Méthodologie-des-es.. - Recherche Clinique Paris Descartes

Méthodologie des études
Frantz Foissac
Dr Raphaël Serreau
Pr Jean-Marc Tréluyer
URC – CIC Cochin Necker
16 mars 2012 - Paris
Un essai thérapeutique
Un contexte scientifique
Répondre à une question
Faire une hypothèse
Déterminer un objectif principal
Définir un critère de jugement principal
FAIRE LA BIBLIOGRAPHIE
Zéro papier :
biblio mal faite (80%)
Idée débile (19%)
Idée géniale (1%)
> 100 papiers :
Biblio mal faite
Sujet éculé
< 100 papiers :
Définir types de malades, ttt, critères
Respecter le dogme
CONTRÔLE (effet du temps)
Comparaison au groupe contrôle
RANDOMISE (effet bon cas)
Respect de la randomisation (contrôle)
Analyse en intention de traiter
Vérifier la comparabilité des groupes
AVEUGLE (effet malade – effet médecin)
SIMPLE (j’ai le bon) < DOUBLE (je lui donne le
bon) < TRIPLE (il a eu le bon)
POURQUOI GUERISSENT-ILS ?
Effet du temps essai contrôlé
Bon cas
essai randomisé
Effet malade
simple aveugle
Effet médecin double aveugle
Effet placebo
versus placebo
Efficacité thérapeutique
CONDUIT EN (plan expérimental)….
Parallèle (inter-individuelle)
Cross-over (intra-ind)
CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS….
Notion de groupe
Critères d’inclusion précis : homogène,
représentatif, faisabilité
CONCLUSION QUE SUR LE GROUPE ETUDIE
Critères de non inclusion précis
Les étapes du développement d’un médicament
en recherche clinique
Expérimentation animale :
Détermination du risque tératogène
Sensibilité de l’espèce, variabilité inter et intra
espèces
Stade de l’embryogenèse
Dose non toxiques – toxicité maternelle
Études de carcinogenèses – mutagenèses
Guittin et al. Reprod. Toxicol 2000
Etudes pharmacocinétiques
Etudes pharmacodynamiques
Expérimentation humaine : 4 phases
PHASE I
Les toutes premières administrations à
l’homme pour déterminer les doses de
tolérance satisfaisante
Volontaires sains
Doses faibles puis progression lente et
géométrique
Administration unique
Étude pharmacocinétique
Habituellement, il n ’y a pas dans cette
phase de bénéfice individuel direct.
PHASE I - METHODOLOGIE
Progression de dose
Objectifs opposés :
désir d’innocuité
désir d’efficacité
Augmentation progressive chez des
volontaires successifs jusqu’à
l’apparition d’un effet
pharmacologique
Une seule dose par volontaire
PHASE II – OBJECTIFS:EFFET
1.Rechercher la dose thérapeutique
2.Repérer les effets indésirables
éventuels et certains de leurs
facteurs de risque de survenue
PHASE II - CARACTERISTIQUES
1.Dose fonction de la phase I
2.Sujets malades
3.Petit nombre de patients
(quelques dizaines)
4.Traitement de courte durée
PHASE II
Suite à l’évaluation de l’intérêt
thérapeutique du médicament testé
chez l ’animal
IIA : sujets sains
IIB : sujets malades
petits effectifs homogènes
administration répétées, limitées dans le
temps
PHASE III
Evaluation de l’intérêt thérapeutique
et de la tolérance du médicament
Effectifs plus grands, représentatifs
des sujets à traiter
Administration prolongée
Comparaison avec des traitements
d ’efficacité démontrée.
