ÉCOLE NATIONALE VETERINAIRE D`ALFORT - Thèses

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ÉCOLE NATIONALE VETERINAIRE D’ALFORT
Année 2010
L’ATAXIE CEREBELLEUSE HEREDITAIRE DU
STAFFORDSHIRE TERRIER AMERICAIN
(SUPPORT MULTIMEDIA)
THESE
Pour le
DOCTORAT VETERINAIRE
Présentée et soutenue publiquement devant
LA FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
le……………
par
Sabine, Marie, Carmen BOUGUEN
Née le 29 Décembre 1983 à Brest (Finistère)
JURY
Président : M.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRETEIL
Membres
Directeur : M. Stéphane BLOT
Professeur à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
Assesseur : Mme Marie ABITBOL
Maître de conférences à l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
LISTE DES MEMBRES DU CORPS ENSEIGNANT
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M. TESSIER Philippe, Professeur contractuel
M. DESQUILBET Loïc, Maître de conférences contractuel
M. BELBIS Guillaume, Maître de conférences contractuel
* Responsable de l’Unité
REMERCIEMENTS
Au Professeur de la Faculté de Médecine de Créteil,
Qui m’a fait l’honneur d’accepter la présidence de mon jury de thèse.
Hommage respectueux.
A Monsieur le Professeur Stéphane Blot, maître de conférences à l’ENVA,
Qui m’a fait l’honneur de diriger mon travail de thèse.
Qu’il trouve ici le témoignage de ma reconnaissance.
A Madame le Docteur Marie Abitbol, maître de conférences à l’ENVA,
Qui m’a fait l’honneur de faire partie de mon jury de thèse.
Qu’elle reçoive toute ma gratitude pour sa grande contribution à mon travail, sa disponibilité
et sa gentillesse.
A Madame le Docteur Samia Cohen, rédactrice scientifique pour le laboratoire de
neurobiologie de l’ENVA,
Pour sa disponibilité, son aide précieuse et l’énorme travail accompli dans la réalisation des
pages web.
Qu’elle soit assurée de ma gratitude.
A ma famille,
Qui m’a soutenue pendant toutes ces années d’études.
A mes amis
TABLE DES MATIERES
LISTE DES FIGURES.............................................................................................................3
LISTE DES TABLEAUX.........................................................................................................4
LISTE DES ABREVIATIONS................................................................................................5
INTRODUCTION...............................................................................................................7
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE
STAFFORDSHIRE TERRIER AMERICAIN (STA)............................................9
I- RAPPELS...............................................................................................................................9
I-1. Le cervelet.......................................................................................................................9
I-1-1. Anatomie du cervelet ..............................................................................................9
I-1-2. Histologie du cervelet ...........................................................................................10
I-1-3. Connexions et organisation fonctionnelle du cervelet ..........................................12
I-1-4. Fonctions du cervelet ............................................................................................12
I-1-5. Syndrome cérébelleux...........................................................................................12
I-2. Les dégénérescences cérébelleuses chez le chien..........................................................13
I-3. Les céroïde-lipofuscinoses neuronales .........................................................................20
II- EPIDEMIOLOGIE...........................................................................................................21
II-1. Prévalence de la maladie, fréquence de l’allèle muté..................................................21
II-2. Répartition géographique.............................................................................................22
II-3. Races concernées..........................................................................................................22
II-4. Sexe..............................................................................................................................22
II-5. Age...............................................................................................................................22
II-6. Transmission................................................................................................................23
III- PRESENTATION CLINIQUE.......................................................................................23
III-1. Signes cliniques de l’ataxie cérébelleuse héréditaire .................................................23
III-2. Caractéristiques de l’évolution de la maladie.............................................................25
IV- DEMARCHE DIAGNOSTIQUE....................................................................................26
IV-1. Reconnaître l’ataxie....................................................................................................26
IV-2. Identifier l’origine cérébelleuse de l’ataxie................................................................26
IV-3. Diagnostiquer l’ataxie cérébelleuse héréditaire..........................................................28
IV-3-1. Diagnostic étiologique des ataxies cérébelleuses...............................................29
-1-
IV-3-2. Recueil de l’anamnèse et des commémoratifs....................................................30
IV-3-3. Examens complémentaires.................................................................................31
IV-3-3-1. Analyses de base.........................................................................................31
IV-3-3-2. Examens d’imagerie...................................................................................31
IV-3-3-3. Analyse du liquide cérébrospinal (LCS).....................................................33
IV-3-3-4. Test génétique.............................................................................................34
IV-3-4. Nécropsie et anatomie pathologique...................................................................34
V- ASPECTS GENETIQUES DE LA MALADIE...............................................................36
V-1. Mode de transmission et expression de la maladie.....................................................37
V-1-1. Lien entre statut génétique et développement de la maladie ............................... 37
V-1-2. Transmission à la descendance............................................................................37
V-2. Conséquences sur la planification des accouplements................................................40
V-3. Identification de la mutation en cause.........................................................................41
VI- LE TEST GENETIQUE..................................................................................................41
VI-1. Intérêts du test génétique ...........................................................................................42
VI-2. Fiabilité du test génétique...........................................................................................42
VI-3. Réalisation du test génétique......................................................................................42
DEUXIEME PARTIE : CREATION DES PAGES WEB..................................45
I- OBJECTIF DES PAGES WEB.........................................................................................45
II- ELABORATION DES PAGES WEB..............................................................................46
III- PRESENTATION DES PAGES WEB...........................................................................46
III-1. Page d’accueil............................................................................................................46
III-2. Autres pages...............................................................................................................47
CONCLUSION...................................................................................................................51
BIBLIOGRAPHIE..................................................................................................................53
ANNEXE 1 : Arborescence des pages web..............................................................................59
ANNEXE 2 : Document traitant du diagnostic de l’ataxie cérébelleuse héréditaire
du STA (destiné aux vétérinaires).............................................................................................61
-2-
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Localisation du cervelet sur une coupe schématique d’encéphale.............................9
Figure 2 : Coupe sagittale schématique du cervelet..................................................................10
Figure 3: Coupe histologique du cortex cérébelleux................................................................11
Figure 4: Photographie d’un STA malade montrant une hypermétrie
d’un membre pelvien................................................................................................................24
Figure 5: Photographie d’un STA malade montrant une augmentation
du polygone de sustentation......................................................................................................24
Figure 6: Démarche diagnostique lors d’ataxie...................................................................27-28
Figure 7: IRM de l’encéphale d’un chien sain et de deux chiens
à des stades différents de la maladie.........................................................................................32
Figure 8: Vues macroscopiques des cervelets d’un chien sain et d’un chien atteint................35
Figure 9: Coupe histologique du cortex cérébelleux d’un chien atteint...................................36
Figure 10 : Capture d’écran du début de la page d’accueil.......................................................47
Figure 11 : Capture d’écran du début de la page « Présentation clinique »..............................48
-3-
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1: Récapitulatif des caractéristiques des dégénérescences
cérébelleuses chez le chien : atteintes néonatales.....................................................................15
Tableau 2 : Récapitulatif des caractéristiques des dégénérescences
cérébelleuses chez le chien : atteintes juvéniles........................................................................16
Tableau 3: Récapitulatif des caractéristiques des dégénérescences
cérébelleuses chez le chien : atteintes tardives.........................................................................19
Tableau 4 : Principales affections responsables d’ataxie cérébelleuse
et leurs caractéristiques chez le chien..................................................................................29-30
Tableau 5 : Déclaration de la maladie en fonction du statut génétique de l’animal.................37
Tableau 6 : Accouplement d’un chien homozygote sauvage (+/+)
et d’un chien hétérozygote (+/-)................................................................................................38
Tableau 7 : Accouplement d’un chien homozygote sauvage (+/+)
et d’un chien homozygote muté (-/-).........................................................................................39
Tableau 8 : Accouplement de deux chiens hétérozygotes (+/-)................................................39
Tableau 9 : Accouplement d’un chien hétérozygote (+/-)
et d’un chien homozygote muté (-/-).........................................................................................40
-4-
LISTE DES ABREVIATIONS
ADN : Acide Désoxyribo-Nucléique
ATP : Adénosine Tri Phosphate
CFABAS : Club Français des Amateurs de Bull terrier, d’American staffordshire terrier et de
Staffordshire bull terrier
CLN : Céroïde-Lipofuscinose Neuronale
CNRS : Centre National de la Recherche Scientifique
EDTA : Ethylène Diamine Tétra-Acétique
ENVA : Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort
INRA : Institut National de la Recherche Agronomique
IRM : Imagerie par Résonance Magnétique
LCS : Liquide Cérébro-Spinal
MEG : Méningo-Encéphalomyélite Granulomateuse
STA : Staffordshire Terrier Américain
UMR : Unité Mixte de Recherche
UPR : Unité Propre de Recherche
-5-
-6-
INTRODUCTION
L’ataxie cérébelleuse héréditaire du staffordshire terrier américain (STA) est une
maladie neurologique due à une dégénérescence du cervelet d’origine génétique. Les
premières descriptions de la maladie ne datent que de 2002. Cependant, au cours de ces huit
dernières années, de nombreux progrès ont été faits dans la connaissance de cette affection.
En effet, ses caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et son mode de transmission
ont été caractérisés, ce qui a permis de classer l’ataxie cérébelleuse héréditaire parmi les
céroïde-lipofuscinoses neuronales, une famille de maladies dites « de stockage ». En 2008, la
découverte de la mutation génétique à l’origine de la maladie a mené à la mise au point d’un
test génétique permettant le dépistage des STA porteurs de cette mutation.
