L`antibiothérapie dans l`infection cérébrale : du choix à l`administration

L’antibiothérapie dans l’infection cérébrale :
du choix à l’administration
Intérêt de la pharmacocinétique des Antibiotiques
-  Mortalité des méningites inchangée depuis 40 ans
-  Augmentation des CMI aux ATB
-  Infections Nosocomiales
-
Le LCR est un milieu immuno-incompétent
- Absence danticorps
- Faible activité opsonisante
- Phagocytose inopérante
-
[ATB]LCR > 10 x CMB
Barrière Hemato-Encephalique (BHE)
Barrière Hemato-Cérébrale
Barrière Hemato-Liquidienne
Ventricule
té
Lumière Vasculaire
M
ic
ro
vi
Jo
se nct
rré ion
e
ad Zo
hé nu
re la
ns
ce
l lo
si
Péricyte
Astrocyte
Neurone
Jonctions Serrées
Monocytes
Lymphocytes
Neutrophiles
Jonctions Serrées
Noyau
Cellules Endothéliales
Membrane Basale
lique
Astrocyte
Cerveaux
Microglie
Capillaire
Barrière Hemato-encephalique
SANG
Épithélium Choroïde
Cellule
Endothéliale
Membrane Basale
Lame basale
Hématie
Endothélium
!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'
n
/patient (%)
/drain (%)
Sundbarg et al. 1972
938
10,3
9,7
Narayan et al. 1982
207
9,2
9,2
Mayhall et al. 1984
172
11
8,9
Sundbarg et al. 1988
540
10
10
patie256
nts o
nt
10,5
10,5
8%
Ohrstrom et al. 1989des
Winfield et al. 1993
177
une i 5,1
nfect
io
4,9
ns su
r DVE
Paramore et al. 1994
161
5,6
3,6
Holloway et al. 1996
584
10,4
8,6
Guyot et al. 1998
274
7,3
7,3
Alleyne et al. 2000
308
3,9
3,9
Lyke et al. 2001
157
5,6
7,1
Études de la pénétration des ATB dans le LCR
Modèles Expérimentaux
Lustar et coll. CID 1998
Demie-vie (Heure)
Lapin
LCR
Homme
Sang
LCR
Sang
Ampicilline
0,8
0,5
3,6
1,4
Cefotaxime
1,0
1,0
9,3
1,7
Ceftriaxone
8
3,5
16,8
10,9
Gentamycine
2,3
0,9
ND
3
Vancomycine
8
2,5
ND
8
Trovafloxacine
3,8
2,7
10,7
14,4
Dacey RG et Sande MA, AAC 1974
Études de la pénétration des ATB dans le LCR
Modèles Expérimentaux
Lustar et coll. CID 1998
Demie-vie (Heure)
Lapin
LCR
Homme
Sang
LCR
Sang
Ampicilline
0,8
0,5
3,6
1,4
Cefotaxime
1,0
1,0
9,3
1,7
Ceftriaxone
8
3,5
16,8
10,9
Gentamycine
2,3
0,9
ND
3
Vancomycine
8
2,5
ND
8
Trovafloxacine
3,8
2,7
10,7
14,4
Dacey RG et Sande MA, AAC 1974
Études de la pénétration des ATB dans le LCR
Chez l’Homme
Fosfomycine n=6
infectés
Plousler et al. JAC 2004
Levofloxacine n=10 non infectés
Pea et al. AAC 2003
Linezolid
n=14 infectés
Myrianthef et al. AAC 2006
Linezolid
n=4
infectés
Beer et al. AAC 2007
Ofloxacine
n=6
non infectés
Nau et al. AAC 1994
Ceftazidime n=8
non infectés
Nau et al. AAC 1996
Cefotaxime
non infectés
Nau et al. ACC 1993
n=6
Variabilité Interindividuelle ++++
Études de la pénétration des ATB dans le LCR
Ceftazidime 3g
Plasma
LCR ventriculaire
Tmax Plasma
•  CLCR/CPlasma :
Temps de Prélèvement ?