Phases IIb- IIIa
PHASE III – OBJECTIFS :
EFFICACITE – SECURITE
1.Démontrer l’efficacité clinique du
produit dans l’indication
envisagée
2.Mettre en évidence les effets
indésirables les plus fréquents
PHASE III - CARACTERISTIQUES
1.fait suite à la phase II
2.Sujets malades
3.plus grand nombre de patients
(quelques centaines)
4.traitement de plus longue durée
METHODOLOGIE - PHASE III
ETUDES COMPARATIVES
GROUPES PARALLELES
A
B
METHODOLOGIE - PHASE III
ETUDES COMPARATIVES
ESSAI CROISE
A
A
B
B
Wash out
PHASE IV
Post AMM
Mieux connaître les effets indésirables
Mieux connaître l’intérêt thérapeutique
dans les conditions de l ’AMM
Pharmacovigilance : exemple statines
(cérivastatine et rhabdomyolyse en 2001)
Utilisation des sartans et grossesse
(AFSSAPS 2002)
Le trépied des essais cliniques
Comparaison : groupe témoin
Causalité : tirage au sort, double
aveugle
Signification : tests statistiques
Sélection des sujets
Décrire la sélection
Critères d’exclusion
Critère d’inclusion
Malades non évaluables
Définition de la maladie
(langue)
Description des formes
Exclusion de prudence
cliniques acceptées
- maladie associée
Caractères des patients
- risque d’intolérance
admis
- femmes enceintes ?
Consentement
- enfants
Exclusion pour infidélité
- non compliance
prévisible
Critères d’inclusion : il faut une
population :
Trouvable : clinique; pas trop restrictive
Acceptable : éthique
Clairement définie : définition (ok), critères
diagnostiques, sévérité
Univoque
Cliniquement signifiante
Vendable :
Aux investigateurs; au CPP; au promoteur; au
reviewer; à l’AFSSAPS; au prescripteur; à la sécu;
pour la publication
Favorable (à la question posée)
Représentative (raisonnablement extrapolable)
Quels sont les facteurs de
variabilité ?
Caractéristiques de la maladie traitée
Pathologie associée + traitements correspondants
Caractéristiques démographiques et physiologiques des
sujets
Age, sexe, poids, taille, ethnie, profil psychologie, position
sociale, régime, activité physique, etc...
Facteurs extérieurs
Cadre nosologique (définition sans ambiguïté)
Formes cliniques (symptomatiques, évolutives, étiologiques)
Traitements antérieurs et résultats
Personnel soignant, climat, saison, environnement, malade
hospitalisé ou ambulatoire, activité professionnelle
Traitement
Posologie, voie d’administration, horaire des prises,
observance, forme galénique, biodisponibilité
Critères d’évaluation des
traitements
Critère de jugement principal :
Critère où va porter la comparaison, le
protocole est construit pour étudier ce
critère Ex : bêtabloquant et HTA
(l’efficacité du traitement sur la réduction de la
Pression Artérielle est le critère principal)
Mesure le mieux l’effet attendu, répond à la
question posée
Chiffrable, exact, précis, reproductible,
objectif
Critères d’évaluation des
traitements
Critère de jugements secondaires :
La réduction de la pression artérielle va
s’accompagner d’une diminution des
œdèmes, de complications vasculaires qui
peuvent être évalués secondairement.
Résultats exploratoires mais qui ne
permettent pas de conclure
Permet de lancer d’autres essais
Les facteurs de variabilité peuvent
être neutralisés par :
La standardisation : recrutement
identique, même traitement
administré dans les mêmes
conditions, mêmes critère
d ’évaluation, etc…
Un grand effectif : permettant de
neutraliser les variations en sens
opposé et d’éviter les fluctuations
d ’échantillonnage.
Validité de la comparaison
Analyse en intention de traiter
L’analyse des résultats doit s’effectuer chez
tous les patients soumis au processus de
l’allocation aléatoire.
Il n’est pas correct d'exclure de l’analyse
les patients :
Ayant arrêté leur traitement avant la fin de
l’essai
Les patients décédés
Les « perdus de vue »
1er raisonnement statistique : rejet
de l’hypothèse nulle
Lorsque l’on veut mettre en évidence une
différence entre traitement, on recherche à
rejeter une hypothèse nulle qui postule
l’absence de différence
La question est la suivante : Quelles sont
les chances d’observer une différence, si les
traitements sont strictement équivalents ?
