lymphomes post transplantation

LYMPHOMES
POST TRANSPLANTATION
Sophie
Sophie Caillard
Caillard
Bruno
Bruno Moulin
Moulin
Service
Servicede
deNéphrologie-Transplantation
Néphrologie-TransplantationRénale
Rénale
Hôpitaux
HôpitauxUniversitaires
Universitairesde
deStrasbourg
Strasbourg
DIU
DIUDE
DETRANSPLANTATION
TRANSPLANTATION
2009
2009
Incidence des lymphomes en
transplantation
• LPT: 2ème néoplasie après les cancers cutanés
• 15% des cancers post greffe
• Incidence de 0,2 à 10 %
– rein-foie: 0,5 à 2 %
- adultes: 0,2 à 2 %
– coeur: 2 à 6 %
- enfants: 1 à 13 %
– coeur/poumons: 9 à 30 %
Incidence des LPT selon l’organe greffé
Opelz, AJT 2004
Résultats ABM 1990-2005
• Lymphome non Hodgkinien
Incidence
annuelle
Incidence
cumulée1
à 10 ans
Risque
relatif2
Rénale
0.21%
1.6%
13.9
12.6-15.3
Hépatique
0.18%
1.3%
11.4
9.4-13.9
Cardiaque
0.32%
2.0%
14.9
12.2-17.6
Pulmonaire
0.90%
3.2%
66.6
48.9-90.0
Ensemble
0.23%
1.7%
14.4
13.3-15.5
Type de
greffe
1
IC 95%
Prise en compte du risque compétitif de décès d’une autre cause
2 ajusté sur l’âge et le sexe, Rapport INVS 2003
ABM, SFT 2007
Incidence des LPT en transplantation rénale
Registre Français des LPT
1.4
1.2
incidence (%)
1
0.8
0,4%
0,4%àà11an
an
1,2%
1,2%àà55ans
ans
0.6
0.4
0.2
0
0
1
2
3
4
5
6
Year after transplantation
Caillard, AJT 2006
ABM 1990-2005
Incidence annuelle selon l’âge à la greffe rénale
annual incidence of NH lymphoma
0.33%
2.5%
0.28%
0.3%
0.29%
2.0%
0.21%
0.21%
0.17%
0.2%
1.5%
0.14%
0.14%
1.0%
0.1%
0.5%
0.0%
annual incidence of other cancer
3.0%
0.4%
0.0%
0<10
10<20
20<30
30<40
40<50
50<60
60<70
>=70
age at transplantation (year)
ABM, SFT 2007
ABM 1990-2005
Incidence cumulée de lymphomes NH selon l’âge à la greffe
(tous type de greffe)
0-20
2.0%
1.8%
60+
cumulative incidence
1.6%
40-60
1.4%
20-40
1.2%
1.0%
0.8%
0.6%
0.4%
0.2%
0.0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
years after transplantation
ABM, SFT 2007
ABM 1990-2005
Incidence cumulée de lymphome NH selon la période de
greffe (tous types de greffe)
cumulative incidence
1.0%
1995-1999
2000-2005
0.8%
0.6%
0.4%
0.2%
0.0%
0
1
2
3
4
5
years after transplantation
ABM, SFT 2007
Particularités des LPT
• Physiopathologie spécifique: IS, virus, stimulation antigénique
• Prédominance des lymphomes B : 90% (vs. 65%)
• Localisation extra-ganglionnaire: 70 % des cas (vs. 30%)
• Atteinte fréquente du SNC : 10 à 30 % (vs. 1 %)
• Atteinte du greffon: rein, foie, poumon ++ (20 à 60 % selon
l’organe)
• Traitement: baisse IS, anti-viraux, transplantectomie
• Risque de rejet
LPT: Facteurs de risque
(1) Immunosuppression
• Arguments expérimentaux et théoriques : immunité