- Cefepime: Saez Llorens X et coll., AAC 1995
30 min : 9%
8 hrs : 67%
∆T
Tmax LCR
- Meropenem: Dagan R et coll., JAC 1994
< 2 hrs : 7,8%
> 2 hrs : 23,9%
•  AUCLCR/AUCPlasma
- Estimation fiable du passage
- Difficile en clinique
Heures
Nau R. et Coll., AAC 1996; 40:763-6
Facteurs influençant le passage de la BHE
•  Caractère Lipophile ou Hydrophile
•  Poids Moléculaire
•  Taux de Fixation aux Protéines Plasmatiques
•  Degrés de Ionisation
•  Existence dun Transport Actif
•  Degrés dInflammation méningée
•  Circulation du LCR
Caractère Lipophile ou Hydrophile
Antibiotiques
Lipophiles
hydrophiles
Rifampicine
Pénicillines
Métronidazole
C3G
Fluoroquinolones
Glycopeptides
Phénicolés
Aminosides
Linezolid
ATB Lipophiles => [C] LCR élevées et passage rapide
!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%
01234567894:1+
;<<5=>?@
Microdialyse
brain extracellular fluid (ECF)
Plasma
ECF
Fracas et al., AAC 2014 58:1019-1024
AUCLCR/AUCPlasma
Caractère Lipophile ou Hydrophile
Cœfficient de partition Octanol / Eau x10-3
V
Poids Moléculaire
Nau R. et coll., J Neurol Sci 1994
Teicoplanine
Poids Moléculaire
Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique
Teicoplanine
Vancomycine
1885
1450
90%
10%
Rifampicine
Dicloxacilline
Oxacilline
Cloxacilline
Methicilline
Linezolid
Fosfomycine
822
470
435
435
380
337
138
85%
98%
97%
95%
49%
31%
10%
PM:1885
Vancomycine
BHE
PM:1450
Linezolid
LCR
Sang
PM:337
Teicoplanine
nine
Fixation
Poids Protéines
Moléculaire
Plasmatiques
Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique
Teicoplanine
Vancomycine
1885
1450
90%
10%
Rifampicine
Dicloxacilline
Oxacilline
Cloxacilline
Methicilline
Linezolid
Fosfomycine
822
470
435
435
380
337
138
85%
98%
97%
95%
49%
31%
10%
PM:1885
Vancomycine
PM:1450
Linezolid
Fixation Protéines Plasmatiques
Methicilline
Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique
Teicoplanine
Vancomycine
1885
1450
90%
10%
Rifampicine
Dicloxacilline
Oxacilline
Cloxacilline
Methicilline
Linezolid
Fosfomycine
822
470
435
Pénicillines M
435
380
337
138
85%
98%
97%
95%
49%
31%
10%
Oxacilline
PM:380
PM:3
Dicloxacilline
illine
PM:
PM:435
PM:470
Concentration LCR (µg/ml)
Fixation Protéines Plasmatiques
Poid Moleculaire (g/mol)
Teicoplanine
Vancomycine
Rifampicine
Dicloxacilline
Oxacilline
Cloxacilline
Methicilline
Linezolid
Fosfomycine
80 mg/kg
Méthicilline
Dicloxacilline
Fixation Proteique
1885
: Fixation
Protéique 49%
1450
90%
10%
822
470
435
435
380
337
138
85%
98%
97%
95%
49%
31%
10%
: Fixation Protéique 98%
Fixation Protéines Plasmatiques
Forme libre plasmatique