Cette maladie est appelée ataxie cérébelleuse ou ataxie cérébelleuse héréditaire du
STA (dénominations fondées sur des critères cliniques et épidémiologiques), ou encore
céroïde-lipofuscinose neuronale du STA (dénomination fondée sur des critères
anatomopathologiques). La dénomination « ataxie cérébelleuse héréditaire » a été choisie
pour les pages Internet et par conséquent pour le manuscrit car c’est la plus courante
actuellement.
Face à cette maladie héréditaire, le rôle des éleveurs et des propriétaires de STA est
primordial, car seule la gestion raisonnée des accouplements permettra, à terme, d’éradiquer
la mutation responsable. Les vétérinaires, qui peuvent être amenés à diagnostiquer cette
maladie et à conseiller les éleveurs, sont également au premier plan dans la lutte contre
l’ataxie cérébelleuse héréditaire.
Il paraissait donc important de proposer une source d’information complète sur cette
maladie, accessible aussi bien aux éleveurs et aux propriétaires de STA qu’aux vétérinaires (et
étudiants vétérinaires). C'est le média Internet qui a été choisi pour son pouvoir de diffusion
des informations, sous la forme de pages consacrées à la maladie et incluses dans le site du
laboratoire de neurobiologie de l’Ecole Nationale Vétérinaire d’Alfort (ENVA). Ces pages,
accessibles à tous, ont pour but d’informer le public français, mais aussi international grâce à
sa version anglaise, sur la présentation clinique, le diagnostic et la transmission de la maladie,
ainsi que sur le test génétique récemment mis au point. L’originalité de ce travail réside dans
le fait qu’il n’existe à ce jour aucun site officiel et complet sur la maladie. Seules quelques
pages Internet contenant des informations incomplètes, éparpillées sur la toile voire erronées
existent actuellement sur le sujet.
Ce manuscrit est présenté en complément des pages web accessibles sur le site Internet
du laboratoire de neurobiologie de l’ENVA : www.labneurobio.com. La première partie du
manuscrit est un rappel bibliographique sur l’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA. La
deuxième partie présente les pages web.
-7-
-8-
PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE DE L’ATAXIE
CEREBELLEUSE HEREDITAIRE DU STAFFORDSHIRE
TERRIER AMERICAIN (STA)
I- RAPPELS
I-1. Le cervelet
I-1-1. Anatomie du cervelet
(BARONE et BORTOLAMI, 2004)
Le cervelet dérive de la partie dorsale du métencéphale. Il est situé dans la fosse
postérieure de la boîte crânienne, ventro-caudalement au pôle occipital du cerveau, et
dorsalement au pont, à la moelle allongée, et au 4ème ventricule dont il forme une partie du toit.
Le cervelet est connecté au tronc cérébral par trois paires de pédoncules : les pédoncules
cérébelleux rostraux, moyens et caudaux. La figure 1 illustre la localisation du cervelet au
sein de l’encéphale.
Figure 1 : Localisation du cervelet sur une coupe schématique d’encéphale
(d’après DE LAHUNTA, 1983)
Le cervelet est situé derrière les hémisphères cérébraux et au dessus du tronc cérébral, constitué du
diencéphale, du mésencéphale, du pont et de la moelle allongée.
Le cervelet apparaît à l’examen externe comme une portion plus ou moins globulaire
de l’encéphale. Sur sa face dorsale, on distingue en partie médiane le vermis, très volumineux
chez le chien, et de part et d’autre, les hémisphères cérébelleux, plus petits. L’organe est
divisé transversalement en lobes et lobules par de profondes fissures. Les lobules sont à leur
tour subdivisés en lamelles par des sillons.
-9-
Le cervelet est un organe plein, sans cavité propre. Sa substance grise forme d’une part
le cortex cérébelleux, superficiel, et d’autre part une série de noyaux inclus dans la masse de
substance blanche. Celle-ci forme le corps médullaire, qui est directement relié aux
pédoncules cérébelleux : elle assure ainsi le lien entre le cortex, les noyaux et les pédoncules
cérébelleux.
Le cortex est une fine couche continue qui s’insinue jusqu’au fond des nombreuses
fissures et sillons du cervelet, formant des circonvolutions appelées feuille cérébelleuse ou
folia. Entre deux sillons, chaque lamelle de substance grise est portée par une fine expansion
de substance blanche, appelée lame blanche. La ramification de la substance blanche dans le
cortex donne une image d’arborisation appelée « arbre de vie », particulièrement bien visible
en coupe sagittale (figure 2).
Figure 2 : Coupe sagittale schématique du cervelet
(d’après ANDERSON et ANDERSON, 1994)
Le cervelet est divisé par de profondes fissures et par de nombreux sillons. Son corps médullaire
(substance blanche) se ramifie jusque dans son cortex (substance grise) pour former l’« arbre de
vie ».
I-1-2. Histologie du cervelet
(BARONE et BORTOLAMI, 2004 ; KUHNEL, 1997)
Le cortex cérébelleux possède une organisation en trois couches, homogène sur toute
sa longueur. La couche moléculaire (superficielle) et la couche des grains (profonde) sont
séparées par un alignement de volumineux corps cellulaires de neurones de type pyramidal,
spécifiques au cervelet : les neurones piriformes ou cellules de Purkinje (figure 3). Cette
rangée unique de cellules est considérée par de nombreux auteurs comme une couche
intermédiaire.
-10-
Figure 3: Coupe histologique du cortex cérébelleux
Couche des
cellules de Purkinje
Couche
des grains
Couche
moléculaire
Coloration hémalun-éosine ; grossissement x250
Crédits : service d’anatomie pathologique de l’ENVA
La couche des cellules de Purkinje est un alignement de corps cellulaires qui sépare la couche des
grains de la couche moléculaire. Les trois couches se distinguent par leurs densités et leurs types
cellulaires.
La couche moléculaire est constituée de neurones étoilés et de cellules à corbeilles,
présents en petit nombre et noyés dans un réseau formé de leurs fibres et de celles des deux
autres couches. Les axones des cellules à corbeilles émettent des collatérales qui pénètrent
dans la couche des cellules de Purkinje pour former autour d’elles des lacis complexes et
denses appelés corbeilles.
Les corps cellulaires des cellules de Purkinje possèdent une arborisation dendritique
extrêmement riche, en espalier, qui s’étend dans la couche moléculaire, perpendiculairement à
l’axe de la lamelle, jusqu’au niveau de la membrane limitante gliale externe. Les axones des
cellules de Purkinje sont les seuls éléments efférents du cortex cérébelleux ; ils établissent
leurs synapses avec les neurones des noyaux cérébelleux.
La couche des grains se caractérise par sa très grande densité cellulaire, où dominent
largement de très petites cellules, les grains ou neurones granuliformes, auxquels s’ajoutent
une faible proportion de grands neurones étoilés ou « cellules de Golgi ». L’aspect granuleux
de cette couche est dû à cette densité de petites cellules serrées les unes contre les autres, et
dont on ne voit que les noyaux sur les préparations de routine.
Les noyaux cérébelleux sont constitués de corps cellulaires, principalement de
neurocytes étoilés de tailles diverses.
La substance blanche est constituée de l’ensemble des fibres myélinisées des
projections du cervelet. Elle est en continuité avec les pédoncules cérébelleux, qui sont
formés par l’ensemble des afférences et efférences du cervelet.
-11-
I-1-3. Connexions et organisation fonctionnelle du cervelet
(BARONE et BORTOLAMI, 2004)
Toutes les afférences et presque toutes les efférences du cervelet passent par les
pédoncules cérébelleux. Leur organisation est telle que chaque moitié du cervelet contrôle la
moitié ipsilatérale du corps, tant pour la motricité que pour la sensibilité. Une lésion
unilatérale du cervelet entraîne donc des troubles du côté de la lésion.
Les afférences rejoignent toutes le cortex cérébelleux. Elles proviennent de la moelle
spinale, de la moelle allongée, du pont et accessoirement du mésencéphale. Elles transmettent
au cortex les influx proprioceptifs provenant des muscles, des tendons et des articulations,
ainsi que des informations provenant de l’appareil vestibulaire et du système visuel.
Le cortex cérébelleux, malgré l’uniformité de sa structure, possède des aires
d’afférence et d’efférence, délimitées par le type de connexion que chacune entretient avec
une région déterminée du corps. Les fibres efférentes du cortex sont les axones des cellules de
Purkinje. Ceux-ci établissent leurs connexions synaptiques avec les neurones des noyaux
cérébelleux et ont pour rôle de moduler l’activité de ces noyaux par un effet inhibiteur. Les
noyaux, dont proviennent presque toutes les efférences du cervelet, ont une activité excitatrice
permanente qui entretient le tonus musculaire. Cortex et noyaux régulent ainsi le tonus des
différents groupes musculaires et assurent l’harmonie des mouvements.
Un petit contingent d’axones de cellules de Purkinje fait exception et part directement
du cortex du lobe flocculo-nodulaire (lobe caudo-ventral du cervelet) pour arriver aux noyaux
vestibulaires et y exercer son rôle inhibiteur. Toutes les efférences destinées aux noyaux
vestibulaires passent par les pédoncules cérébelleux caudaux.
I-1-4. Fonctions du cervelet
(HOERLEIN, 1987)
Le cervelet est un centre de régulation complexe, placé en dérivation des grandes voies
nerveuses. Il n’intervient pas dans l’initiation de l’activité motrice, mais exerce un contrôle
sur elle de trois façons :
- par une coordination fine des mouvements : il ajuste, par facilitation ou
inhibition, l’amplitude et la force des mouvements des différents groupes musculaires, en
fonction de l’intention provenant du cortex et des noyaux basaux du cerveau;
- par une participation au maintien de l’équilibre, en collaboration avec
l’appareil vestibulaire ;
- par une modulation du tonus musculaire en fonction des informations
proprioceptives qu'il intègre (contrôle de la posture).