Loi normale -12 paramètres : µ et σ 2
Probabilité
34.13%
Variance : mesure de la dispersion
13.59%
50%
2.14%
m-
3σ
m-
2σ
σ
m1σ
σ
m
Test statistique : interprétation
p<5%
Différence
observée
Il est peu probable que la
différence observée soit due au
hasard
Différence significative
Test
p>5%
la probabilité que la différence
observée soit due au hasard
est forte
Différence non significative
La puissance dépend :
De la variabilité individuelle ou de la
fréquence de l’évènement
Du nombre de patients inclus
De la taille de l’effet a mettre en
évidence
ATTENTION : L’absence de preuve n’est
pas la preuve de l’absence
Risques statistiques α et β
Le risque alpha α est le risque de conclure
que les traitements sont différents alors
qu’ils ne le sont pas
Ce risque est donné par les calculs
statistiques effectués sur les résultats
On accepte en général 5 % comme valeur
maximum de ce risque
Le risque bêta β de conclure à l’égalité des
traitements (puissance de l’essai)
Calcul du nombre de sujets
nécessaires
En fixant à l’avance les risques α et β
acceptés, la différence minimum δ que l’on
veut mettre en évidence entre les groupes
et la variance du paramètre étudié dans le
groupe contrôle : on peut calculer le
nombre de sujets à inclure dans l’essai
(plusieurs formules)
Le calcul doit toujours être fait avant
d’entreprendre une expérimentation
clinique (sinon manque de puissance
possible)
Allocation des traitements
Pourquoi un tirage au sort ?
Imprévisibilité du traitement donné : la
sélection n’est pas influencée par le
traitement
Indépendance vis-à-vis du résultat : sans
relation avec les caractéristiques du malade
Élimination des biais : contre indication ou
refus d’un des traitements, séries non
synchrones, historiques, traitement
différents en fonction des investigateurs
Allocation des traitements
Comment tirer au sort ?
Pile ou face, dé
Tables de nombres au hasard ou
calculateur programmé avec règle
d’attribution des traitements en sousgroupe ou blocs :
2, 4, 5, 3, 1, 6
2, 5, 1, 6, 3, 4
6, 5, 2, 3, 1, 4
Traitement
Traitement B
Pairs
Impairs
1,2,3
4,5,6
Toujours fait à l’avance, ce qui aboutit à
un liste pré-établie
Qu’est qu’un placebo,
un médicament de référence ?
Placebo
Pseudo-médicament
pharmacologiquement inerte d ’aspect
identique au vrai médicament.
Médicament de référence
Médicament dont l ’efficacité a été
prouvée antérieurement dans l’indication
qu’on se propose d’étudier.
Choix du comparateur
Le placebo : toujours (si possible)
Phase 2b
La référence :
l’est elle vraiment ?
Universelle ?
Dose ? Posologie ?
Durée ?
Chronologie par rapport
Inclusion
Événement critique
Évaluation
parler aux autres
Faire la biblio
logistique
galénique
Pourquoi des procédures aveugles ?
Pour diminuer les biais dus à l ’observateur :
Interprétation subjective, scepticisme, un a
priori favorable.
Erreurs de mesure ou d’interprétation
Influence sur le résultat (hétéro suggestion,
effet psychothérapeutique)
Pour diminuer les biais dus au patient
Interprétation subjective, amélioration de
son état et/ou effets indésirables
Le double aveugle
Tout le monde est aveugle (sauf la personne
qui prépare les traitements et les listes de
tirage au sort)
Les deux traitements ont une présentation
identique et sont indiscernables (comprimés de
la même taille, même couleur, même schéma
thérapeutique, etc…)
Il existe des procédures d’urgence pour lever
l ’aveugle (effet indésirable, anesthésie,
accident, tentative de suicide, etc…)
Il faut éviter les fuites !!!
