dosage de l’ACE (et, en cas de normalité, le dosage
du CA 19-9), lorsqu’il est élevé au diagnostic, permet
une surveillance évolutive sous traitement. Pour
les localisations duodénales, une écho-endoscopie
digestive haute peut être réalisée pour mieux préciser
la résécabilité tumorale en l’absence de métastases.
En cas de pathologie prédisposant à des localisations
multiples sur l’intestin grêle, l’exploration de celui-ci
par entéroscopie, entéroscanner ou vidéocapsule (en
l’absence de lésion sténosante) doit être discutée.
La recherche ou le diagnostic d’une maladie prédisposante se fait souvent via des examens endoscopiques digestifs et sanguins : le diagnostic de PAF,
comme celui de syndrome de Peutz-Jeghers, sera
suspecté à la coloscopie devant de nombreux
polypes adénomateux et complété par une consultation de génétique. Pour dépister un syndrome
HNPCC, l’interrogatoire recherchera les antécédents familiaux de cancers (côlon, rectum, estomac,
endomètre, ovaire, intestin grêle, uretère ou cavités
excrétrices rénales). Une instabilité microsatellite
sera recherchée sur la pièce opératoire pour tous
les patients de moins de 60 ans, ou quel que soit
l’âge en cas d’antécédent personnel ou familial au
premier degré d’un autre cancer du spectre HNPCC.
Une consultation d’oncogénétique sera proposée à
tout patient ayant deux parents atteints, dont un
avant l’âge de 50 ans, d’un cancer de ce spectre, à
tout patient ayant développé un cancer de ce spectre
avant l’âge de 40 ans, à tout patient de moins de
60 ans ayant une instabilité microsatellite, et à tout
patient, quel que soit l’âge, ayant un antécédent de
premier degré de cancer de ce spectre.
Enfin, pour dépister une maladie cœliaque, des biopsies duodénales recherchent une atrophie villositaire
ou une hyperlymphocytose intra-épithéliale. Un
dosage des anticorps antitransglutaminases (IgA
et IgG) et antiendomysium (IgG) et des immunoglobulines est recommandé afin d’écarter un déficit
en IgA. En cas d’antécédent familial de maladie de
Crohn ou de symptomatologie clinique évocatrice,
un examen morphologique de l’intestin grêle et un
examen proctologique sont recommandés.
Pronostic
L’AIG est un cancer de mauvais pronostic, avec une
survie à 5 ans tous stades confondus inférieure à
30 % et une survie médiane de 19 mois (2). Le trai-
tement chirurgical reste le seul traitement potentiellement curatif, bien que 40 % des patients
récidivent (58). La classification des tumeurs dépend
de l’extension en profondeur dans la paroi intestinale
et de l’envahissement, ganglionnaire ou à distance
(tableau III).
L’un des principaux facteurs pronostiques est le stade
TNM : la survie à 5 ans est de 65, 48, 35 et 4 % pour
les stades I, II, III et IV respectivement (2). En cas
d’envahissement ganglionnaire, la survie à 5 ans
est mauvaise (32 % dans l’étude de B.S. Dabaja
et al., et 28 % dans l’étude de M.S. Talamonti et
al.), ce qui rend licite la question d’un traitement
adjuvant, et nécessaire sa détermination comme
traitement efficace (46, 58). Le caractère complet
de la résection chirurgicale est également un facteur
pronostique (58).
Tableau III. Classification TNM (UICC 2002 – applicable uniquement aux adénocarcinomes).
Tx
Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive
T0
Pas de signe de tumeur primitive
Tis
Carcinome in situ
T1
Invasion de la lamina propria ou de la sous-muqueuse
T2
Invasion de la musculeuse
T3
Invasion de la sous-séreuse ou extension au tissu périmusculaire extrapéritonéale ≤ 2 cm
(mésentère dans le cas du jéjunum ou de l’iléon ou rétropéritoine dans le cas du duodénum)
T4
Perforation du péritoine viscérale ou atteinte d’un organe de voisinage (autre anse intestinale, mésentère, rétropéritoine > 2 cm ou paroi abdominale au travers de la séreuse et,
pour le duodénum, invasion du pancréas)
Nx
Ganglions non évalués
N0
Pas de métastase ganglionnaire
N1
Atteinte des ganglions lymphatiques régionaux.