Le cervelet n’est en fait donc pas indispensable à la motilité, car l’initiation, le
déroulement et l’achèvement des mouvements dépendent d’autres parties de l’encéphale.
Néanmoins, en l’absence de régulation par le cervelet, l’activité musculaire est marquée par
d’importantes anomalies, qui handicapent sérieusement l’animal. Cet ensemble d’anomalies
définit le syndrome cérébelleux.
I-1-5. Syndrome cérébelleux
(BRAUND, 1994 ; HOC, 2002)
Le syndrome cérébelleux est l’ensemble des signes neurologiques observables lors
d’atteinte du cervelet. Ces signes découlent directement du défaut de réalisation des trois
fonctions majeures du cervelet, évoquées précédemment.
-12-
L’absence de coordination des mouvements est responsable de l’apparition d’une
dysmétrie, avec le plus souvent une hypermétrie : l’animal marche au « pas de l’oie », en
levant de façon exagérée ses quatre membres (en particulier ses membres thoraciques) et en
les reposant avec trop de force sur le sol. Les réactions posturales sont également exagérées et
l’initiation du mouvement peut être retardée. La force motrice est par contre conservée.
L’absence de contrôle cérébelleux sur l’équilibration est responsable de l’ataxie.
Celle-ci est généralement symétrique, sauf lors d’atteinte unilatérale du cervelet, où elle est
unilatérale ipsilatérale. L’ataxie d’origine cérébelleuse se caractérise par une augmentation du
polygone de sustentation, des oscillations de la tête et du corps et parfois des chutes des deux
côtés.
Le défaut de contrôle du tonus musculaire est à l’origine de tremblements
intentionnels. Des tremblements non intentionnels (présents au repos) peuvent également
exister. Une hypertonie ou une hypotonie sont possibles, mais le tonus musculaire est
généralement normal. Dans certains cas, un nystagmus peut être observé lors de syndrome
cérébelleux : il s’agit en fait de tremblements intentionnels des globes oculaires, qui
apparaissent ou s’accentuent lorsque l’animal modifie l’orientation de son regard pour se fixer
sur un nouveau champ visuel.
Des lésions diffuses du cervelet peuvent provoquer une absence de clignement à la
menace, sans atteinte de la vision ou du nerf facial, car le cervelet se trouve sur le trajet des
fibres nerveuses à l’origine de cette réponse. Une anisocorie peut aussi être présente, due à
une mydriase controlatérale.
L’atteinte du lobe rostral se traduit par un opisthotonos et une hyperextension des
membres thoraciques.
Lors d’atteinte du lobe flocculo-nodulaire (ou d’un pédoncule cérébelleux caudal),
composants vestibulaires du cervelet, on peut observer également un syndrome vestibulaire
paradoxal : celui-ci se traduit par une inclinaison de la tête et du cou du côté opposé à la
lésion, un nystagmus avec phase rapide du côté de la lésion, un déficit proprioceptif
ipsilatéral, une parésie et un déficit des nerfs crâniens ipsilatéraux. Ces signes s’expliquent
par les relations étroites qui existent entre le cervelet et le système vestibulaire : le cortex du
lobe flocculo-nodulaire a une action inhibitrice directe sur les noyaux vestibulaires
ipsilatéraux qui ont eux-mêmes une action inhibitrice sur les noyaux vestibulaires
controlatéraux. Une lésion de cette zone du cervelet entraîne donc une levée de l’inhibition
des noyaux vestibulaires ipsilatéraux, qui augmentent leur activité en inhibant d’autant plus
leurs homologues controlatéraux. Cela mène à l’apparition d’un syndrome vestibulaire avec
des signes contradictoires par rapport à un syndrome vestibulaire classique, dans lequel la
lésion des noyaux vestibulaires d’un côté supprime leur effet inhibiteur sur les noyaux
vestibulaires controlatéraux.
I-2. Les dégénérescences cérébelleuses chez le chien
Les dégénérescences cérébelleuses canines sont des atteintes évoluant sur plusieurs
semaines, voire plusieurs mois ou années. Les cellules du cervelet meurent prématurément à
cause d’une anomalie intrinsèque qui perturbe leur métabolisme : on parle d’ « abiotrophie »
au sens large. Cette anomalie est presque toujours inconnue.
Pour la plupart des races, les signes cliniques apparaissent chez le chiot. Lorsqu’ils
commencent à se manifester vers la troisième semaine de vie, au moment où le chien
commence à marcher, il s'agit d’une atteinte néonatale. Cette dernière est présente chez les
beagles, les rhodesian ridgebacks, les setters irlandais, les caniches nains, les samoyèdes et les
podengos portugais. Les signes peuvent apparaître plus tardivement, lorsque le chiot est âgé
-13-
de quelques semaines à quelques mois : il s’agit alors d’une atteinte juvénile. Ceci concerne
notamment les kerry blue terriers, les labradors, les border collies, les bergers allemands, les
bouviers bernois, les springer spaniels anglais, les scottish terriers, les chiens courants italiens,
les chiens de rouge de Bavière, les chiens d’eau romagnols, les kelpies australiens, les
papillons, les cotons de Tuléar, les airedales, les setters irlandais, les schnauzers nains, les bull
terriers, les bull mastiffs et les rough-coated collies.
Des formes tardives de dégénérescence du cervelet existent également mais elles ne
touchent qu’un petit nombre de races : setter gordon, épagneul breton, bulldog américain,
teckel, terrier tibétain et bobtail. L’ataxie cérébelleuse héréditaire du staffordshire terrier
américain fait partie de ce dernier groupe.
Les tableaux 1, 2 et 3 présentent les signes cliniques, la durée d’évolution, les lésions,
le mode de transmission (quand il est connu) et les gènes responsables (s’ils sont connus) des
dégénérescences cérébelleuses touchant les différentes races canines. Seules les races ayant
fait l’objet d’une publication sont présentées. Les ataxies cérébelleuses du bulldog américain,
du teckel, du terrier tibétain et du staffordshire terrier américain sont en réalité des céroïdelipofuscinoses neuronales et seront présentées dans le paragraphe suivant.
Dans tous les cas, il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement, ni aucun moyen de
ralentir l’évolution d’une dégénérescence cérébelleuse. L’euthanasie de l’animal devient la
seule solution lorsque l’animal n’arrive plus à se déplacer ni à s’alimenter.
-14-
Tableau 1: Récapitulatif des caractéristiques des dégénérescences cérébelleuses chez le chien : atteintes néonatales
Age
d’apparition
Signes cliniques
2-3 semaines
pas d'acquisition correcte de la marche
(chutes fréquentes), ataxie, hyper ou
hypométrie, augmentation du
polygone de sustentation,
augmentation du tonus musculaire des
quatre membres, tremblements
intentionnels de la tête
Caniche nain
(CUMMINGS et
DE LAHUNTA,
1988)
2-3 semaines
marche impossible, décubitus sternal
difficile, dysmétrie, spasticité,
tremblements intentionnels, perte de la
réponse de clignement à la menace,
nystagmus vertical provoqué
(inconstant), crises d'opisthotonos
quelques semaines
Podengo portugais
(VAN
TONGEREN et
al., 2000)
2-3 semaines
ataxie, marche impossible ou chutes
très fréquentes (selon les cas),
incapable de manger seul
quelques semaines
2-3 semaines
incapable de marcher, ataxie, crise
d'opisthotonos, tremblements
intentionnels, nystagmus horizontal,
perte de la réponse de clignement à la
menace
quelques semaines
Race
Beagle
(KENT et al.,
2000)
Rhodesian
ridgeback
(CHIEFFO et al.,
1994)
Vitesse d’évolution
Lésions
Transmissiontest génétique
quelques semaines
dégénérescence des cellules de
Purkinje avec amincissement des
couches moléculaire et des grains,
lésions localisées aux hémisphères, ou
dans tout le cortex selon les études
autosomique
récessive
supposéepas de test
génétique
(gène inconnu)
? (deux cas
rapportés issus
de la même
portée) pas de test
génétique
(gène inconnu)
? (deux cas
rapportés issus
Purkinje (surtout au niveau des
de la même
hémisphères), amincissement des
portée) couches moléculaire et des grains,
pas de test
dégénérescence wallérienne des fibres
génétique
de la substance blanche
(gène inconnu)
autosomique
récessive
perte des cellules de Purkinje,
supposée, les
amincissement de la couche
chiots atteints
moléculaire et dépopulation de la
ont tous une
couche des grains, préférentiellement
robe diluée sur les hémisphères
pas de test
génétique
(gène inconnu)
Purkinje avec gliose réactionnelle
(surtout dans le vermis),
dégénérescence de neurones dans le
cortex cérébral
Tableau 2: Récapitulatif des caractéristiques des dégénérescences cérébelleuses chez le chien : atteintes juvéniles (partie 1/3)
Race
Age
d’apparition
Signes cliniques
Lésions
Airedale
(CORDY et
SNELBAKER,
1952)
< 6 mois
ataxie, hypermétrie, pas de
tremblement de la tête
quelques semaines à
quelques mois
Purkinje et atteinte des noyaux
cérébelleux
quelques mois
perte importante des cellules de la
couche des grains, signes d'apoptose
dans tout le cortex cérébelleux,
moléculaire, cellules de Purkinje
indemnes, axones sphéroïdes dans la
substance blanche
autosomique
récessive
supposée pas de test
génétique
(gène inconnu)
quelques semaines
perte des cellules de Purkinje,
moléculaire et dépopulation de la
couche des grains, dégénérescence et
fibrose hépatique
autosomique
récessive
génétique
(gène inconnu)
quelques mois