Fixation Protéique
% de passage BHE
AUCLCR/AUCPlasma
60
Cefotaxime
35%
µg/ml
40
12±6 %
20
n=6
0
100
Ceftriaxone
80
95%
Fraction totale
Fraction libre
1±0,5 %
60
40
n=7
20
F Scaglioneet al. JAC 1990
0
0
1
2
3
4
5
6 h
R Nau et al. AAC 1993
Fixation Protéines Plasmatiques
Forme libre plasmatique
Fixation Protéique
% de passage BHE
AUCLCR/AUCPlasma
60
Cefotaxime
35%
µg/ml
40
12±6 %
20
n=6
0
100
Ceftriaxone
80
95%
Fraction totale
Fraction libre
1±0,5 %
60
Au moins 3g/j
40
n=7
20
F Scaglioneet al. JAC 1990
0
0
1
2
3
4
5
6 h
R Nau et al. AAC 1993
Pharmacodynamie ATB dans LCR
AA8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+
8BC1
(2g x2)
N=22
Zhao et al. Journal of Clinical Pharmacology 2014 54:1180–1187
Fixation Protéines Plasmatiques
Rôle de lInflammation méningée
Ouverture des jonctions serrées
SANG
Monocytes
Lymphocytes
Lymphocytes
Lymphocytes
Neutrophiles
Jonctions Serrées
Cellules Endothéliales
Lymphocytes
Lymphocytes
Membrane Basale
Encephalique
Encephalique
Encephalique Encephalique Encephalique
Astrocyte
Cerveaux
Microglie
(15-17% sur modèle in vivo)
Augmentation des vésicules de pinocytose
Lié a laction des cytokines et des radicaux libres
)X:1+71+:$BV8558Y4B+5JB6B=J1+
04U6V4U8C6B1+
M:6T4T@6:1O+
K-L+A-)+MN=>5:O+
K-L+A-)+MN=>5:O+
R8BC45SC6B1+
M'S734T@6:1O+
I8B=+
I8B=+
A-)+6BD1C2J+
A-)+B4B+6BD1C2J+
A-)+6BD1C2J+
A-)+B4B+6BD1C2J+
'1H31E+
F<+5=>P=+
'1H31E+
Q<+5=>P=+
!W-A-)>!W-*:8E58+
464'!"'47'5'
!W-A-)>!W-*:8E58+
12'!"'34'5'
A6BV8558Y4B+5JB6B=J+8H=51B21+:8+TJBJ238Y4B+71E+8BYZ64Y[H1E+
)X:1+71+:$BV8558Y4B+5JB6B=J1+
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'<9=%#>4?:@AB@'C%"#'DE:@AB@AF'*9(+(%&'
50
*:8E58+
45
A-)+
K-L+A-)+MN=>5:O+
40
35
30
25
20
15
ce\\+N=>5:+
10
5
-0$+
0
-A-)>-*:8E58+,+
Non Infectés
Infectés
\?]+
Q?]+
MBbcO
+
+++++++++++++MBbdO+
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)X:1+71+:$BV8558Y4B+5JB6B=J1+
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Q;+
$BD1C2JE,+0JB6B=621E+g+TB1H54C4[H1+
K-L+A-)+MN=>5:O+
Q<+
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+
++++MBb\QO+
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f<+
F;+
F<+
\;+
\<+
daG±;a\+N=>5:+
;+
<+
*:8E58+
-A-)>-*:8E58+,+
A-)+
-0$,+<acF+
f\]+
)6C837+_/+12+-4::`a+-$/+F<<d++
Rôle de lInflammation méningée
Circonstances de faible inflammation méningée (Protéinorachie <1g/l)
•  Phase initiale des Méningites à N. meningitidis ou S pneumoniae
•  Infection sur Dérivation Ventriculaire
•  Encéphalite Septique sur Endocardite
•  Abcès Cérébraux
•  Encéphalite à Listeria monocytogenes
•  Corticothérapie ?