Le simple aveugle
Le patient est aveugle
Mais l’investigateur voit (peu
d’avantages)
L’investigateur est aveugle et
interprète l’étude
Mais le prescripteur voit et explique le
traitement
Mais le patient voit (peu d’avantages,
risques de fuites)
Essai d’équivalence
Hypothèse d’un essai d’équivalence
H0: ∆≤-∆L ou ∆≥∆L, soit |∆|≥∆L Non-équivalence
H1: -∆L<∆< ∆L ,
soit |∆|<∆L, Equivalence
Région d’équivalence (bilatérale): ensemble
des valeurs exacte de l’écart entre les effets de
N et R jugées acceptables a priori
]-∆L; ∆L]
MC Le Deley IGR
Montrer l’équivalence
Par intervalle de confiance
MC Le Deley IGR
Essai de non-infériorité
Hypothèse d’un essai de non-infériorité
H0: ∆≤-∆L
H1: ∆>-∆L
N inférieur à R
N Non-inférieur à R
On accepte que N fasse « un peu » moins bien
Si N fait mieux que R, cela n’est pas un problème
Formulation unilatérale
MC Le Deley IGR
Montrer la non-infériorité
Par intervalle de confiance
MC Le Deley IGR
Conclusion:Essai
d’équivalence/non-infériorité
Les essais de non-infériorité/équivalence sont
de plus en plus utilisés
Méthodologie rigoureuse essentielle
Attention: Un essai d’équivalence n’est pas la
simple image en miroir d’un essai d’efficacité
Par ailleurs, danger des essais de noninfériorité en cascade où le nouveau traitement
de référence devient le traitement de référence
de l’essai suivant
Quantité d’effet
Différence statistique:
Entre les groupes de comparaison,
existe-t-il une différence qui ne peut être
attribuée à des fluctuations
d’échantillonnage
Différence clinique
En tant que médecin (biologiste,
chercheur, malade…) est-ce que la
différence a un intérêt pour moi?
Quantités d’effet: exemple simple
Deux groupes de patients traités par un placebo
ou un traitement coupant l’appétit:
Essai 1: n= 20 dans les 2 groupes
Moyennes 80 (E-T:10) vs 84 (E-T10)
Différence: 4 kg, p=0.21 (t-test)
Il n’existe pas de différence de poids!
Essai 2: n= 200 dans les 2 groupes
Moyennes 80 (E-T:10) vs 82 (E-T10)
Différence: 2 kg, p=0.04 (t-test)
Il existe une différence de poids!
La mesure de l’effet
Diagnostic:
SE, SP, VPP VPN
Traitement
NST, RR, OR…
Pronostic
OR
Définitions
Qualité du test
Sensibilité: Probabilité selon laquelle le test du
diagnostic indiquera la présence de la maladie quand
celle-ci est effectivement présente (taux vrai positif)
Spécificité: Probabilité selon laquelle le test du
diagnostic indiquera l’absence de la maladie quand
celle-ci est effectivement absente
Utilité des résultats
Valeur prédictive positive: probabilité selon laquelle le
résultat positif du test signifie effectivement que la
maladie est présente
Valeur prédictive négative: probabilité selon laquelle le
résultat négatif du test signifie effectivement que la
maladie est absente
Prototype de tableau 2 x 2
Exemple: Faire une culture des
streptocoques de groupe B
(SGB)
Sensibilité: Probabilité que le
test indiquera SGBsi la femme
l’a contracté
Spécificité: Probabilité que le
test n’indiquera aucun SGB si
la femme ne l’a pas
Valeur prédictive positive:
Probabilité que la culture
positive = colonisation du SGB
Valeur prédictive négative:
Probabilité que la culture
négative = pas de SGB
MALADIE
Présent
e
Absente
+
a b
c d
Test
- VPN
-
Sens.
Spec.