perte sévère des cellules de Purkinje et
des cellules de la couche des grains,
gliose modérée de ces deux couches et
des noyaux cérébelleux, signes de
dégénérescence wallérienne près du
cortex
seulement trois
cas apparentés
publiés - pas de
test génétique
(gène inconnu)
Border collie
(SANDY et al.,
2002)
Bouvier bernois
(CARMICHAEL
et al., 1996)
Bulldog anglais
(GANDINI et al.,
2005)
Bull mastiff
(CARMICHAEL
et al., 1983 ;
JOHNSON et al.,
2001)
Chien courant
italien
(CANTILE et al.,
2002)
4 mois
4-6 semaines
8-12 semaines
tremblements intentionnels (tête),
ataxie, hypermétrie, perte de la
réponse de clignement à la menace
raideur des membres postérieurs,
ataxie, hypermétrie, tremblements de
la tête, nystagmus, déficit
proprioceptif conscient, perte de la
réponse de clignement à la menace,
amaurose et troubles hépatiques
ataxie, hypermétrie, augmentation du
polygone de sustentation, mouvements
spastiques, tremblements intentionnels
(tête et tronc) et pertes d’équilibre,
perte de la réponse de clignement à la
menace, déficit proprioceptif
6-9 semaines
ataxie, hypermétrie, déficit
proprioceptif conscient, déficit visuel,
troubles comportementaux (hystérie)
3 mois
la tête, déficit proprioceptif,
diminution de la réponse de
clignement à la menace
autosomique
récessive
(gène inconnu)
perte majeure des cellules de la couche
un seul cas
des grains, amincissement de la
publié - pas de
couche moléculaire, gliose modérée,
test génétique
cellules de Purkinje peu touchées
(gène inconnu)
dégénérescence neuronale,
vacuolisation et gliose des noyaux
cérébelleux, du collicule caudal et des
noyaux vestibulaires latéraux
quelques mois
autosomique
récessive pas de test
(gène inconnu)
Chien de rouge de
Bavière
(FLEGEL et al.,
2007)
Chien d’eau
romagnol
(JOKINEN et al.,
2007)
3 mois environ
5-13 semaines
Coton de Tuléar
(TIPOLD et al.,
2000)
7-8 semaines
Kelpie australien
(THOMAS et
ROBERTSON,
1989)
6-12 semaines
Kerry blue terrier
(DE LAHUNTA et
AVERILL, 1976)
9-16 semaines
perte des cellules de la couche des
grains avec gliose, couche des cellules
quelques mois à
de Purkinje relativement préservée,
quelques années
couche moléculaire fine, contenant
quelques cellules anormales de la
couche des grains
chien n°1 : perte des neurones de la
couche des grains, couche moléculaire
et cellules de Purkinje indemnes, petits
quelques semaines
ataxie, hypermétrie, tremblements
foyers de lymphocytes périvasculaires
(stabilisation des
intentionnels de la tête, léger déficit
dans les substances grise et blanche
symptômes au bout
proprioceptif, diminution de la réponse
(destruction auto-immune suggérée)
de 5 semaines chez
de clignement à la menace
chien n°2 : perte des cellules de
le chien n°2)
Purkinje avec gliose et dégénérescence
de la couche des grains, vacuolisation
de la substance blanche
perte importante ou complète de la
couche des grains avec gliose
réactionnelle au niveau du cortex
vermial, cellules de Purkinje
intentionnels, perte de la réponse de
quelques semaines
indemnes, couche moléculaire
amincie, infiltration de lymphocytes T
au niveau des lésions (trouble
héréditaire autoimmun supposé)
intentionnels, perte de la réponse de
clignement à la menace, strabisme
ventro-médial unilatéral
? (seulement
trois cas non
apparentés
publiés) pas de test
(gène inconnu)
seulement deux
cas sans lien
publiés (types
différents de
dégénérescence
cérébelleuse) pas de test
génétique
(gène inconnu)
peu de cas
connus,
autosomique
récessive
génétique
(gène inconnu)
autosomique
tremblements intentionnels (tête),
récessive
Purkinje (surtout au niveau du
ataxie, hypermétrie, diminution de la
supposée quelques mois
vermis), dégénérescence wallérienne
proprioception consciente
pas de test
modérée de la substance blanche
(gène inconnu)
autosomique
Purkinje dans tout le cortex (cause
récessive intentionnels, déficit proprioceptif,
excitotoxique), dégénérescence des
pas de test
tonus musculaire augmenté, perte de la
quelques mois
neurones des noyaux caudés, de l'olive
génétique
et de la substantia nigra
(gène inconnu)
Labrador
(BILDFELL et al.,
1995)
9-17 semaines
Papillon
(NIBE et al., 2007)
5 mois
Rough-coated
collie
(HARTLEY et al.,
1978)
polygone de sustentation,
tremblements intentionnels,
augmentation du tonus musculaire,
crises d'opisthotonos en fin d'évolution
ataxie, augmentation du polygone de
sustentation, tremblements
intentionnels et de la tête, perte de la
plusieurs mois
plusieurs années
4-12 semaines
ataxie, tremblements intentionnels,
rigidité des membres postérieurs,
hypermétrie, perte de la réponse
de clignement à la menace
12 semaines
la tête, perte de la réponse de
Scottish terrier
(VAN DER
MERWE et
LANE, 2001)
12 semaines
polygone de sustentation, déficit
proprioceptif conscient, perte de la
plusieurs mois
Spinone italien
(WHEELER et
RUSBRIDGE,
1996)
4-6 mois
polygone de sustentation, déficit
proprioceptif
plusieurs mois
Schnauzer nain
(BERRY et BLASMACHADO,
2003)
quelques semaines
quelques semaines
perte des cellules de Purkinje dans tout
le cortex, hypocellularité des couches
des grains et moléculaire, dégénérescence des neurones des noyaux
cérébelleux, vestibulaires et de l'olive
perte marquée des cellules de
Purkinje, surtout dans le cortex
vermial, et perte des cellules de la
couche des grains
perte des cellules de la couche des
grains puis perte des cellules de
Purkinje, atteinte des noyaux
cérébelleux, du noyau olivaire, des
noyaux vestibulaires latéraux,
de la formation réticulée et de la corne
ventrale de la moelle spinale
perte des cellules de Purkinje dans tout
le cortex cérébelleux, amincissement
et gliose de la couche moléculaire,
lésions dégénératives de la substance
blanche du cervelet, du pons et de la
moelle spinale rostrale
Purkinje sans gliose réactionnelle, pas
d'autre modification
autosomique
récessive
supposée - pas
de test (gène
inconnu)
un seul cas
publié - pas de
test génétique
(gène inconnu)
autosomique
récessive pas de test
génétique
(gène inconnu)
un seul cas
publié - pas de
test génétique
(gène inconnu)
un seul cas
publié - pas de
test génétique
(gène inconnu)
autosomique
récessive région du
gène identifiée,
test génétique :
Animal Health
Trust (www.
aht.org.uk)
Tableau 3: Récapitulatif des caractéristiques des dégénérescences cérébelleuses chez le chien : atteintes tardives
Race
Bobtail
(STEINBERG et
al., 2000)
Epagneul breton
(HIGGINS et al.,
1998)
Setter Gordon
(DE LAHUNTA et
al., 1980)
Age
d’apparition
Signes cliniques
6-40 mois
ataxie, hypermétrie, astasie,
augmentation du polygone de
sustentation, perte de la réponse de
clignement à la menace, tremblements
intentionnels (inconstants)
plusieurs mois ou
années
8-11 ans
polygone de sustentation, astasie,
augmentation du tonus musculaire,
nystagmus pathologique,
tremblements intentionnels
plusieurs mois ou
années
6 mois-2 ans
tonus musculaire des membres
antérieurs et du cou, nystagmus
pathologique (inconstant), perte de la
plusieurs mois ou
années
autosomique
Purkinje dans le cortex vermial et
récessive
paravermial, amincissement de la
supposée - pas
couche des grains, augmentation de la
de test
densité cellulaire de la couche
génétique
moléculaire
(gène inconnu)
autosomique
Purkinje surtout au niveau du vermis
récessive
(avec prolifération de neurofilaments
supposée - pas
hyperphosphorylés), dégénérescence
de test
des neurones des noyaux graciles et
génétique
cunéiformes et des cornes dorsales de
(gène inconnu)
la moelle spinale cervicale
autosomique
récessive - pas
de test
Purkinje surtout au niveau du vermis
génétique
(gène inconnu)
Lésions
I-3. Les céroïde-lipofuscinoses neuronales
Les céroïde-lipofuscinoses neuronales (CLN) sont un groupe de désordres
neurodégénératifs héréditaires. Elles sont caractérisées par l’accumulation de pigments
autofluorescents dans le cytoplasme de neurones ou d’autres types cellulaires (notamment les
cellules de la rétine). Les CLN concernent aussi bien l’Homme que les animaux.
Les CLN peuvent être responsables d’une ataxie cérébelleuse lorsque le matériel de
surcharge s’accumule dans les neurones du cervelet. Il s’agit donc d’une cause possible
d’ataxie cérébelleuse. C’est pourquoi seront développées ici les caractéristiques de ce groupe
de maladies.
Chez l’Homme, elles touchent les enfants et les jeunes adultes. Les formes infantiles et
juvéniles de CLN constituent la famille de troubles neuropathologiques la plus répandue chez
les enfants et se transmettent toutes selon un mode autosomique récessif. Elles se manifestent
cliniquement par une rétinopathie avec perte progressive de la vue, des anomalies motrices,
de la démence ou des crises convulsives, qui peuvent mener à un décès prématuré.
Les formes apparaissant à l’âge adulte sont rares (moins de 10% des CLN) et se
transmettent selon un mode autosomique récessif ou dominant. Deux phénotypes sont décrits,
même si certains cas combinent les deux : le type A se développe vers l’âge de 30 ans et se
manifeste par des crises convulsives toniques-cloniques, suivies par de l’épilepsie
myoclonique, une ataxie et une dysarthrie ; le type B est caractérisé par des troubles du
comportement et de la démence. La vision est généralement conservée.