Rôle de lInflammation méningée
Corticothérapie : Peu dimplication en clinique
Avec ou Sans dexamethasone
. Même délai de stérilisation (Friedland et al. AAC 1993)
. Même concentration au niveau du LCR pour cefotaxime (4,7 – 4,4 µg/ml)
[ceftriaxone]LCR
Ceftriaxone (3g/j)
Ceftriaxone (3g/j) + Dexaméthasone
Buke et al. IJAA 2003
Rôle de lInflammation méningée
Corticothérapie : Peu dimplication en clinique
Teicoplanine
Sauf avec grosses molécules
PM:1885
Fernandez et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 78–83
Autres Facteurs
•  Circulation du LCR:
- variations importantes de production et résorption
- variation de la dynamique du LCR => variation interindividuelle deT1/2
exemple: Cefotaxime T1/2 5 - 26 heures (Nau R et coll. AAC 1993)
Président de l’ANARLF
Autres Facteurs
•  Circulation du LCR:
- variations importantes de production et résorption
- variation de la dynamique du LCR => variation interindividuelle deT1/2
exemple: Cefotaxime T1/2 5 - 26 heures (Nau R et coll. AAC 1993)
Un employé de la
mairie de Marseille
Autres Facteurs
•  Circulation du LCR:
- variations importantes de production et résorption
- variation de la dynamique du LCR => variation interindividuelle deT1/2
exemple: Cefotaxime T1/2 5 - 26 heures (Nau R et coll. AAC 1993)
•  Degrés de Ionisation: Faible implication en clinique
- Méningites Bactériennes => Acidification du LCR (pH 6,8)
- Acide Faible (Pénicillines,Céphalosporines) plus rapidement éliminés
•  Existence dun Transport Actif: Faible implication en clinique
- Pénicillines >> autres β-lactamines et Quinolones
Diffusion des ATB dans le LCR
100
Mauvaise
<10%
Pénicillines M
C1G et C2G
Teicoplanine
Acide fucidique
Daptomycine
Cyclines
Moyenne
10-20%
Pénicillines A et G
C3G
Carbapenem
Vancomycine
Aminoside
Bonne
>30%
Quinolones
Rifampicine
Phénicolés
Imidazolé
Linezolid
CLCR/CPlasma (%)
80
60
40
20
0
βlactamines
Aminosides
Fluoroquinolones
Anticocci +
Diffusion des cyclines dans le LCR
Cerebrospinal fluid penetration of tigecycline
Plasma
< 1%
Pallotto et al., Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2014; 46: 69–72
69–72
!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%
$"i(-#$&"+IW)+%)(-'(++
+
+
+
!"#$e-&--$+j+
e++R8BC45SC6B1,+\;5=>P=+TH6E+c<5=>P=>k+C4BYBH1+
+
IH3l16::8BC1+T:8E58Y[H1+,+f<eQ<+m=>5:+
+
!"#$e%ne+
+
+e++-1D428U651,+\;<eF<<+5=>P=+1B+Q+T36E1+
!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%
-1D428U651
Microdialyse
brain extracellular fluid (ECF)
Streptococcus pneumoniae
T>!MIC
4 g/8 h
4 g/6 h
Sensible
Résistant
99.9%
99.8%
63.7%
89.8%
!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%