anti-EBV médiée par les ¢ T cytotoxiques
• Arguments cliniques :
– LPT dans d’autres situations d’IS
– risque de LPT varie en fonction de l’organe TX
– Incidence des LPT est élevée pendant la 1ère année de greffe
Rôle du traitement d’induction
LPT (%)
13
sans OKT3
avec OKT3
0,7
Cockfield, Transplant Proc, 91
LPT 8,3 vs. 2,1%, RR=4,2
Duvoux, Transplantation 2002
Opelz AJT 2004
Rôle du ttt d’entretien-ACN (1)
27
% de LPT
parmi les K
post-greffe
patients sans ciclo
patients avec ciclo
11
Penn, Transplant Proc, 91
Opelz, AJT 2003
Boubenider, J Nephrol, 1997
Rôle du ttt d’entretien-ACN (2)
.03
Tacrolimus
Proportion of PTLD
.02
New CsA
.01
0.00
0.0
.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
Time to PTLD
Caillard, Transplantation 2005
Opelz, AJT 2003
Rôle du ttt d’entretien-MMF
RR de PTLD équivalent en trithérapie
avec et sans MMF OR= 1.19 [0.552.55]
Funch, Transplantation 2005
RR
0,64
Cherikh, Transplantation 2003
.03
No MMF
Porportion of PTLD
.02
MMF
.01
0.00
0.0
.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
time to PTLD
Caillard, Transplantation 2005
Robson, Transplantation 2005
Rôle du ttt d’entretien- Inhibiteurs de m-Tor
• Rôle antiEBV in vitro et chez l’animal
• Population pédiatrique, américaine
– Basiliximab + CNI + Sirolimus + steroides (TR ↑↑↑)
– 19/274 LPT soit 6.9%
– CC: surimmunosuppression
• Unos, 59560 KTR
– ATG RR x 1.63
– Campath NS (idem antiRIL2)
– mtor inhibiteurs RR x 2 !!
Majewski M Transplantation 2003
Mc Donald, AJT 2008; Kirk AJT 2007
LPT: Facteurs de risque
(2) EBV
• 70 % des LPT sont EBV+
• Groupe à risque = Pts séronégatifs (RR x 30)
– 8% dans la population générale
– Enfants +++
• LPT après primo-infection 11,5 % vs 3,6 % après
réactivation
Ho J Infect Dis 1985
Rôle de l’EBV (1)
Infection des LB et expression des protéines de latence
– Infection réplicative ou cycle lytique (20 à 30 % des cellules)
» génome linéaire
» libération de particules virales et propagation de l’infection
» mort cellulaire
» accessibilité aux anti-viraux
– Infection latente (LPT++)
» génome circulaire
» expression des protéines de latence (trois types)
» pas d'expression de la thymidine kinase
» faible accessibilité aux anti-viraux
LPT: Facteurs de risque
(3) Infections virales associées
• CMV
– Facteur déclenchant
– Rôle aggravant
» Marqueur de surimmunosuppression
» Stimulation antigénique chronique
Hurault de Ligny JASN 2001, Walker Clin Infect Dis 1995, Manez J Infect Dis 1997
• SV40 ?: détecté dans 15% des LPT dans une série Vilchez Hum
Pathol 2006
• HHV8: non retrouvé dans les LPT (n=51) Chen Am J Clin Pathol
2009