L’examen de 6 ganglions régionaux est nécessaire pour l’évaluation du statut ganglionnaire. Cependant, en l’absence d’envahissement ganglionnaire, même si le nombre de
ganglions habituellement examinés n’est pas atteint, la tumeur sera classée pN0.
Mx
Renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance
M0
Pas de métastase à distance
M1
Métastases à distance (dont ganglions sus-claviculaires)
Classification par stades
Stade 0 pTisN0M0
Stade I
pT1-T2N0M0
Stade II pT3-T4N0M0
Stade III Tous T N1M0
Stade IV Tous T tous N M1
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 343
MISE AU POINT
Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français
Plusieurs études ont suggéré que la localisation
duodénale était de plus mauvais pronostic que les
localisations jéjunale et iléale (2, 46, 59). L’âge et
le caractère peu différencié de la tumeur ont également été retrouvés comme facteurs de mauvais
pronostic (2). Une série française a rapporté une
fréquence élevée (16 %) de survenue d’un deuxième
cancer justifiant la surveillance des patients traités
pour un AIG de manière prolongée (60). Une autre
étude rétrospective française concernant 93 patients
traités par chimiothérapie pour un AIG métastatique ou localement avancé rapportait comme seuls
facteurs négatifs pour la survie un statut de performance de l’OMS élevé et une valeur élevée d’ACE ou
du CA 19-9 (61). Selon la dernière publication américaine de registre, les facteurs aggravant le pronostic
sont le sexe masculin, l’âge supérieur à 55 ans, la
couleur noire, la localisation duodénale ou iléale,
le stade T4, N+ ou M+, le caractère peu différencié
et l’envahissement des marges de résection (62).
Traitement
des adénocarcinomes
de l’intestin grêle
Chirurgie
En cas de cancer localisé, la chirurgie reste le traitement princeps, consistant en l’exérèse complète de
la tumeur avec marges de résection saines. C’est le
seul traitement potentiellement curatif, mais 40 %
des patients récidivent (6). Les principaux facteurs
pronostiques sont l’envahissement ganglionnaire
et la localisation, les tumeurs de siège duodénal
ayant un plus mauvais pronostic (7, 28). La survie à
5 ans en cas d’envahissement ganglionnaire est faible
(28 à 32 %) [6, 7]. L’extension – locale et métastatique – conditionne cette résécabilité. En l’absence de
métastase, il est recommandé de réaliser une résection en bloc de type R0 de la lésion tumorale ainsi
que des organes et structures adjacentes envahis.
Un repérage du pédicule vasculaire et des ganglions
distaux doit être effectué pour permettre un curage
ganglionnaire loco-régional. En cas d’envahissement
postérieur, un traitement préopératoire pourra être
discuté pour rendre la tumeur résécable.
En cas de métastases non résécables, il n’y a pas
d’indication formelle au traitement initial du cancer
primitif, sauf en cas de risque d’occlusion, de perforation ou d’hémorragie importante. Selon le principe
de la prise en charge des adénocarcinomes colo-
344 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009
rectaux, en cas de métastases résécables, une résection de la tumeur primitive et des métastases en un
ou deux temps peut être proposée, avec ou sans
chimiothérapie d’intervalle.
Pour les tumeurs du duodénum, une duodénopancréatectomie céphalique est indiquée en cas de
tumeur de la deuxième portion du duodénum et
en cas de tumeur infiltrante proximale ou distale.
Un curage ganglionnaire régional doit être effectué,
emportant les relais périduodénaux et péripancréatiques antérieurs et postérieurs, hépatiques, du bord
droit du tronc cœliaque et de l’artère mésentérique
supérieure. Le curage ganglionnaire étendu n’est pas
recommandé. Une résection duodénale segmentaire
est possible en cas de tumeur proximale (première
portion du duodénum) ou distale (troisième portion
du duodénum, à gauche de l’artère mésentérique
supérieure) non infiltrante, ou en cas de tumeur
de l’angle duodéno-jéjunal (63). Cependant, une
résection segmentaire duodénale est associée à
un plus mauvais pronostic (64). L’envahissement
des marges de résection est un facteur pronostique
péjoratif important (65, 66).
Pour les tumeurs du jéjunum et de l’iléon, la règle
est la résection segmentaire avec curage ganglionnaire et anastomose jéjuno-jéjunale ou iléo-iléale.
En cas de tumeur de la dernière anse iléale ou de la
valvule iléo-cæcale, il est recommandé de réaliser
une résection iléo-cæcale ou une hémicolectomie
droite avec résection de l’anse iléale atteinte et ligature de l’artère iléo-colique à son origine, permettant
le curage ganglionnaire.
