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Des traitements médicaux de l’anévrysme de l’aorte sous-rénale ? Eric ALLAIRE Service de Chirurgie Vasculaire et Endocrinienne CHU Henri Mondor Université Paris Est-Créteil Créteil, France 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Cet intervenant : a déclaré ses liens d’intérêt CHIRURGIEN estime qu’ils ne peuvent pas influer sur cette présentation OUI Tous les orateurs ont reçu une déclaration de liens d’intérêt. Pourquoi un traitement pharmacologique des petits AAA? - Pour les petits AAA (infra-chirurgicaux) - Favoriser le dépistage échographique - Le traitement endovasculaire n’apporte pas de bénéfice de survie pour les petits AAA (Caesar EJVES 2010, Pivotal JVS 2010) 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Des tentatives multiples depuis 20 ans - azithromycine - roxithromycin - propranolol - inhibiteurs de l’enzyme de conversion (+ croissance des AAA?) - anti-inflammatoires non stéroïdiens - aspirine - statines - périndopril vs. l’amlodipine et placebo (NCT01118520) - inhibiteur de chymase – Cardoz - doxycycline Pays Bas (+ croissance des AAA?) - doxycycline USA 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Protésases THROMBUS FORMATION INFLAMMATION Cellules musculaires L. THROMBUS FORMATION INFLAMMATION protease inhibitors proteases protease inhibitors proteases ECM destruction VSMC rarefaction ATROPHY ECM destruction VSMC rarefaction ATROPHY 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Pharmacological Aneurysm Stabilisation Trial Study Group Jan H. Lindeman, The Netherlands N baseline diameter (mm) 18 mo diameter change (mm) Doxycycline 100 mg/d Placebo 144 43 4.1 142 43 3.3 P=.016 CA Meijer Ann Int Med 2013 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Inhibition continue d’une protéase - Voies de détournement ? Involution utérine du post-partum matrilysin stromelysin-1 Stromelysin-2 Rudolph-Owen Endocrinology 1997 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Inhibition continue d’une protéase - Voies de détournement ? Involution utérine du post-partum matrilysin stromelysin-1 Stromelysin-2 Rudolph-Owen Endocrinology 1997 matrilysin stromelysin-1 Stromelysin-2 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Inhibition continue d’une protéase - Voies de détournement ? Involution utérine du post-partum matrilysin stromelysin-1 Stromelysin-2 Rudolph-Owen Endocrinology 1997 matrilysin stromelysin-1 Stromelysin-2 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Protésases THROMBUS FORMATION INFLAMMATION Cellules musculaires L. THROMBUS FORMATION INFLAMMATION protease inhibitors proteases protease inhibitors proteases ECM destruction VSMC rarefaction ATROPHY ECM destruction VSMC rarefaction ATROPHY 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 radial stress hypertrophy proliferation VSMC increased wall mass ECM growth factor 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 vein graft arterialisation (A.W. Clowes) radial stress hypertrophy proliferation “atrophy” VSMC increased wall mass ECM growth factor 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 vein graft arterialisation (A.W. Clowes) radial stress hypertrophy proliferation “atrophy” VSMC increased wall mass ECM growth factor reversal of vein graft arterialisation (A. Sterpetti, Surgery 1998) 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 vein graft arterialisation (A.W. Clowes) radial stress hypertrophy proliferation “atrophy” VSMC increased wall mass ECM growth factor reversal of vein graft arterialisation (A. Sterpetti, Surgery 1998) 