-1D428U651
Microdialyse
brain extracellular fluid (ECF)
Streptococcus pneumoniae
T>!MIC
4 g/8 h
4 g/6 h
Sensible
Résistant
99.9%
99.8%
63.7%
89.8%
!"#$%$&#'()!*$(+,+-'&$.+/(+!#%
Microdialyse
!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'
!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'
<8*GHI"9=9@"&'
Staph. Coagulase -
13
Staph aureus
5
E. Faecalis
1
Acinetobacter
2
E. Cloacae
1
E. Coli
1
P. Aeruginosa
1
S. Marcescens
1
}
76 %
}
24 %
Korinek et al. 2005
!"#$%&'"()&*+&%,'-&#'./0'
<8*GHI"9=9@"&'J":9(&'
Streptocoque agalactiae: 1
76 % BG-
Pseudomonas aeruginosa: 4
Escherichia Coli: 4
Acinetobacter baumanii: 1
Proteus mirabilis: 2
Enterobacter aerogenes: 1
Hafnia alvei: 1
Enterobacter cloacae: 1
n = 222 DVE
$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O+
+
+
!"#$e-&--$+j+
+
e++R8BC45SC6B1,+\;5=>P=+TH6E+c<5=>P=>_+C4BYBH1+
IH3l16::8BC1+T:8E58Y[H1+,+f<eQ<+m=>5:+
+
e++A6B194:67+,+c<<5=+U+f>_+M@43E+!00O+
+
I6+JC4:4=61+7H+E13l6C1+,+T1H+71+I!)0+12+I()0, ++
+
- Fosfomycine 200 mg/kg – Rifampicine
- Fosfomycine 200 mg/kg – Céfotaxime 200 mg/kg/j
+
+!p1BY4B+"8j+T4H3+D4ED45SC6B1+
Staphylococcus spp 15 jours
British Society for Antimicrobial Chemotherapy
Pharmacodynamie ATB dans LCR
14 patients de réanimation DVE infectés
Linezolid
Plasma (n=14)
LCR (n=9)
AUC
0,7 ± 0,1
T>CMI (4µg/ml)
10
LCR/plasma
CMI (4µgl/l)
CMI (0,5µg/l)
Myrianthef P et coll. AAC 2006 (50)3971-6
heures
Pharmacodynamie ATB dans LCR
Linezolid
Temps dépendant
Modèle de méningite chez le lapin
Plasma (n=14)
LCR (n=9)
BACTERIOSTATIQUE
CMI (4µgl/l)
CMI (0,5µg/l)
AUC
0,7 ± 0,1
T>CMI (4µg/ml)
10
LCR/plasma
heures
Myrianthef P et coll. AAC 2006 (50)3971-6
Cottagnoud P et coll. AAC 2000 (46)981-5
J&:C#'K'LMN'O2µg/mlP'Q'RR63'5'
Beer R et coll. AAC 2007
Pharmacodynamie ATB dans LCR
Linezolid
Temps dépendant
Modèle de méningite chez le lapin
Plasma (n=14)
LCR (n=9)
Attention à
l’antagonism
CMI (4µgl/l)
CMI (0,5µg/l)
AUC
0,7 ± 0,1
T>CMI (4µg/ml)
10
LCR/plasma
BACTERIOSTATIQUE
ncomycine
– Linezolid
e in vitro Va
heures
Myrianthef P et coll. AAC 2006 (50)3971-6
Chiang FY
et Climo M
ACC 2003
(47)3002-4
Cottagnoud P et coll. AAC 2000 (46)981-5
J&:C#'K'LMN'O2µg/mlP'Q'RR63'5'
Beer R et coll. AAC 2007
+
$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O+
+
!"#$e%ne+8l1C+8CY4B+8BYTS4C68B6[H1+
+
e  -1q8967651+,+F=+TH6E+\<<+5=>P=>k+C4BYBH1+Mce?=>_O+
e  -1D1T651+,+++++F=+TH6E+ce?=>_++C4BYBH1+
e  0134T1B15+,+\=+TH6E+fec=>_++C4BYBH1+
e  $56T1B15+,++"&"+
+
BGN 21 j
British Society for Antimicrobial Chemotherapy
Diffusion des ATB dans le LCR
-1q8967651+
?<+
d<+
c<+
60% ± 28%
;<+
Q<+
f<+
F<+
\<+
<+
S=8#:8'
TL!'