Traitement systémique
◆◆ La question du traitement adjuvant
La place du traitement adjuvant dans les AIG est mal
définie. La radiothérapie, avec ou sans chimiothérapie, est parfois administrée en cas de tumeur du
duodénum incomplètement réséquée ou localement
évoluée (2). Aucune étude prospective n’a à ce jour
évalué le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante en
termes de survie. L.J. Thomsen et al. (67) ont évalué
l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante de type
5-fluoro-uracile (5-FU) administrée sous forme de
bolus (protocole de la Mayo Clinic) à un effectif
réduit de 6 patients. Le taux de survie sans récidive
était de 67 % à 3 ans et le taux de survie globale
était de 83 % à 5 ans. Selon une étude comparative
de registre américain, la prescription de traitement
adjuvant pour un AIG a augmenté de 8,1 % en 1985
à 22,2 % en 2005 (62). Par analogie avec les adéno-
MISE AU POINT
carcinomes du côlon, le thésaurus national recommande une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX-4
(acide folinique [AF] 400 mg/m2 à J1 et J2, 5-FU bolus
400 mg/m2 à J1 et J2, oxaliplatine 85 mg/­m2 à J1
et 5-FU continu 2 400 mg/m2 pendant 48 heures)
pour les AIG de stade III après résection R0, malgré
le faible niveau de preuve de ce schéma.
◆◆ Traitement palliatif
Les données concernant la chimiothérapie en cas de
métastases restent parcellaires (tableau IV). Globalement, les AIG métastatiques ont un moins bon
pronostic que les adénocarcinomes coliques métastatiques. La plupart des études sont rétrospectives
et portent sur de faibles effectifs. Les protocoles les
plus utilisés ont été le 5-FU seul ou en association
avec le cisplatine, l’oxaliplatine, la mitomycine C
et le méthotrexate. Les taux de réponse sont de
l’ordre de 20 à 50 % et les survies médianes vont
de 8 à 20 mois. Le bénéfice en survie est vraisemblable mais non démontré par une étude prospective. Une comparaison rétrospective de la survie des
patients de la série de B.S. Dabaja et al. en fonction
de la réalisation ou non d’une chimiothérapie palliative a mis en évidence une amélioration de la survie
chez les patients traités (12 mois versus 2 mois ;
p = 0,02) [46]. Une autre série issue du registre de
Colombie-Britannique a montré une meilleure survie
chez les patients traités par chimiothérapie palliative
(n = 16, survie de 15,6 mois) par rapport aux patients
non traités (n = 21, survie de 7,7 mois). Ces résultats
doivent cependant être interprétés avec précaution,
car il existe probablement un biais de sélection des
sujets dans ces deux études pour les patients traités
par chimiothérapie (73).
Des études de phase II et des analyses de séries
rétrospectives ont rapporté les résultats de différents protocoles de chimiothérapie. Dans une série
de 8 patients traités par mono-chimiothérapie de
5-FU en perfusion continue, la survie globale est
de 13 mois (68) ; les résultats d’une autre série de
20 patients ont rapporté 14 mois de survie globale
avec un traitement associant 5-FU et sels de platine
(cisplatine principalement) [69]. Une étude prospective portant sur 38 patients a évalué une association
5-FU/adriamycine/mitomycine ; les résultats ont été
décevants, avec une survie globale de 8 mois (70).
Plus récemment, une autre étude prospective concernant 30 patients incluant les AIG et les ampullomes
a montré qu’une chimiothérapie associant capécitabine et oxaliplatine permettait d’obtenir des résultats
intéressants en termes de taux de réponse objective
(52 %) et de survie médiane (20,3 mois) [72].
Tableau IV. Principales études de chimiothérapie dans le traitement de l’adénocarcinome de
l’intestin grêle métastatique.
Référence
Protocole
Effectif
Crawley C et al. (68)
5-FU perf. continue
8
37
13
Locher C et al. (69)
5-FU + cisplatine
20
21
14
5-FU + adriamycine + MMC
38
18
8
Zaanan et al. (61)
FOLFOX
LV5FU2
LV5FU2 cisplatine
FOLFIRI
48
10
19
16
34*
0
30
9
17,8
13,5
9,6
10,6
Overman MJ et al. (71)
5-FU + cisplatine
5-FU sans platine
29
41
41
17
14,8
12
Overman MJ et al. (72)
Capécitabine + oxaliplatine
30
52
20
Gibson MK et al. (70)
Réponse
Survie globale
objective (%)
(mois)
* Taux de réponse évaluable sur une partie de l’effectif.