Les CLN sont dues à des mutations génétiques concernant au moins dix locus,
nommés CLN1 à CLN10. Huit gènes et leurs mutations ont d’ores et déjà été caractérisés ; ils
représentent 85 à 90% des cas. Seuls CLN4 et CLN9 n’ont pas encore été identifiés
(JALANKO et BRAULKE, 2009).
Chez l’animal, les CLN touchent plusieurs espèces d’invertébrés et de mammifères,
notamment les souris, les bovins, les cochons, les chèvres, les moutons, les chats et les chiens.
A l’exception de CLN10 qui a été caractérisé chez le mouton, tous les gènes responsables de
CLN chez les animaux ont d’abord été identifiés chez l’Homme, puis chez l’animal par une
approche gène candidat. On a ainsi retrouvé les locus CLN6 et CLN8 chez la souris, CLN5
chez les bovins, CLN6 et CLN10 chez le mouton, et CLN2, CLN5, CLN8 et CLN10 chez le
chien (JALANKO et BRAULKE, 2009).
Les CLN touchent de nombreuses races de chien: setter anglais, terrier tibétain, border
collie, chihuahua, teckel, saluki, japanese retriever, bouvier australien, berger australien,
golden retriever, labrador, welsh corgi, dalmatien, cocker spaniel, schnauzer miniature, berger
polonais de plaine, bulldog américain, dachsbracke, setter gordon (VAN DER GRINTEN et
al.,
2007 ;
source
Internet
Canine
Genetic
Diseases
Network,
http://www.caninegeneticdiseases.net/CL_site/basicCL.htm).
Les
signes
cliniques
apparaissent généralement entre 1 et 9 ans, mais la plupart des animaux sont touchés avant
l’âge de 2 ans (BRAUND, 2003). Certaines races développent des formes tardives de CLN,
notamment les teckels, les terriers tibétains, les bergers polonais de plaine et les labradors
(VANDEVELDE et FATZER, 1980 ; RIIS et al., 1992 ; NARFSTROM et al., 2007 ;
ROSSMEISL et al., 2003 ). Les symptômes sont extrêmement variables ; ils comprennent
habituellement des changements du comportement (perte des comportements appris,
dépression, hyperactivité, peur et agression), une perte progressive de la vue (d’origine
corticale pour la plupart des races), une ataxie généralisée, des tremblements, des crises
convulsives et des troubles moteurs (tétraparésie) (JOLLY et al., 1994).
-20-
A la nécropsie, le cerveau et/ou le cervelet peuvent être atrophiés. Microscopiquement,
les CLN sont caractérisées par la distension de neurones stockant dans des granules
cytoplasmiques un matériau coloré en gris à jaune pâle à l’hématoxyline-éosine, en bleu-noir
au noir Soudan et au bleu luxol, en orange au rouge Soudan, positif à l’acide périodique de
Schiff et émettant une autofluorescence jaune aux ultraviolets. L’ultrastructure des grains de
lipofuscine peut revêtir plusieurs formes : corps multilamellaire dense aux électrons, corps en
empreinte digitale, cristalloïde zébré ou profil curviligne contenus dans des lysosomes. Les
neurones touchés peuvent être répartis aussi bien sur le cerveau ou la moelle spinale que sur le
système nerveux périphérique. Les cellules qui meurent sont remplacées par des cellules
gliales. Une dégénérescence wallérienne des axones neuronaux accompagnée d’abondants
macrophages vacuolisés et chargés en lipopigments peut être présente. Les inclusions peuvent
aussi être observées dans les cellules ganglionnaires rétiniennes, les ganglions autonomes, les
cellules du rein, du foie, du pancréas et les fibres musculaires lisses. Le pronostic des CLN est
réservé à mauvais à plus ou moins long terme selon la race. Il n’existe aucun traitement à
l’heure actuelle (BRAUND, 2003).
La pathogénie des CLN est toujours mal connue. Certaines formes de la maladie chez
l’Homme ont été attribuées à l’absence d’activité d’une protéase spécifique entraînant un
stockage lysosomal. Des canaux ioniques ont également été mis en cause, en particulier dans
le modèle Souris (JALANKO et BRAULKE, 2009). Pour d’autres formes de CLN, certains
chercheurs ont suggéré que les symptômes seraient dus au processus physiopathologique de la
maladie plutôt qu’à l’accumulation des lipopigments en elle-même, et que la pathogénie
impliquerait plutôt une anomalie mitochondriale qu’un défaut primaire du catabolisme
lysosomal. Cette théorie résulte de l’accumulation lysosomale de la sous-unité c de l’ATP
synthase mitochondriale observée dans la plupart des formes de CLN humaines et chez le
setter anglais et le border collie, suggérant une dégradation retardée de cette sous-unité
(BRAUND, 2003). D’autres protéines (histone H4 et protéines acides fibrillaires gliales) ont
également été retrouvées stockées chez le terrier tibétain (KATZ et al., 2007). Chez le
schnauzer miniature (PALMER et al., 1997) et le berger polonais de plaine (NARSTROM et
al., 2007), c’est une accumulation de protéines activatrices de sphingolipides et non de sousunité c qui a été rapportée. Cela suggère l’existence de plusieurs familles de CLN, dont le
matériau stocké et la pathogénie diffèrent.
II- EPIDEMIOLOGIE
II-1. Prévalence de la maladie, fréquence de l’allèle muté
Peu de données sont disponibles à l’heure actuelle sur la prévalence de l’ataxie
cérébelleuse héréditaire chez le STA. Dans une étude, OLBY et al. (2004) ont estimé que la
maladie concernait un chien sur 400. Ce chiffre a été obtenu en comparant le nombre de
chiens malades nés sur une période donnée au nombre total de chiens de la race nés sur la
même période. Ceci représente sans doute une sous-estimation de la prévalence réelle, car
tous les chiens atteints de cette maladie n’ont probablement pas été diagnostiqués et/ou
recensés.
Dans la même publication, la fréquence de l’allèle muté a été estimée à 39% pour la
population de chiens utilisée dans l’étude. Néanmoins, cette fréquence a été calculée à partir
-21-
de familles de chiens malades, elle est donc très probablement surestimée par rapport à la
fréquence réelle de l’allèle muté dans la population totale des STA.
La mise au point du test génétique, qui permet la détermination du statut génétique
vis-à-vis de cette maladie, devrait permettre à l’avenir de mieux définir sa prévalence, ainsi
que la fréquence de l’allèle muté dans la race. Les premières données, issues des tests réalisés
entre septembre 2008 et mai 2009 sur 1700 chiens provenant du monde entier, ont montré une
prévalence de la maladie de 5,3% et une fréquence de l’allèle muté d’environ 20,8% (données
fournies par Antagene, www.antagene.com). Le test devrait également permettre de faire
diminuer ces valeurs, en rendant possible une gestion raisonnée des accouplements.
II-2. Répartition géographique
L’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA a été décrite aux Etats-Unis, mais aussi dans
plusieurs pays d’Europe : France, Allemagne, Suisse, Pays-bas, Suède, Roumanie et Portugal
(OLBY et al., 2004 ; SPECIALE et DE LAHUNTA, 2003 ; HANZLICEK et al., 2003 ;
BUIJTELS et al., 2006 ; HENKE et al., 2008 ; SISO et al., 2004). Elle existe dans tous les
pays où est présente cette race.
Cette répartition mondiale, chez des chiens issus de lignées éloignées, montre que
malgré une description récente de la maladie (premières communications en 2002 par
THIBAUD et al. et HANZLICEK et al.), la mutation génétique est ancienne et largement
disséminée dans la race. On parle d’effet fondateur fort. Dans l’étude de OLBY et al. (2004),
les auteurs ont déterminé que l’ancêtre commun le plus proche des chiens malades étudiés,
probable introducteur de la mutation dans cette lignée, était né dans les années 1950.
II-3. Races concernées
Des american pit bull terriers (race non reconnue en France) ont montré des
manifestations cliniques et des résultats anatomopathologiques similaires à ceux retrouvés
chez les STA atteints (SISO et al., 2004). Cependant, la mutation génétique identifiée chez le
STA n’a pour l’instant pas été retrouvée dans d’autres races. Aucun american pit bull terrier
présentant des signes d’ataxie cérébelleuse n’a cependant encore été testé à ce jour
(communication personnelle Abitbol M., 2009)
II-4. Sexe
Il n’existe pas de prédisposition sexuelle pour cette maladie : mâles et femelles sont
touchés de manière équivalente, avec un ratio d’une femelle pour 1,4 mâle dans la thèse de
CARON-DEMONT (2005) et d’une femelle pour 1,3 mâle pour OLBY et al. (2003).
II-5. Age
L’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA est une maladie qui se manifeste uniquement
chez le chien adulte. L’apparition des premiers symptômes a lieu en général chez les chiens
âgés de 3 à 5 ans. Néanmoins, il a été décrit des cas présentant les premiers signes cliniques
dès l’âge de 1 an, et jusqu’à l’âge de 9 ans (OLBY et al., 2004). L’étude des chiens
essentiellement français, conduite à l’ENVA, a montré une pénétrance du phénotype clinique
-22-
de 22,8% chez les chiens de 3 ans, de 78,2% chez les chiens de 5 ans et de près de 100% chez
les chiens de 8 ans et plus (communication personnelle Abitbol M. et Blot S., 2009). Comme
pour toute maladie génétique, des facteurs environnementaux peuvent jouer un rôle dans le
déclenchement des signes cliniques et expliquer cette disparité dans l’âge d’apparition des
symptômes. Dans l’étude de CARON-DEMONT (2005), l’âge moyen d’apparition des
premiers symptômes était de 3,7 ans, quel que soit le sexe du chien.