Risque Relatif et Odds Ratio
MALADIE
Facteur de
risque/Traite
ment
Présente Absente
Présent (F+)
a+b
b
a
Absent (F-)
c
d
a+c
b+d
p1= a/a+b
c+d
po= c/c+d
1. Risque relatif (RR) = p1/po
Odd ratio = rapport des cotes
3. Si la maladie est rare, RR est peu différent de OR
(<10% des sujets)
Réduction relative et absolue du risque
Nombre de sujets à traiter
MALADIE
Actif
Traitement
Placebo
p1= a/a+b
Présente Absente
a+b
b
a
c
d
a+c
b+d
c+d
po= c/c+d
1. Réduction Relative du Risque (RRR) = (p1-po)/po = 1 - RR
2. Réduction Absolue du Risque (RAR) = p1-po = RRa - RRp
3. Nombre de sujets à traiter (NST) = 1/(RAR) = 1/ RRR x po
Syst-Eur: AVC, fatal and non
fatal
Actif
Placebo
Total
AVC
47
77
124
Pas d’AVC
2351
2220
4571
Total
2398
2297
4695
Ra= 47/2398; Rp=77/2297 Suivi médian : 2 ans
RR
RRR
= Ra / RP
= (1-RR)
Taux d’évènements (placebo):
RAR
= abs (Ra - RP)
NST
= 1/RAR = 1/(Rp*RRR)
= 0.58
= 42%
(IC 95%:0.16-0.59)
= 3.35%
= 1.39%
= 71
(IC 95%: 50-183)
Risque diminué
Risque accru
Intervalle de
confiance
Résultats dus au
hasard
0.01
0.1
1
Ratio de probabilité
Pas de différence
10
100
Nombre de sujets à traiter
Poids des effets secondaires
Soit un médicament X ayant 10% d'effets secondaires
et l'effet préventif suivant:
Hypothèse 1: 150 patients à traiter pour éviter 1
décès
Hypothèse 2: 30 patients à traiter pour éviter 1
décès
Les conséquences seront les suivantes:
Hypothèse 1: 15 patients ayant l'effet
secondaire par vie sauvée
Hypothèse 2: 3 patients ayant l'effet secondaire
par vie sauvée.
Les différents types d’études
Publications primaires
Observationnelle
Cas clinique
Séries
Cas témoin
Cohorte
Interventionnelle
Etudes comparatives (croisées, en groupes
parallèles, …)
Publications secondaires
Synthèse méthodique ou non méthodique
Méta analyse
Publication primaire
Diagnostic et dépistage
Pronostic
Etiologie
Thérapeutique
Publication primaire
Diagnostic et dépistage : études
cas témoin, cohorte, essais
randomisés
Pronostic : cohortes
Etiologique : cas témoin, cohorte
ou essai randomisé
Thérapeutique : selon la phase
de développement du
médicament
Cas cliniques :
Description d'un patient qui exposé à un médicament a présenté
un effet le plus souvent de type indésirable particulier et
inattendu.
La description de cas cliniques peut être utile pour formuler
des hypothèses et ce d'autant plus que l'effet identifié est
rare et inattendu.
Une exception les situations de "challenge-rechallenge" : par
exemple effet de la naloxone antagoniste morphinique chez
des patients intoxiqués à la morphine.
Séries
Séries de patients qui ont tous été exposés
à un médicament (cela permet de calculer
l'incidence d'un effet indésirable : par
exemple pourcentage de femmes traitées
par contraceptifs présentant un événement
thrombo-embolique)
Séries de patients ayant présenté un effet
indésirable (par exemple pourcentage de
femme ayant présenté une embolie
pulmonaire qui reçoivent une contraception
orale).
Séries
En l'absence de groupe contrôle, ce
type d'étude ne permet pas de savoir
si une relation existe entre effet et
exposition.
Les signalements des effets
indésirables aux centres de
pharmacovigilance permettent ce
type d'études, la limite étant la sous
déclaration très importante des effets
indésirables.