Quelques études ont comparé différents protocoles de
chimiothérapie. Une étude rétrospective canadienne
portant sur 44 patients suggère que les chimiothérapies à base de gemcitabine et d’irinotécan sont plus
efficaces qu’une monothérapie par 5-FU (74). Une
étude rétrospective monocentrique du MD Anderson
Cancer Center incluant 80 patients suggère que la
chimiothérapie avec une association 5-FU/sels de
platine est plus efficace que la chimiothérapie sans
sels de platine (survie médiane de 17 mois versus
12,7 mois) [71]. Enfin, une étude rétrospective française multicentrique portant sur 93 patients traités
par FOLFOX, LV5FU2, LV5FU2-cisplatine ou FOLFIRI a
rapporté une survie globale de 15,1 mois. Les patients
traités selon l’association FOLFOX en première ligne
avaient la meilleure survie (17,8 mois) [61, 66]. Néanmoins, l’association de type FOLFOX n’a jamais été
évaluée de manière prospective. Cette chimiothérapie,
qui a démontré son activité dans les cancers du côlon,
pourrait devenir le traitement de référence des AIG.
Enfin, une étude prospective a rapporté les résultats
encourageants de l’association oxaliplatine/capécitabine chez 30 patients avec 52 % de réponse objective,
ce qui appuie encore le choix du thésaurus (75). Au
total, les associations 5-FU et sels de platine sont
les plus couramment utilisées et semblent apporter
les meilleurs résultats. Aucune donnée évaluant les
thérapies ciblées n’est actuellement disponible.
Perspectives
Pour cette pathologie rare, orpheline de traitement référencé, nous aimerions pouvoir valider
une association thérapeutique, et donc une attitude
La Lettre du Cancérologue • Vol. XVIII - n° 7 - septembre 2009 | 345
MISE AU POINT
Adénocarcinome de l’intestin grêle : mise en place d’un observatoire français
consensuelle sur la prise en charge. De cette simple
constatation est née l’idée de mettre en place un
registre national rassemblant les données de cette
pathologie de façon prospective.
Une étude de cohorte nationale (accessible sur le site
www.cohorte-nadege.com) a ainsi débuté récemment, grâce au soutien de la fondation ARCAD, qui
permettra d’analyser prospectivement les modalités
de prise en charge des AIG, les résultats des schémas
de chimiothérapie utilisés et leur pronostic. La participation à cette cohorte est accessible à tous les
cliniciens prenant en charge un AIG diagnostiqué
après le 9 janvier 2009. La période d’inclusion devrait
s’étendre sur au moins deux ans.
Cette étude nationale doit être la plus exhaustive
possible. Cette information de registre, accessible
à tous, doit donc être diffusée le plus largement
possible à l’ensemble de la communauté médicale concernée par la prise en charge : en premier
lieu gastroentérologues, oncologues et chirurgiens
de l’Hexagone. Cette initiative est soutenue par
l’ensemble des différentes sociétés savantes : la
Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD), le GERCOR, avec la participation de
la Fédération nationale des centres de lutte contre
le cancer (FNCLCC), la Société nationale française
de gastroentérologie (SNFGE) et la Fédération de
recherche en chirurgie (FRENCH). Le fonctionnement est simple : après une première phase de
signalement, le médecin (ou le chirurgien) intéressé
obtient lors de sa première connexion – au cours
de laquelle il indiquera succinctement son nom et
son lieu d’exercice professionnel – un code d’accès
personnel. Avec ce code, il peut accéder à tout
moment au site du registre, faire ses inclusions et
ses modifications pour le suivi de ses patients. Tout
patient dont la prise en charge est postérieure au
9 janvier 2009, quel que soit le stade au diagnostic,
peut être inclus. Les patients qui présentent une
récidive locale ou métastatique diagnostiquée
au-delà de cette date sont aussi concernés, et l’histoire de la maladie antérieure à cette date pourra
être renseignée. La durée prévue des inclusions
pour les cancers métastatiques ou irrésécables est
de 24 mois, soit jusqu’en janvier 2011, et celle des
cancers de stade III est de 36 mois, soit jusqu’en
janvier 2012. La fin de l’étude est prévue pour
janvier 2015.
■
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Retrouvez l’intégralité
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