II-6. Transmission
La prévalence élevée de la maladie dans certaines familles a rapidement fait suspecter
une origine génétique. L’analyse statistique de la transmission dans les lignées de chiens
atteints a confirmé cette suspicion, et a montré que le mode de transmission autosomique
récessif est le plus probable (OLBY et al., 2004 ; CARON-DEMONT, 2005). Les aspects
génétiques de la maladie seront détaillés ultérieurement dans cette étude.
III- PRESENTATION CLINIQUE
III-1. Signes cliniques de l’ataxie cérébelleuse héréditaire
(OLBY et al., 2004 ; CARON-DEMONT, 2005 ; SPECIALE et DELAHUNTA,
2003 ; HANZLICEK et al., 2003 ; THIBAUD et al., 2002 ; HANZLICEK et al.,
2002 ; OLBY, 2006)
L’ataxie cérébelleuse héréditaire est une maladie d’apparition insidieuse : les premiers
signes cliniques sont discrets, et certains propriétaires ne les découvrent qu’au bout d’un
certain temps d’évolution.
La maladie se manifeste d’abord par une maladresse, voire une anomalie de la
démarche, principalement lors de certaines situations difficiles : l’animal peut ainsi se mettre
à trébucher lors de la montée de marches, de demi-tours brusques, de la montée ou la descente
d’une pente ou lors du franchissement d’un obstacle par exemple, tout en gardant une
démarche normale le reste du temps. Une incapacité à nager est également souvent décrite
comme un signe précoce de la maladie. Ces manifestations sont l’expression de l’ataxie
débutante.
En début d’évolution, certains chiens peuvent aussi être victimes de crises
d’opisthotonos de quelques secondes, de tressaillements de tout le corps, ou de raideurs
durant le sommeil.
La progression des signes se traduit par l’aggravation de l’ataxie, avec apparition
d’une hypermétrie. Chez certains chiens, cette hypermétrie est plus marquée sur les membres
thoraciques, chez d’autres, les membres pelviens sont les plus touchés (figure 4).
-23-
Figure 4: Photographie d’un STA malade montrant une hypermétrie d’un membre pelvien
Source : Blot S.
Le chien marche en levant de manière exagérée son membre postérieur gauche.
L’astasie (ataxie statique) est également un signe fréquent de la maladie (présent chez
58% des chiens dans l’étude de CARON-DEMONT, 2005). La fréquence de l’astasie
augmente avec la durée d’évolution de la maladie. Elle se traduit par une augmentation du
polygone de sustentation, avec souvent un ou plusieurs membres dans une position inadéquate
par rapport au centre de gravité du chien (figure 5), et par un balancement prononcé du corps
au repos.
Figure 5: Photographie d’un STA malade montrant une augmentation
du polygone de sustentation
Source : Blot S.
Les membres postérieurs sont anormalement positionnés car trop éloignés du tronc de l’animal. Les
membres antérieurs sont placés normalement.
-24-
Les chiens malades peuvent être victimes de raideurs des membres pelviens, ce qui se
traduit lors de la course par des bonds de lapin (les deux membres pelviens sont en appui sur
le sol au même moment) et par des sauts de hauteur exagérée. Cette raideur peut se manifester
lorsque le chien se dresse sur ses postérieurs, et entraîner sa chute.
Les tremblements intentionnels constituent généralement un signe clinique fréquent
lors d’ataxie d’origine cérébelleuse. En ce qui concerne l’ataxie cérébelleuse héréditaire, seuls
des tremblements intentionnels grossiers, déclenchés par des mouvements brusques ou de
l’excitation, ont été décrits chez certains chiens.
La proprioception est normale chez la plupart des chiens malades. La force motrice et
les réflexes spinaux sont normaux chez tous les chiens.
Certaines anomalies sont également notables au niveau de la tête : les animaux atteints
peuvent avoir la tête penchée à droite ou à gauche de manière transitoire. La réponse de
clignement à la menace peut être diminuée ou absente, alors que la vision et la motricité
faciale sont conservées. Ce dernier signe semble être généralement d’apparition tardive dans
le développement de la maladie, contrairement à l’inclinaison transitoire de la tête, qui peut
apparaître à n’importe quel stade. Un nystagmus vertical, horizontal ou rotatoire est souvent
décrit : celui-ci peut être provoqué chez la plupart des chiens en les faisant rouler sur le dos,
mais certains chiens présentent en plus un nystagmus spontané fréquent. Les nerfs crâniens ne
présentent pas de déficit.
Le comportement des chiens malades n’est pas modifié. Seule une certaine
indifférence à l’environnement peut être notée.
Il a été observé que certains mouvements de la tête et du corps, et certaines situations
aggravent les signes cliniques, et ce, dès les premiers stades de la maladie. Par exemple,
l’élévation de la tête peut faire apparaître un balancement du corps, une incoordination ou un
nystagmus en début d’évolution, alors que ces signes sont absents au repos. Les signes
neurologiques sont ainsi exacerbés chez tous les chiens par l’excitation, le soulèvement de la
tête, les mouvements brusques ou les situations difficiles comme le franchissement d’un
obstacle, les virages ou les pentes. Au fur et à mesure de la progression de la maladie, ces
situations peuvent provoquer chez les chiens des chutes ou encore des crises d’opisthotonos.
III-2. Caractéristiques de l’évolution de la maladie
L’ataxie cérébelleuse héréditaire est une maladie qui progresse sur plusieurs mois à
plusieurs années : les chiens atteints deviennent incapables de marcher entre 6 mois et plus de
8 ans après le début des symptômes (OLBY et al., 2004 ; communication personnelle Abitbol
M., 2009). Pour la majorité des chiens, cette évolution a lieu sur 2 à 4 ans.
La progression de la maladie se fait, selon les chiens, de façon linéaire ou lors de
« crises ». Dans ce dernier cas, les signes neurologiques alternent de courtes périodes
d’aggravation brutale (les « crises ») avec de longues périodes de stabilisation (OLBY et al.,
2004).
-25-
IV- DEMARCHE DIAGNOSTIQUE
Etablir un diagnostic d’ataxie cérébelleuse héréditaire nécessite de collecter un
maximum d’informations auprès du propriétaire (recueil de l’anamnèse et des
commémoratifs) et de l’animal (examens clinique et neurologique, puis examens
complémentaires).
La démarche diagnostique se décompose en trois étapes :
- reconnaître l’ataxie,
- identifier l’origine cérébelleuse de l’ataxie,
- déterminer qu’il s’agit de l’ataxie cérébelleuse héréditaire parmi toutes les étiologies
possibles d’ataxie cérébelleuse.
IV-1. Reconnaître l’ataxie
La première étape du diagnostic d’ataxie cérébelleuse héréditaire consiste à
reconnaître le chien ataxique. L’ataxie est un syndrome qui se caractérise par des troubles de
l’équilibre et de la coordination des mouvements, avec conservation de la motricité
volontaire. A l’examen clinique, les chiens ataxiques présentent des troubles de la démarche
tels que :
- l’astasie : difficulté voire impossibilité à garder la station debout ;
- l’abasie : perte plus ou moins complète de la faculté de marcher, sans trouble de la
motricité volontaire ou de la sensibilité ;
- l’hypermétrie : trouble de la motilité caractérisé par un mouvement démesuré dont
l’amplitude dépasse le but recherché ;
- la dysmétrie : exécution inadéquate des mouvements par rapport au but recherché
(trop brusque, trop rapide, trop ample…).
Lorsque les symptômes sont marqués, le diagnostic d’ataxie est facilement établi.
Mais lorsque les troubles sont modérés, il peut être difficile de distinguer une ataxie des
troubles de la motricité (parésie ou paralysie), d’autant plus que les deux peuvent être présents
en même temps. L’ataxie peut parfois être confondue avec une crise convulsive (notamment
une crise convulsive partielle d’un membre), ou avec de la fatigabilité ou de la narcolepsie. Le
questionnement approfondi du propriétaire et l’examen neurologique permettent néanmoins
dans la très grande majorité des cas de faire la part des choses.
IV-2. Identifier l’origine cérébelleuse de l’ataxie
L’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA a pour origine une atteinte du cervelet, mais
quatre autres structures nerveuses interviennent dans les fonctions d’équilibration et de
coordination des mouvements, et peuvent être responsables d’ataxie si elles sont lésées :
l’appareil vestibulaire, le cortex cérébral, la moelle spinale et les nerfs périphériques. La
deuxième étape du diagnostic consiste donc à localiser l’atteinte au sein du système nerveux.
Les cinq types d’ataxie (cérébelleuse, vestibulaire, spinale, thalamo-corticale et
périphérique) diffèrent par leur présentation clinique : aux signes cliniques généraux des
ataxies s’ajoutent des signes qui dépendent de la structure touchée, ce qui permet de localiser
-26-
l’atteinte. La figure 6 présente une démarche diagnostique qui peut être utilisée pour
distinguer les ataxies cérébelleuses des autres.