Etudes Cas-témoin
Les études cas témoins comparent des
sujets présentant et ne présentant
pas l'effet en regardant des
différences entre les deux groupes
pour l'exposition au médicament.
Etudes cas témoins
Ce type d'étude est particulièrement
utile pour les effets indésirables rares
(par exemple relation entre prise de
diethylstilbestrol et adénocarcinome
vaginal pour laquelle la relation a pu
être montré avec 8 sujets atteints et
40 sujets témoins.
Limites des études cas témoin
Ces études sont le plus souvent
rétrospectives ce qui pose problème
pour la fiabilité des informations
reçues.
De plus, le choix des sujets témoins
est souvent extrêmement difficile
pour éviter des biais qui peuvent
amener à des conclusions incorrects.
Etudes de cohortes
On prend un sous ensemble d'une
population (par exemple femmes en âge de
procréer).
On compare la survenue de l'effet étudié
(par exemple thrombose veineuse) chez les
femmes exposées (prise d'une
contraception orale) et non exposées.
Dans ce type d'étude c'est donc l'exposition
qui est la porte d'entrée et non l'effet
comme dans les études cas témoins.
Etudes de Cohorte
Ces études sont le plus souvent
réalisées de manière prospective mais
peuvent être réalisées aussi de
manière rétrospective.
Les études de cohorte ont pour
intérêt de s'affranchir des biais dans
le choix des témoins. Elles ont pour
inconvénient la nécessité de devoir
inclure de très nombreux patients et
ce d'autant que l'effet étudié est rare.
Le type d'étude va dépendre de l'objectif fixé,
du contexte et des moyens disponibles
si la population exposée est nombreuse et les effets
étudiés relativement fréquents des études de cohorte
sont possibles.
Si l'effet indésirable est rare et qu'il est nécessaire de
répondre rapidement à la question (effet indésirable
sévère) des études cas témoins seront réalisées
c'est le cas par exemple de la thalidomide pour les
phocomélies : après la publication de cas cliniques,.
Etudes interventionnelles
Essais thérapeutiques
Essais diagnostiques et
dépistages
Biais
Biais
Le résultat observé peut provenir
d’une autre cause que le traitement
Existe-t-il une différence entre les 2
groupes (autre que le traitement) qui
pourrait expliquer la différence observée
au niveau du critère de jugement
principal ?
Exemple de biais
Ev. cardiovasculaires
Diabétique 15%
6%
Traitement
10%
Diabétique 45%
La différence de fréquence des évènements
cardiovasculaires peut provenir de la différence de
pronostic et non pas de l’effet traitement
Les différents biais
Un biais de sélection est évoqué
quand le résultat présenté peut provenir d’une
différence dans le pronostic de base des patients
Biais de réalisation
différence dans le suivi et les soins appliqués
aux patients
Biais de mesure
différence dans l'évaluation du critère de
jugement
Biais d'attrition
différence au niveau des "sorties" d'étude
Chasse au biais
Biais à éviter
Moyen pour éviter le
biais
Biais de sélection
randomisation
(comparabilité des
groupes)
Biais de réalisation
double aveugle
Biais de mesure
double aveugle
(mesure en aveugle)
Biais d’attrition
pas d’attrition (perdu de
vue)
analyse en intention de
traiter
Analyse en intention de traiter
Tous les patients sont analysés dans le groupe où ils
ont été randomisé
qu'ils aient ou non reçus le traitement de l'étude
quel que soit la nature du traitement reçu
Deux intérêts
Être représentatif de la réalité
Éviter les biais
Analyse per-protocole
ne porte que sur les patients qui ont été traités
comme le prévoyait le protocole
risque de biais +++
Critères de qualité d’une étude
comparative (validité interne)
Randomisée
En double aveugle
En intention de traiter
Plus difficile de mettre en évidence une
différence statistiquement significative
Critères de qualité d’une étude
d’équivalence/non-infériorité
Randomisée
En double aveugle
En per protocole (principale)
A tendance à favoriser la mise en évidence
d’une différence entre les traitements
Trois axes
la
la
validité interne
est-ce que le résultat est exact ?
juger de la fiabilité de l’étude (biais)
pertinence clinique et sa représentativité
ce résultat représente-t-il un bénéfice
intéressant en pratique et est-il extrapolable
?
la validité externe
est-ce que ce résultat est concordant avec
les autres connaissances sur le sujet ?
