Le comportement d`un être vivant et, plus généralement, de tout

Sclérose Latérale Amyotrophique et formes atypiques
JM Maloteaux,
Neuropharmacologie (UCL-IoNS)
& Neurologie (Cliniques St Luc) B-1200 Bruxelles
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)
Charcot's disease
Charcot's syndrome
Charcot's sclerosis
Lou Gehrig's disease
Pr Jean-Martin Charcot
(1825-1893)
Lou Gehrig
(1903-1941)
Stephen Hawking
(1942- ) 3
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Maladie de Charcot
The Lou Gehrig Disease
Decline of the quality of the striking of Lou Gehrig
during the season of baseball 1938
Lou Gehrig (1903-1941, first symptoms of ALS in 1939)
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Maladie de Charcot
The Lou Gehrig Disease
• Denervation of skeletal muscles 
amyotrophy
• Progressive loss of the control of
the motor activity  paralysis
• Non-motor systems (intellectual
and sensory functions) are typically
spared
• Prevalence 2-5/100,000
• Maximal incidence 65 years
« a mind trapped in a body »
• Evolution : progressive handicap;
died by respiratory failure after 3-5
years
• No sufficiently effective treatment
to date
Amyotrophic Lateral Sclerosis
Loss of brain motor neurons (UMN)
 spasticity and hyperreflexia
Maladie de Charcot
The Lou Gehrig Disease
Loss of spinal motor neurons (LMN) 
skeletal muscle denervation and
atrophy
Rowland and Schneider, NEJM 322:1688 (2001)
SLA :
Diagnostic par élimination
(myasthénie, compression médullaire, canal cervical étroit,
myélite, atteinte vasculaire bulbaire, post-poliomyélite, …)
Atteinte neuro-musculaire : EMG
Atteinte pyramidale: IRM cérébrale (atteinte voies motrices)
Examens ORL, respiratoires (CV, VE), digestifs, etc.
Pronostic, évolution, espérance de vie ? …. au cas par cas.
Clinique de la SLA
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Maladie dégénérative lentement évolutive
Atteinte centrale (pyramidale) et périphérique
Très lentement progressive, asymétrique.
Périphérique ou bulbaire (EMG)
Atteinte motrice, amyotrophie, fasciculations, crampes, hyperréflexie,
babinski, dysphagie, dysarthrie,
Pas de troubles sensitifs, pas d’atteinte des oculo-moteurs, pas d’atteinte
cardiaque, pas d’atteinte sphinctérienne ni intestinale.
Clinique de la SLA
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Hérédité (5 à 10% dominant), prédispositions génétiques
Formes particulières : atteinte motrice type médian ou sciatique, atteinte
respiratoire (X), dysarthrie initiale, troubles de déglutition isolés,,
« hypersalivation » par manque de déglutition, atteinte de la langue,
impossibilité de protrusion , rire et pleurer spasmodique, formes d’évolution
très lentes…
Parfois atteinte centrale dominante (sclerose laterale primitive) et parfois
atteinte périphérique dominante (pseudo-polynévritique), parfois atteinte
bulbaire pure et parfois atteinte des seuls membres supérieurs.
Association à une atteinte cognitive frontale (démence avec tau-pathie)
Mutations dans le gene C9orf72 dans la SLA, la démence fronto-temporale et d’autres
affections dégénératives.
ALS population
50% with cognitive impairment
1 in 7 with confirmed fronto temporal dementia (FTD)
Genome-wide association
studies (GWA)
Unusual expanded hexanucleotide
repeat in chromosome 9
(origin of replication #72).
C9ORF72
Normal population : 2–23 repeat units
ALS and FTD patients : up to 1600 units
ALS, TDP and C9ORF72
ALS & TDP
TDP
sALS
fALS
(Byrne et al., 2012; DeJesus-Hernandez et al., 2011; Gijselinck et al., 2012; SimónSánchez et al., 2012; Snowden et al., 2012; Stewart et al., 2012)
Amyotrophic Lateral Sclerosis
The complex molecular biology of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Redler RL, Dokholyan NV.
Prog Mol Biol Transl Sci. 2012;107:215-62.
Dégénérescence du faisceau cortico-spinal
dans la sclérose latérale amyotrophique.
Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)
Biology : protein aggregation, cytosolic inclusions
 Abnormal neurofilaments metabolism
 Mitochondrial dysfunction
 Altered responses to growth factors
 Alteration of oxido-redox balance/ inflammation
 Excitotoxicity : glutamate transporter dysfunction
Sporadic (90%) or hereditary (10%)
Genetic predisposition (many genes identified)
Transgenic SOD1 animal model of ALS
wild
mutant
SOD1-G93A
mice
SOD1-G93A rats
Mice, 1996
Rats, 2002
Body weight loss
Motor score
Transgenic rat strain
overexpressing the ALS
associated mutated form
of superoxide dismutase
(hSOD1G93A)
Loss of
extension
reflex
Traitements
Médicaments : riluzole
Kiné, orthophonie, nutrition, prise en charge psychologique,
traitements symptomatiques (constipation, douleurs,
spasticité), problèmes alimentaires (suppléments,
gastrostomie)-problèmes salivaires, problèmes respiratoires
(assistance, trachéo)
Riluzole (Rilutek®)
– ALS : Confirmation d’un effet neuroprotecteur
léger
• Cochrane Review
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Pas d’effet symptomatique
Bien toléré
Patients répondeurs/non répondeurs
Freine l’extension des lésions (?)
Pas utile dans d’autres maladies dégénératives
(plusieurs études encore en cours)
Clinical Trials in ALS (phases III)
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Xaliproden, SR57746A (-)
Cereact, ONO2506PO/ (-)
Talampanel GYKI53405 (-)
Lithium, lithium & vit E (-)
Arimoclomol, BMX220 (-)
Ceftriaxone (- en 2013)
Dexpramipexole, KNS760704 (- en 2013)
La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) :
l’une des plus graves maladies neurodégénérative car l’esprit reste
intact dans un corps progressivement paralysé…
Stephen Hawking (born in 1942, Professor at the Department of Applied
Mathematics and Theoretical Physics, Cambridge, since 1979)