Figure 6: Démarche diagnostique lors d’ataxie (partie 1/2)
(d'après BLOT, 2006)
Ataxie
Symétrique
Asymétrique
Cérébelleuse, Périphérique,
Thalamo-corticale ou Médullaire
Vestibulaire
(symétrique si atteinte bilatérale)
(asymétrique si atteinte unilatérale)
- tête penchée
- tronc incurvé
- marche en cercles serrés
- chutes, rotation en tonneaux du même côté
- strabisme positionnel
- nausées, vomissements possibles
- nystagmus…
-27-
Figure 6: Démarche diagnostique lors d’ataxie (partie 2/2)
(d'après BLOT, 2006)
Ataxie symétrique
Proprioception consciente
Normale
Déficit
Tête concernée
Cérébelleuse
Thalamo-corticale
- hypermétrie
- tremblements intentionnels
- ataxie tête et tronc
- pas de clignement à la menace
- « nystagmus »
- +/- signes vestibulaires
Tête non concernée
- troubles de la vigilance
- troubles du comportement
- parésie spastique
- crises convulsives
Périphérique
- parésie flasque (hypométrie)
- amyotrophie
- hypoesthésie
Spinale
- parésie (flasque/spastique)
- dysmétrie
- faiblesse des sphincters
- atteinte des postérieurs ou
des quatre membres, selon
section de moelle lésée
Une fois l’origine cérébelleuse de l’ataxie identifiée grâce à l’examen physique et
neurologique de l’animal, il faut diagnostiquer l’ataxie cérébelleuse héréditaire parmi les
différentes causes possibles.
IV-3. Diagnostiquer l’ataxie cérébelleuse héréditaire
L’ataxie cérébelleuse héréditaire ne possède aucun traitement à l’heure actuelle et son
pronostic est sombre à moyen ou long terme. Son diagnostic sur l’animal vivant se fait par
exclusion des autres causes possibles d’ataxie cérébelleuse. Il est donc important d’avoir une
démarche diagnostique rigoureuse car le traitement et le pronostic ne sont pas les mêmes
selon l’affection.
-28-
IV-3-1. Diagnostic étiologique des ataxies cérébelleuses
De nombreuses causes peuvent être à l’origine d’ataxie cérébelleuse, et chacune
d’entre elles a des caractéristiques épidémiologiques (âge d’apparition, mode d’évolution,
etc.) et cliniques (présence concomitante de signes extra-cérébelleux) propres. Ces
caractéristiques doivent être comparées aux informations obtenues par le questionnement du
propriétaire et l’examen clinique afin de hiérarchiser les hypothèses diagnostiques.
Les principales causes sont réunies dans le tableau 4, avec certaines de leurs
caractéristiques importantes.
Tableau 4 : Principales affections responsables d’ataxie cérébelleuse,
et leurs caractéristiques chez le chien (partie 1/2)
(FUHRER et al., 2007 ; BRAUND, 1994)
Vasculaire
Traumatique/
Toxique
Anomalie
congénitale
Infectieux/
Inflammatoire
Causes d'atteinte du cervelet
• Thromboembolie,
hémorragie
• Traumatisme
•
•
•
Métronidazole
•
•
Hypogénésie / agénésie
du cervelet
•
•
•
Hypomyélinisation
Méningoencéphalomyélite
granulomateuse (focale)
•
•
•
Maladie de Carré
•
•
Herpes virose
•
•
Mycose
/ kystes parasitaires
Neospora, Toxoplasma
•
•
-29-
•
Caractéristiques
Atteinte cérébelleuse rare ;
Apparition brutale des signes.
Apparition brutale, lésion d’autres
organes possible.
Apparition des symptômes dès 7 à
12 jours de traitement,
généralement plus ;
Amélioration si arrêt du traitement.
Signes présents à la naissance et
non évolutifs, détectés lors des
premiers déplacements, légère
amélioration possible si adaptation.
Idem
Adultes d’âge moyen
préférentiellement atteints ;
Evolution aiguë à subaiguë, parfois
chronique (quelques mois).
Chiens de tous âges atteints ;
Forme classique : signes nerveux 1
à 5 semaines après signes
oculaires, respiratoires ou digestifs;
Autres formes possibles (dont
forme exclusivement nerveuse) ;
Signes nerveux non cérébelleux
fréquents.
Touche surtout des chiots
contaminés avant l’âge de 2 sem.
Maladie générale avec séquelles
cérébello-vestibulaires fréquentes.
Rare en Europe, plus fréquents
dans le sud des Etats-Unis.
Chiens de tous âges atteints ;
Evolution suraiguë à chronique et
progressive.
Tableau 4: Principales affections responsables d’ataxie cérébelleuse,
et leurs caractéristiques chez le chien (partie 2/2)
(FUHRER et al., 2007 ; BRAUND, 1994)
Néoplasique
Dégénératif
Causes d'atteinte du cervelet
• Méningiome, lymphome,
astrocytome, tumeurs du
plexus choroïde,
médulloblastome
•
•
Métastases
•
•
Abiotrophie
•
• Maladies de surcharge
(dont
l’ataxie
cérébelleuse
héréditaire du STA)
•
Caractéristiques
Plus fréquents chez les chiens âgés
(> 5 ans) ;
Symptômes très discrets au début ;
Evolution constante ou par
« poussées » successives ;
Apparition secondaire de signes
d’hypertension intracrânienne
possible.
Symptômes non nerveux souvent
présents (dus à la tumeur primaire).
Age d’apparition et vitesse de
progression dépendant de la race.
Atteinte cérébelleuse isolée rare
(certaines races seulement, dont le
STA) ;
Evolution lente et progressive.
La distinction entre l’ataxie cérébelleuse héréditaire et les autres causes se fait d’abord
grâce à l’anamnèse et aux commémoratifs, puis par certains examens complémentaires.
IV-3-2. Recueil de l’anamnèse et des commémoratifs
L’anamnèse et les commémoratifs doivent être comparés aux particularités
épidémiologiques et cliniques de l’ataxie cérébelleuse héréditaire. Il est donc important lors
du questionnement du propriétaire de se renseigner sur :
- la race de l’animal : seuls les STA, les chiens croisés STA et certainement les
american pit bull terriers (race très apparentée au STA et reconnue aux Etats-Unis) sont
concernés par la maladie ;
- les éventuels traitements en cours : l’intoxication au métronidazole est à écarter ;
- l’âge d’apparition des symptômes : l’ataxie cérébelleuse héréditaire n’apparaît qu’à
l’âge adulte. L’attention du propriétaire est primordiale dans l’âge de détection de la maladie :
les propriétaires peu attentifs peuvent tarder à se rendre compte du problème de leur animal,
et il est important de bien les interroger pour savoir depuis quand évoluent les symptômes ;
- la durée d’évolution des signes : elle se fait sur plusieurs mois ou plus généralement
sur plusieurs années. Si l’animal est amené en consultation après seulement quelques
semaines d’évolution, des symptômes très marqués ne sont pas en faveur d’une ataxie
cérébelleuse héréditaire ;
- les signes cliniques observés depuis le début de la maladie jusqu’au jour de la
consultation : la description des symptômes par le propriétaire est importante car certains
chiens atteints ont tendance à se déplacer plus prudemment chez le vétérinaire, et donc à
sembler moins ataxiques (OLBY et al., 2004) ; il faut également s’assurer de l’absence de
symptômes non neurologiques (digestifs, respiratoires, hémorragiques…) ou de symptômes
nerveux extra-cérébelleux dans les jours ou semaines qui précèdent la consultation ;
-30-
- la présence éventuelle d’autres cas connus d’ataxie d’origine cérébelleuse chez des
chiens apparentés.
IV-3-3. Examens complémentaires
Les affections responsables d’atteinte cérébelleuse chronique, d’apparition progressive
et d’évolution lente sont les atteintes inflammatoires infectieuses ou idiopathiques
(cérébellites chroniques), les néoplasmes et les atteintes dégénératives (dont l’ataxie
cérébelleuse héréditaire). Certains examens complémentaires sont nécessaires pour établir le
bon diagnostic.
IV-3-3-1. Analyses de base
Les analyses pratiquées en routine (numération-formule sanguine, biochimie sanguine,
analyse d’urine) donnent des résultats dans les valeurs usuelles lors d’ataxie cérébelleuse
héréditaire (OLBY et al., 2004 ; HANZLICEK et al., 2003 ; HANZLICEK et al., 2002 ;
SPECIALE et DE LAHUNTA, 2003 ; HENKE et al., 2008 ; BUIJTELS et al., 2006).
IV-3-3-2. Examens d’imagerie
La visualisation du cervelet, situé à l’intérieur de la boite crânienne, nécessite d’avoir
recours à des techniques d’imagerie avancées : l’imagerie par résonance magnétique (IRM) et
le scanner.
L’IRM est l’examen de choix pour l’étude du cervelet, car elle fournit des images en
coupe des structures intracrâniennes dans tous les plans de l’espace, et ce avec une excellente
résolution. Elle permet ainsi de visualiser les éventuelles anomalies structurales du cervelet,
comme la présence d’une masse (tumeur, MEG) ou une modification de la taille de l’organe.
Les anomalies habituellement rencontrées à l’IRM lors d’ataxie cérébelleuse
héréditaire sont une atrophie cérébelleuse, une dilatation du 4ème ventricule et un élargissement
des sillons du cervelet qui se traduit par l’augmentation de la quantité de liquide cérébrospinal (LCS) autour du folia (OLBY et al., 2004 ; CARON-DEMONT, 2005 ; BUIJTELS et
al., 2006 ; THIBAUD et al., 2002 ; HENKE et al., 2008). Ces modifications sont illustrées
dans la figure 7. Néanmoins, elles ne sont pas toujours visibles à l’IRM en début d’évolution
de la maladie. Dans de rares cas, on obtient une IRM normale du cervelet alors que les
symptômes sont présents depuis quelques mois (CARON-DEMONT, 2005).
-31-
Figure 7: IRM de l’encéphale d’un chien sain et de deux chiens à des stades différents de la
maladie
Mode T2
Mode T1
Chien sain (4 ans)
Chien malade (4 ans)
Chien malade (6 ans, stade plus évolué que le précédent)
Crédits : centre de radiothérapie-scanner de l’ENVA
Le cervelet est entouré par un cercle blanc sur chaque image. Le LCS apparaît blanc en mode T2 et
noir en mode T1. Les tissus apparaissent gris dans les deux modes.
