Arythmies cardiaques chez les patients ayant une hépatite
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Arythmies cardiaques chez les patients ayant une hépatite
Arythmies cardiaques chez les patients ayant une hépatite chronique C et traités par une combinaison thérapeutique incluant du Sofosbuvir Hélène Fontaine (1), Arnaud Lazarus (2, 3), Caroline Pecriaux (4), François Bagate (2), Philippe Sultanik (1), Estelle Boueyre (1), Marion Corouge (1), Vincent Mallet (1), Anaïs Vallet-Pichard (1), Philippe Sogni (1), Denis Duboc (2), Stanislas Pol (1) (1) Université Paris Descartes, INSERM U818 et USM20, Institut Pasteur APHP, Département d’Hépatologie, Hôpital Cochin, Paris, (2) Service de Cardiologie, Hôpital Cochin, Paris, France (3) Unité de Rythmologie, Clinique A. Paré, Neuilly sur Seine, France (4) Unité de Pharmacovigilance, Hôpital Cochin, Paris, France Conflits d’intérêt • Invitations à des congrès nationaux et internationaux, participation à des protocoles thérapeutiques, présentations orales, board : Janssen, Abbvie, Gilead, Bristol-Myers Squibb Introduction (1) Sofosbuvir Sovaldi® 2013 Octobre Simeprevir Olysio® Sofosbuvir Ledipasvir Harvoni® Daclatasvir Daklinza® Paritaprevir Ombitasvir Viekirax® Dasabuvir Exviera® 2015 2014 Décembre Mars Novembre Décembre Daclatasvir Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir ± Ribavirine ± Paritaprevir Ombitasvir Ritonavir Dasabuvir RVS12 ≥ 90 % chez 14.000 français prioritaires INTRODUCTION (2) Tolérance des combinaisons incluant du sofosbuvir excellente avec - 3 % d’arrêt de traitement pour effet secondaire, - moins de 2 % d’évènements indésirables sévères - effets secondaires > 10 % : asthénie, céphalées, nausées, diarrhée, insomnies ANSM (26/02/15) FDA (24/03/15) Bradycardies sinusales Ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaires sous sofosbuvir, notamment sous amiodarone 9 cas de bradycardies sous sofosbuvir et amiodarone 1 décès par arrêt cardiaque 3 implantations de pace-maker 6 régressions à l’arrêt des traitements 2 bradycardies sévères dans les 2 heures suivant la prise de sofosbuvir et de daclatasvir chez 2 patients traités par amiodarone (dont 1 co-traité par propanolol) Renet S et al, Gastroenterology 2015 Méthodes Analyse prospective de l’incidence des arythmies et troubles de la conduction dans la cohorte de patients traités avec du Sofosbuvir dans notre unité entre le 2 janvier et le 31 décembre 2014 Résultats (1) 415 patients traités entre le 2 janvier et le 31 décembre 2014 5 (1,2 %) cas d’arythmie 3 troubles sévères de la conduction 2 formes syncopales 3 implantations de pace-maker Résultats (2) : caractéristiques des patients Caractéristiques Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Sexe et âge M 52 M 60 F 75 M 58 F 50 Génotype 1a 4 1b 1b 1b Sévérité de l’hépatopathie Cirrhose Child C MELD 23 Varices II F3 Cirrhose Child A Varices I Cirrhose Child A Cirrhose Child A ATCD Déficit en facteur XI VIH + Polyarthrite dyslipidémie rhumatoïde ACFA et flutter en rythme sinusal depuis 3 ans VIH + Polyarthrite Tabac 20PA rhumatoïde Péricardite chronique constrictive ACFA en rythme sinusal depuis 5 ans Résultats (3) : caractéristiques des patients Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Traitements associés Propanolol Furosemide Spironolactone Esomeprazole Elvitegravir Cobicistat Emtricitabine Tenofovir Rosuvastatine Escitalopram Etanercept Prednisone Fluindione Spironalactone Prednisone Omeprazole Amiodarone Levothyrox Bromazepan