Validité interne
Validité interne
Écarter un faux positif du au hasard
réalité statistique
Écarter un faux positif du à un biais
le résultat est sûr (exempt de biais)
« faux positif » : argument en faveur de
l’efficacité d’un traitement en réalité sans
effet
Validité interne - Réalité
statistique
Éliminer le rôle du hasard
Voir si la différence est
statistiquement significative p ≤ 0.05,
risque α de faux positif < 5%
risque α = risque de conclure à tort
Écarter un risque d’inflation du risque
α par répétition des tests statistiques
À chaque test on prend un risque de 5%
de conclure à tort
Comparaisons multiples
Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est
plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul
Test 1
Risque de
conclure à tort à
une différence
= 5%
Test 2
Risque de
conclure à tort à
une différence
= 5%
Test 3
Risque de
conclure à tort à
une différence
= 5%
n
risque global
2
0.10
3
0.13
Globalement, le risque de
conclure à tort à une différence
lors de ces 4 comparaisons est
bien plus important que 5%.
5
0.23
Inflation du risque alpha
10
0.40
Test 4
Risque de
conclure à tort à
une différence
= 5%
Inflation du risque alpha
Situations d’inflation du risque α
par répétition des comparaisons :
Absence de critère principal
Analyses en sous groupes
Recherche de l’effet répétée dans le
temps
Analyses intermédiaires « non
protégées »
Analyses en sous groupes
De nature exploratoire
Ne donne pas de démonstration
Suggèrent des variations
d'efficacité
Pertinence clinique
La question est cliniquement pertinente
Le critère de jugement est pertinent
cliniquement et correspond à un objectif
thérapeutique
Le résultat est de taille suffisante pour être
intéressant en pratique
La balance bénéfice risque est acceptable
Le résultat a été obtenu sur des patients
représentatifs de ceux vus en pratique
Le traitement a été utilisé dans un contexte de
soins similaires à celui de la pratique
quotidienne
Critères de jugement
Pertinence du critère principal
d’évaluation
Critère clinique
Et non pas critère intermédiaire
Événements cliniques vs baisse
de PA
Pertinence de la mesure
Artériopathie des membres inférieurs
Mesure du périmètre de marche
augmentation statistiquement
significative de 20 m
quel est le service médical rendu au
patient ?
quel intérêt de passer de 200m à 220m
Fréquence du succès
fréquence des patients retrouvant sous
traitement un périmètre de marche de
500m
Cohérence externe
Cohérence externe
Concordance avec d’autres essais sur
le même domaine :
un seul essai ne suffit pas
intérêt de la méta-analyse
(hétérogénéité ?)
Concordance avec les autres
connaissances dans le domaine
(physiopathologie, épidémiologie,
pharmacologie, …)
Synthèse de résultats d'essais
thérapeutiques
Revue de la littérature
pas de méthode, subjectif
correspond parfois à une simple opinion
argumentée
discursif
Méta-analyse ou revue systématique
méthodologie rigoureuse : reproductible
méthode statistique : quantification de
l'effet traitement
Biais de publication
Les essais positifs sont plus facilement
publiés que les négatifs
Différence
significative
Différence
non-significative
Publication
Michel Cucherat - Service de
Pharmacologie Clinique - Lyon
88
Définition de la méta-analyse
Synthèse
Exhaustive
arguments en faveur et en défaveur de
l'hypothèse
Quantifiée
prise en compte des problèmes statistiques
meilleure estimation possible de la taille de
l'effet étant donnée la totalité de l’information
disponible
Basée sur des résultats non biaisés
Reproductible : méthodologie