LPT: Facteurs de risque
3. Infections virales associées : Hépatites
• Population générale
– Dal Maso Meta-analyse 2006: RR pour VHC+
¾ NHL = 2,5
¾ Hodgkin = 1,5
¾ Myélome = 1,6
• En transplantation
– Foie : Hezode 1999 et Mc Laughing 2000
¾ LPT chez greffés VHC+ = 12,3 vs. 2,2 % et 7 vs. 0,8%. RR = 9,5
¾ Induction ATG / OKT3
– Cœur : Buda 2000
¾ LPT chez greffés VHC+ = 8 vs. 2%
¾ Induction ATG ou OKT3
– Rein : RFLPT
¾ Plus de patients VHC/VHB+ chez les patients avec LPT digestif = 15 vs 6%
– MOST Kliem 2009: pas de surrisque de LPT à 5 ans chez les patients VHC et VHB
LPT: Facteurs de risque
4. Haplotypes HLA
• Présentation des protéines virales aux LT
• HLA A3 ↔ RR 0.6
• HLA DR4 ↔ RR 0.46
• HLA B18 ↔ RR 1.8
• HLA B21 ↔ RR 2.1
Bonne présentation
aux LT CD4
Mauvaise
présentation aux LT
CD4
Subklewe Transplantation 2006
Détection précoce des LPT
• Sous-populations lymphocytaires ↓
– CD4/CD8 (Gupte, 02)
– CD8 spécifiques de l’EBV ++ (Callan, J Exp Med, 02)
• ß2 μglobuline (Sasaki 97) ↓
• Hypergammaglobulinémie ou pic monoclonal: enfants + (Sokal,
97; Pageaux, 98)
• Charge virale de l’EBV +++
Mesure de la charge virale EBV
• Intérêt diagnostique modeste car pas de standardisation ni de seuil consensuel
• Bonne sensibilité mais spécificité médiocre
• Intérêt de l‘évolution de la charge virale (> 0,5 log)
• Intérêt pour la surveillance ++
– Prévention : modulation de l ’IS
– Après le diagnostic: baisse de l’IS, dépistage des rechutes (?)
Preiksaitis AJT 2009
Classification des LPT
• Reste difficile
• Plusieurs classifications histologiques
» Hyperplasie lymphoïde
» Prolifération polymorphique
» Prolifération monomorphique
• Lymphome diffus à grandes cellules
• Lymphome de Burkitt
• Plasmocytome
• Hodgkin
• Myelome
Classification des LPT
• Hyperplasie lymphoïde
– Syndrome MNI-Like
– Polyadénopathies, hypertrophie amygdalienne
– Hyperplasie folliculaire
• Proliférations polymorphiques
– Infiltration polymorphe, qq atypies nucléaires, nécrose, rares immunoblastes
– Marquage d’Ig s: prolifération poly ou monotypique
– Réarrangement des gènes des Ig: ±
– Anomalies cytogénétiques 20 à 40%
• Proliférations monomorphiques
– Infiltrat monomorphe à grandes cellules = immunoblastes, atypies nucléaires, nécrose
– Marquage des Ig s : prolifération monotypique
– Réarrangement des gènes d’ Ig: ++
– Anomalies cytogénétiques: 70% (bcl-2, c-myc, n-ras, p53)
Présentation clinique
• Signes généraux, adénopathies
• Altération de la fonction du greffon
– Insuffisance rénale
– cholestase
– infiltrat pulmonaire
• Autres localisations
– digestives
– cérébrales
– ORL
– cutanéo-muqueuses
– pulmonaires ….