Cholecalciferol Efavirenz Emtricitabine Tenofovir Abatacept Esomeperazole Bisoprolol Spironolactone Furosemide Potassium Acetyl salicylate Traitement anti-VHC Sofosbuvir 400 Daclatasvir 60 Sofosbuvir 400 Daclatasvir 60 Ribavirine 1000 Sofosbuvir 400 Simeprevir 150 puis Sofosbuvir 400 Ribavirine 1000 Sofosbuvir 400 Daclatasvir 90 Sofosbuvir 400 Daclatasvir 60 Résultats (4) : caractéristiques des patients Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Diagnostic cardiologique Dysfonction Tachycardie sinusale jonctionnelle avec FC = 172/mn échappement jonctionnel FC = 30/mn Dysfonction sinusale FC = 30 /mn syncopale Récidive à la réintroduction BAV 1 avec BAV3 paroxystique syncopal Flutter auriculaire Délai d’apparition J10 J14 J1 puis J6 J6 J5 Traitement de l’événement cardiologique Pace maker à J4 Régression spontanée Pace maker à J1 Régression à l’arrêt du traitement puis pace-maker à J6 de la récidive Arrêt du sofosbuvir et daclatasvir Amiodarone et héparine Evolution virologique RVS12 Child A RVS12 RVS12 En attente de re-traitement RVS12 Lecture des pace-maker pendant et après traitement Exemple 1 : patient 1 ECG avant traitement par sofosbuvir et daclatasvir ECG à J10, dysfonction sinusale avec rythme jonctionnel (30/mn) Lecture des enregistrements des pace-maker pendant et après le traitement Réalisée chez les 3 patients ayant nécessité une implantation de pace-maker au moment du trouble sévère de la conduction : exemple chez le patient 1 Percentage, % Atrial Pacing 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Atrial Sensing 96 74 26 4 March 2014 to April 2014 November 2014 to February 2015 Exemple 2 : patient 4 J0 : ECG avant traitement par sofosbuvir et daclatasvir J6 : ECG pré-syncopal, BAV 3 J6 : BAV 3 paroxystique Interrogation du pace-maker: régression complète du BAV après arrêt du traitement Physiopathologie ? • Aucune autre cause expliquant les troubles du rythme (troubles électrolytiques …) chez ces patients • Toxicité associée aux co-médications ? – aux anti-viraux directs ? 1 cas sous ribavirine seul, 4 cas sous daclatasvir et 1 cas sous simeprevir – à l’amiodarone ? chez un patient seulement – aux bêta-bloquants ? chez 2 patients – aux diurétiques ? chez 3 patients • Epreuve de réintroduction positive chez le patient 3 (sous amiodarone) Données pré-cliniques • Cardiotoxicité connue pour un autre inhibiteur de la NS5B (BMS 986094) ayant entrainé l’arrêt de son développement mais liée à une cardiomyopathie par toxicité sur les myofilaments des myocytes sans anomalie de la conduction • Pas de cardiotoxicité observée dans les études de carcinogénèse : 2 ans de traitement à des doses à 9 fois (rat) et 17 fois (souris) la dose thérapeutique • Dans les études pré-cliniques, cardiotoxicité décrite avec une augmentation des concentrations du métabolite GS-331007 de : – 16 à 29 x chez le rat – et 27 à 41 x chez la souris et le chien (inflammation au niveau des myocytes) Nettles R et al, Hepatology 2011; 54: 1956-1965 Conclusion • Le sofosbuvir pourrait avoir une toxicité cardiaque dont le mécanisme reste à identifier. • Effet secondaire peu fréquent mais sévère • Que faire ? – Surveillance particulière chez les patients ayant des antécédents de troubles du rythme cardiaque et/ou de la conduction ? – Laquelle ? • La contre-indication d’association à l’amiodarone avec les traitements incluant du sofosbuvir peut avoir réduit le risque après les signalements de l’ANSM et de la FDA
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