Z4:HE+F=+TH6E+ce?=>k4H3++++++++++/4E8=1+_F+EH3+/R(+
Bb+\;+/4BBJ1E+T13E4BB1::1E+
Pharmacodynamie ATB dans LCR
AA8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+
8BC1
L8IU8C&(&:#'
Imipenem 3g/j
LCR : < 1 µg/ml
+ risque dépilepsie
Meropenem 3 – 6 g/j continue
Meilleure pénétration, pas dépilepsie
Diffusion des ATB dans le LCR
0134T1B151+
Microdialyse
Bb+\;+/4BBJ1E+T13E4BB1::1E+
Bb+\;+/4BBJ1E+T13E4B
Administration continue
AA8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+
8BC1
STABILITÉ: influence du délai d’administration
MEROPENEM
Pas p
lus d
e 6h
Administration continue
AA8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+
8BC1
ATTENTION A LA STABILITÉ
influence de la concentration
12 h d’incubation
Administration continue
AA8BC12+$BD1C2+/6E+F<<G+
8BC1
ATTENTION A LA STABILITÉ
influence de la concentration
12 h d’incubation
Pas p
lus d
e 1,5
g / 50
ml
11
/6h
/12h
6 g/j continue
13
/24h
$"i(-#$&"+IW)+0!#o)$(A+M/R(O+
+
!"#$e-&--$+j+
e++R8BC45SC6B1,+\;5=>P=+TH6E+c<5=>P=>_+C4BYBH1+
IH3l16::8BC1+T:8E58Y[H1+,+f<eQ<+m=>5:+
+
e++A6B194:67+,+c<<5=+U+f>_+M@43E+!00O+
I6+JC4:4=61+7H+E13l6C1+,+T1H+71+I!)0+12+I()0, ++
- Fosfomycine 200 mg/kg - Rifampicine
- Fosfomycine 200 mg/kg - Céfotaxime 200 mg/kg/j
+
+!p1BY4B+"8j+T4H3+D4ED45SC6B1+
!"#$e%ne+8l1C+8CY4B+8BYTS4C68B6[H1
e  -1q8967651+,+F=+TH6E+\<<+5=>P=>k+C4BYBH1+Mce?=>_O
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- Fosfomycine 200 mg/kg - Rifampicine
- Fosfomycine 200 mg/kg - Céfotaxime 200 mg/kg/j
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- Fosfomycine 200Smg/kg - Céfotaxime 200 mg/kg/j
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#3862151B2+71E+l1B236CH:621E+
RETRAIT DU MATERIEL INCRIMINÉ +++
#3862151B2+71E+l1B236CH:621E+
RETRAIT DU MATERIEL INCRIMINÉ +++
Succès ATB
S
RETRAIT MATERIEL
96 %
OUI
36 %
NON
Bisnol AL, ASM 1989 93-109
Injections Intra-ventriculaires
((Hors
H
AMM)
AMM)
Vancomycine intra-ventriculaire:
Vancomycine [LCR](µg/l)
Vancomycine 10mg/10ml Nacl0.9%
n=3
Staph Aureus
Heures
Pfausler et coll. CID 1997
Nagl et coll. AAC 1999
Injections Intra-ventriculaires
((Hors
H
AMM)
AMM)
Vancomycine intra-ventriculaire:
+1h
+ 21 h
B Pfausler et al. J Neurosurg 2003
Injections Intra-ventriculaires
((Hors
H
AMM)
AMM)
Colimycine intra-ventriculaire:
Colimycine
-4:65SC6B1+78BE+:1E+
5JB6B=621E+g+!C6B124Z8C213+
Rifampicine
Intrathécal
5 à 10 mg
mg/j
g
g/j
+ Intraveineux
Taux de succès élevé
M Pachon-Ibanez et al. AAC 2010
VJ<'"(GI8W&(GI"*%=8"I&'
R8BC45SC6B1+ +;+r+F<+5=+
+
-4:65SC6B1+ + +\<+5=>+FQ@++4H+;5=+>+\F@+
+
n1B2856C6B1 + +\<+r+F<+5=+
!56P8C6B1++ + +F<+r+;<+5=+Mf<+5=>kO+
!
Pas dintérêt aux injections lombaires
Manipulations => Risque de contaminations
Pharmacodynamie ATB dans le Plasma
Concentration dépendant
(Aminosides)
Temps dépendant
(βLactamines)
Killing Curves
Killing Curves
Q.I=Cmax/CMI
ATB
T>CMI=T avec C>CMI
Cmax
Concentration
Q.I
AUIC=AUC0
AUIC
AU
AUC
CMI
Cmin
T>CMI
t1
t2
Temps
24/CMI
Conclusions
ATB Lipophiles et de petit PM
ATB Bactéricides
Administration continue
Détermination de la CMI ++
Suivi Thérapeutique : Dosage des ATB dans LCR
Pour les questions merci de les poser à
C. Dahyot, D. Frasca, W Couet et S Marchand
qui sont les vrais spécialistes
Diffusion des ATB dans le LCR
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