• Formes aiguës : syndrome MNI-like
Diagnostic et bilan d’extension. Intérêt du
TEP scan
Bakker AJT 2006
Bianchi Transplantation 2008
Registre français des lymphomes
Localisations et présentation
20
• 1 site= 69%, sites
multiples =31%
ND
77
Greffon
• Créat au diagnostic=
164 ± 86 µmol/l
• 44% des patients ont
une SCr > 150
µmol/l au diagnostic
61
Autres
SNC
Ganglions
Digestif
80
92
48
LPT du greffon rénal
LPT du greffon rénal (N=61)
• Sexe ratio 1,6 (NS)
• Age moyen 48 ± 14 ans (NS)
• Délai plus précoce: 61% de LPT dans la 1e année
(vs 13%), délai moyen de 32 ± 46 vs 96 ± 67 mois,
1,1
p<0,0001
1,0
P=0.03
,9
• Insuffisance rénale au diagnostic ++: 200 ± 103
,8
µmol/ vs. 156 ± 79 µmol/l, p<0.005
greffon
,7
• 73% EBV + (NS)
• Ttt: baisse IS, rituximab, transplantectomie
Cum Survival
• Site unique dans 70% des cas (NS)
,6
,5
,4
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
months
• Bon pronostic: 77% à 1 an, 67% à 5 ans, 61% à 10 ans
• 17 transplantectomies (28%)
LPT cérébraux
lymphome
lymphome
Abcès
Abcèsbactérien
bactérien
aspergillose
aspergillose
RFLPT - LPT cérébraux (N=48)
• + Fq que ds la pospulation générale
• Sex ratio 0,8
• Age moyen 48 ± 12 ans (NS)
1,1
• 17% de LPT précoces (NS) mais délai moyen + court:
59 ± 63 m vs. 89 ± 64 m, p<0.001
1,0
P=0.02
,9
,8
• 83 % de forme localisée
,7
• 82% de tumeurs EBV +
• Ttt par chimio ± radiothérapie
• Mauvais pronostic, tous les DC dans la 1e année de
progression: survie de 60% à 1 an, 44% à 5 ans et 33%
à 10 ans
Cum Survival
• TDM ou IRM: lésions multifocales, prise de contraste
périphérique
,6
,5
,4
LPT cérébraux
,3
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
months
Traitement
• Baisse ou modif. IS
• Anti-viraux
• TT immuno-modulateur: IFN alpha, IgIV
• Anticorps monoclonaux: antiCD20
• Chimiothérapie
• Chirurgie : LPT digestifs, LPT ganglionnaires isolés
• Radiothérapie : SNC ++
• Thérapie cellulaire: LAK, CTL
• Vaccination
• Retransplantation
Traitement « préventif »
• Patients à risque
– EBV – HCV +
– Traitement anti-rejet puissant
• Propositions
– Sélectionner si possible un greffon EBV-, difficile en pratique
– Pas d’induction ou antiRIL2
– Rapamycine en première intention ?
– Traitement anti-viral si missmatch EBV ou pendant les
périodes de surIS ++
Traitement préventif: anti-viraux
•
Etude multicentrique cas controle 100 vs. 375 patients
•
LPT précoces ++ (2/3)
•
Baisse du risque de LPT chez les patients sous acyclovir OR=0,61 (NS)
•
Baisse du risque de LPT chez les patients sous ganciclovir OR=0,47 (0,25-0,87)
•
En multivarié: acyclovir NS, ganciclovir OR=0,17 (0,05-0,56)
Funch, AJT 2005
Traitement préventif: Ig antiCMV
•
Étude rétrospective CTS, 30255 patients
•
Prophylaxie anti-CMV: gancyclovir, acyclovir, Ig spécifiques anti CMV vs rien
•
Sur 2103 patients traités par Ig antiCMV= 0 LPT pdt la 1ere année (durée de la perf)
•
Ig anti CMV contiennent des Ig anti EBV
Opelz, Lancet Oncol 2007
Traitement préventif: Ig antiCMV
P=0.2
« Échec » d’une prophylaxie par IG antiCMV (Ig anti EBV) dans une série
pédiatrique de transplantés du foie (n=82 patients, 2 ans de suivi)
Green, AJT 2006
Traitement curatif
Réduction IS
• Restauration de l’immunité anti-virale
• Difficile dans les greffes d’organes vitaux (ex: 28% de patients DCD de
rejet en TX cardiaque après baisse IS post LPT, Aull, TX 2004)
• Registre français des LPT: greffons tolérés malgré arrêt complet IS
(rôle de l ’IL10 virale)
• Modalités variables, absence de consensus
– stop ACN ± switch inhibiteur mTOR ?