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 radial stress hypertrophy proliferation VSMC increased wall mass ECM growth factor 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 diameter (mm) TGF-béta1 ré-enrichit la paroi des AAA en CML P=0.04 8 7 6 5 4 3 2 1 0 P=0.04 Endovascular gene therapy NS infusion day 28 Ad-LacZ infusion day 28 5 Ad-TGF-b1 Ad-LacZ Ad-sTGF-1 * 4 Lu 3 * ih Th 2 Lu Lu NS 1 ih Th J. Dai Circulation 2005 0 day 3 day 14 day 28 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 La ciclosporine A induit TGF-béta1 dans les AAA Wall of human AAA respond to CsA ex vivo 24h Conditioned medium ELISA Dai J PLoSOne 2011 %variation / control +/- CsA 150 * 100 50 * TGF-beta1 * MMP-9 0 -50 -100 0 1 CsA (µg/ml) * 2 * p<0,05 vs control with no CsA 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 La ciclosporine A stabilise les AAA, les ré-enrichit en CML, par TGF-béta1 Short administration of CsA decreases formed AAA expansion CsA 1w Dai J PLoSOne 2011 8w 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 Induction pharmacologique par le réenrichissement en CML instable stable Endogenous stability factors Diameter Short inductive treatment - cells - gene (TGF-beta1) - drug (Cyclosporine A) Dai Circulation 2005 Dai PLoSOne 2010 Michineau Circulation 2013 ACA4, A RANDOMIZED CLINICAL TRIAL 3.0 to 4.9 cm asymptomatic AAAs Short treatment / 2 low doses of CSA Mo 24 Etude ACA4, PHRC national, AURC, SFMV Etude multicentrique (13) Randomisée, contre placebo Double insu 360 patients Traitement : de 3 mois CsA 1,5 mg/kg CsA 3,5 mg/kg Placebo Suivi : 24 mois après la fin du traitement Durée totale de l’étude : 39 mois Budget: 1,2 millions Euros PHRC national Etude ACA4 Hypothèses Diminution relative de 25% de la croissance du diamètre Taux annuel de décès de 5% Risques alpha de 0.025% et béta de 20%. Croissance du diamètre attendue (CAESAR, PIVOTAL) : 2mm/an Etude ACA4 Patients - Critères d’inclusion - Hommes ou femmes - AAA asymptomatique - 30 à 49 mm (hommes) - 25-44 mm (femmes) Critères d’exclusion principaux - AAA évolutif - Anévrysme iliaque > 25 mm - Clairance créatinine < 40 ml/mn - Cancer actif, rémission < 5 ans - Diabète Etude ACA4 Critères de jugement Principal Croissance du diamètre d’AAA / scanner Secondaires Diamètre en échographie Nécessité d’un traitement instrumental Toxicité Evènements cardiovasculaires Qualité de vie Etudes ancillaires Corrélations échographie/ IRM Corrélation diamètre / volume Plasmathèque Etude ACA4 AAA détecté par imagerie Critères d’inclusion satisfaits Concentement et inclusion Randomisation Premier bras CsA 1,5 mg/kg/j Second bras CsA 3,0 mg/kg/j Troisième bras Placebo Administration du traitement (3 mois) Visites 1 à 4 Suivi après le traitement (24 mois) Visites 5 à 9 Etude ACA4 Outils Plateforme EMAU CR type d’échographie-doppler Réseau Cabinet en ville Centre investigateur Etude ACA4 Traitement pharmacologique des petits AAA - Prise en charge complète de la maladie - Hypothèse de travail - Validation pré-clinique - Evaluation clinique 49e Congrès du Collège Français de Pathologie Vasculaire, Paris 2015 MERCI M. Gervais-Taurel J. Dai A-Marie Guinault S. Ngo Maha David Sadek Yacoub Ibtissam Chabane Surgeons Dr. Losy Dr. Van Laere Dr. Jousset Dr. Schneider Dr. Saucy Dr. C. Kakon Dr. F. Cochennec Dr. J. Brossier Dr. J. Touma Radiologists JF Deux R Blanc Pr Jean-Pierre Becquemin Pr. Pascal Desgranges Dr. Jean Marzelle Les chefs de clinique Les internes Le personnel paramédical Patients Animal facility Philippe Druelle, T Paris 12 Phlippe Mario, T Paris 12 Claire Justine, TParis 12