– Baisse MMF
– ↑ corticothérapie
Traitement curatif
Anti-viraux
• Aciclovir, valaciclovir, gancyclovir,valgancyclovir :
actifs sur les formes réplicatives uniquement
• Gancyclovir + acide butyrique. 15 patients réfractaires,
phase ½, Perrine Blood 2007
• Foscavir, cidofovir : actif sur les formes latentes MAIS
toxicité rénale ++
• Intérêt dans les formes d’hyperplasie lymphoïde ++
• Insuffisant dans les lymphomes polyclonaux ou
monoclonaux
Traitement
Anticorps monoclonaux
• Anti B lymphocytes: anti CD20 = Rituximab
• Bonne tolérance, risque ++ dans les lymphomes digestifs
• Proliférations polyclonales ou oligoclonales
• Association avec chimiothérapie
• Étude prospective française (multi-organes): seulement 45 % réponse,
survie à 2 ans < 30% (Choquet, Blood 2006)
• Intérêt de renouveler les cures ?
Traitement: Chimiothérapie
• Mortalité importante dans les premières séries (80%)
• Complications infectieuses et hématologiques fréquentes: 30% de décès
«toxiques » dans le RFLPT, 26 % ds une série américaine (Elstrom, AJT 2006)
• Lymphomes monomorphiques ++ (Taylor Transplantation 2006)
• Protocole CHOP ou ACVBP adaptés (Fohrer, Br J Hematol 2006)
– Diminution des doses d’anthracycline et cyclophosphamide
– espacement des cures
– G-CSF systématique
– baisse ++ voire arrêt de l’IS pdt les cures
Association antiCD20 - chimio ?
• Étude du GELA chez l’immunocompétent:
– CHOP + antiCD20 vs CHOP
– CR: 76 vs 60%
– Survie à 1 an: 83 vs 68%
• Étude dans les lymphomes chez les patients HIV+,
associés à la trithérapie
– Très bons résultats
• Étude en cours en France Rituximab + CHOP=LPT-1
Thérapie cellulaire
• MO ++ mais possible chez les receveurs d’organes solides
• Génération de CTL autologues spécifiques de l’EBV in vitro, en
présence de LCL autologues et de cytokines. Rooney, Houston.
• Banque de CTL allogéniques spécifiques à partir de donneurs de sang,
matchés en HLA classe I (A2). Crawford, Londres
Surveillance après traitement
Intérêt du PET scan
Bianchi Transplantation 2008
100
90
80
70
60
50
CTS registry
1995-2001 - n= 259
1990-1994 - n= 441
Cum Survival
Survie des patients LPT +
1,1
1,0
Registre français
,9
,8
,7
,6
,5
40
30
20
10
0
1985-1989 - n= 337
• Survie
,4
– 73 % à 1 an
– 56% à 5 ans
– 46% à 10 ans
,3
,2
• Médiane: 92 mois (7 ½ ans)
,1
0
1
2
3
Years
Opelz AJT 04
4
5
0,0
0
20
40
60
80
100
120
140
months
Conclusions
• En transplantation d’organes, les LPT gardent un
pronostic réservé malgré de nouvelles possibilités
thérapeutiques
• Les facteurs de risque comme le degré d’IS et la
charge virale EBV doivent être évalués au cas par
cas
• Une stratégie thérapeutique doit être définie:
modification IS, protocole chimio/antiCD20
L’incidence des LPT semble diminuer
• Utilisation des nvx antimétabolites (MMF) et diminution des
doses d’anticalcineurines ?
• Diminution de l’incidence des rejets ?
• Moindre utilisation des traitements inducteurs puissants
(OKT3 et ATG) au bénéfice des anti-RIL2 ?
• Prévention plus systématique des infections virales (CMV) ?
• Monitoring des patients à risque ?
Peut-on retransplanter après un LPT ?
• 3 séries publiées
– danoise: 5 cas (Birkeland, Transplantation, 2004)
– française: 6 patients (Karras, AJT, 2004)
– Pas de rechute après 3 ans et 30 mois de recul respectivement
– UNOS 87-2004 (Johnson AJT 2006)
» 69 patients ↔ aucune récidive
» Délai entre LTP et reTX = 1337 j en TX rein (n=27)
• Conditions favorables
–
–
–
–
–
rémission complète
Délai 12 -24 mois
charge virale faible
disparition de l’Ig monoclonale
apparition des Ac anti-EBNA