Les anomalies cérébelleuses deviennent plus évidentes au fur et à mesure de la progression de la
maladie. L’élargissement des sillons cérébelleux et l’atrophie du cervelet sont soulignés par
l’augmentation de la quantité de LCS autour du cervelet et entre ses plis, particulièrement visible en
mode T2.
-32-
Ces modifications sont subjectives, et il peut être difficile de distinguer clairement à
l’IRM les chiens atteints des non atteints. Dans une étude de 2008, HENKE et al. ont tenté
d’objectiver ces changements morphologiques. Ils ont utilisé pour cela un logiciel permettant
de calculer les aires des différentes parties de l’encéphale en coupe sagittale à l’IRM. D’après
leur étude, un ratio [aire du cervelet / aire de l’encéphale] inférieur à 13,3% montre que le
chien est atteint, avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 94%. De même, un ratio
[aire du LCS entourant le cervelet / (aire de l’ensemble cervelet + LCS l’entourant)] supérieur
à 12,8% distingue les chiens atteints avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 100%.
Cette méthode est intéressante car elle permet un diagnostic de quasi-certitude du vivant de
l’animal. Néanmoins, la nécessité d’utiliser un programme informatique particulier pour la
réaliser et de dessiner manuellement les contours des zones en fait une technique
contraignante.
Les cérébellites donnent parfois à l’IRM des images similaires à celles des ataxies
cérébelleuses héréditaires. Il est donc toujours nécessaire, lors d’atteinte cérébelleuse
chronique et évolutive, de compléter l’IRM par une analyse du LCS, afin d’exclure une
inflammation.
Le scanner (ou tomodensitométrie) n’est pas le meilleur examen lorsque l’on cherche à
mettre en évidence une ataxie cérébelleuse héréditaire. En effet, le cervelet se trouve dans la
fosse postérieure de la boîte crânienne, une région rarement interprétable au scanner en raison
de nombreux artéfacts de bord d’os (FUHRER et al., 2007). Cet examen ne permet donc pas
de visualiser de façon détaillée le parenchyme du cervelet, et ne permet pas en particulier de
détecter une éventuelle atrophie. Ainsi, les scanners effectués sur des chiens atteints d’ataxie
cérébelleuse héréditaire ne montrent pas d’anomalie du cervelet (OLBY et al., 2004,
CARON-DEMONT, 2005). Cet examen reste néanmoins intéressant car d’une part, il est plus
disponible et moins onéreux que l’IRM, et d’autre part, il permet tout de même d’exclure
d’autres affections, comme les tumeurs (même si sa sensibilité pour les lésions tumorales du
cervelet n'est pas totale et qu'une tumeur peut donc passer inaperçue, en particulier en début
d'évolution). De plus, chez un STA présentant des commémoratifs et des signes cliniques
compatibles, un scanner normal et un LCS non inflammatoire, il semble raisonnable d’établir
un diagnostic présomptif d’ataxie cérébelleuse héréditaire.
IV-3-3-3. Analyse du liquide cérébrospinal (LCS)
L’analyse du LCS détecte les inflammations du système nerveux avec une sensibilité
d’environ 80%. Cet examen doit être couplé à l’IRM pour écarter l’hypothèse d’une
cérébellite.
A l’examen macroscopique, le LCS est physiologiquement un liquide clair, incolore et
limpide, comparable à de l’eau. Lors d’ataxie cérébelleuse héréditaire, son aspect
macroscopique n’est pas modifié. La présence d’une turbidité peut traduire la trop grande
richesse en cellules ou en protéines du liquide, compatible avec une inflammation. La
présence de fibrine est également possible lors d’inflammation.
La quantité de protéines et la cellularité du liquide sont les deux principaux paramètres
évalués. Lors d’ataxie cérébelleuse héréditaire, ils sont généralement dans les valeurs usuelles
(HANZLICEK et al., 2003). Toutefois, chez certains chiens atteints, une légère augmentation
de la protéinorachie a été notée (OLBY et al., 2004 ; SPECIALE et DE LAHUNTA, 2003 ;
HENKE et al., 2008), mais toujours sans augmentation de la quantité de cellules. En règle
générale, une augmentation des protéines sans hypercellularité oriente plutôt vers une atteinte
dégénérative ou une infection virale débutante. Les signes cliniques, qui évoluent en général
-33-
depuis plusieurs semaines au moment de la consultation, et les résultats d’imagerie permettent
de trancher. L’augmentation simultanée de la quantité de protéines et de la cellularité oriente,
elle, vers une cérébellite.
IV-3-3-4. Test génétique
Le test génétique, disponible depuis septembre 2008, permet de connaître le statut
génétique (homozygote sauvage, muté, ou hétérozygote) du chien pour la maladie.
L’intérêt du test ADN est multiple, dont diagnostique. Si le chien est hétérozygote ou
homozygote sauvage, l’ataxie cérébelleuse héréditaire pourra être exclue, mais les examens
complémentaires (imagerie et analyse du LCS) sont nécessaires pour déterminer l’origine des
symptômes observés. Un statut homozygote muté indique que le chien testé développera la
maladie au cours de sa vie, mais pas que les symptômes qu’il présente à un moment donné
sont ceux d’une ataxie cérébelleuse héréditaire. Des causes acquises peuvent être responsables
de symptômes similaires, et les examens complémentaires restent indispensables pour les
écarter.
En conclusion, le test génétique ne peut en aucun cas se substituer à l’examen clinique
et neurologique, et à la réalisation des examens complémentaires appropriés, mais peut être
utilisé pour confirmer le diagnostic.
IV-3-4. Nécropsie et anatomie pathologique
La mort survient en général lorsque le chien ne parvient plus à se déplacer et que les
propriétaires décident de l’euthanasie de leur animal. Il est intéressant de procéder à la
nécropsie du chien car l’examen du cervelet apporte de nouvelles informations utiles au
diagnostic. En particulier, l’histologie du cortex cérébelleux constitue le seul diagnostic de
certitude de l’ataxie cérébelleuse héréditaire. Elle est rarement réalisée du vivant de l’animal
car la biopsie du cervelet présente un risque non négligeable d’entraîner un déficit
cérébelleux.
A l’examen macroscopique de l’encéphale, le cervelet présente une atrophie diffuse
(figure 8) qui se traduit par une diminution de son poids : il ne pèse que 5 à 7% du poids de
l’encéphale chez les chiens atteints contre 10 à 12% normalement (OLBY et al., 2004 ;
CARON-DEMONT, 2005 ; SPECIALE et DE LAHUNTA, 2003 ; SISO et al., 2004). Le
folia peut apparaître rétrécit en coupe sagittale, ce qui augmente la largeur de l’espace sousarachnoïdien (BUIJTELS et al., 2006 ; SPECIALE et DE LAHUNTA, 2003; HANZLICEK
et al., 2003). Un élargissement des ventricules latéraux et une légère atrophie du thalamus ont
également été décrits (SISO et al., 2004).
-34-
Figure 8: Vues macroscopiques des cervelets d’un chien atteint d’ataxie cérébelleuse
héréditaire et d’un chien non atteint
Chien non atteint
Chien atteint
Source : Blot S.
La taille du cervelet du chien atteint est diminuée par rapport à celle du cervelet du chien non atteint.
Le pôle caudal du cervelet du chien non atteint a subi un léger écrasement durant son extraction de la
boite crânienne. La différence de coloration entre les deux encéphales est due à la conservation de
l’encéphale du chien non atteint dans du formol.
A l’examen microscopique, il est caractéristique d’observer une perte importante des
cellules de Purkinje dans tout le cortex du cervelet (figure 9) (OLBY et al., 2004 ; CARONDEMONT, 2005 ; BUIJTELS et al., 2006 ; SPECIALE et DE LAHUNTA, 2003 ;
HANZLICEK et al., 2003). Cette absence est soulignée à la coloration de Bielschowsky, qui
fait apparaître que certaines des corbeilles qui entourent normalement les cellules de Purkinje
sont vides (OLBY et al., 2004). Les cellules de Purkinje restantes présentent souvent un
aspect anormal (corps cellulaire déformé, extrémité axonale gonflée avec des vacuoles
claires) ou une position ectopique dans la couche des grains. Au fur et à mesure de la
progression de la maladie, la perte de neurones est de plus en plus importante. Elle pourrait
atteindre plus de 80% des cellules de Purkinje dans les stades très avancés de la maladie
(CARON-DEMONT, 2005 ; OLBY et al., 2004 ; BUIJTELS et al., 2006 ; HANZLICEK et
al., 2003). Certains noyaux du thalamus subissent également une dépopulation.
Une substance a été retrouvée dans le cytoplasme des cellules de Purkinje, des
neurones des noyaux thalamiques et des macrophages des zones affectées. Cette substance est
organisée en de multiples granules qui déforment les cellules et repoussent le noyau et la
substance de Nissl vers la périphérie cellulaire. Il a été observé que cette accumulation
précède la mort des neurones, mais le mécanisme menant à la mort cellulaire est encore
inconnu à ce jour. Les neurones dégénérés sont remplacés par des cellules gliales dans les
stades avancés de la maladie.
La substance a été caractérisée comme étant un lipopigment positif à l’acide
périodique de Schiff et au noir Soudan et émettant une autofluorescence jaune-verte aux
ultraviolets. Les granules contenant cette substance forment ultrastructurement une alternance
de bandes claires et denses contenues dans des lysosomes anormaux. Ces observations ont
permis de classer l’ataxie cérébelleuse héréditaire parmi les céroïde-lipofuscinoses neuronales
(CLN) (SISO et al., 2004).
-35-
Figure 9: Coupe histologique du cortex cérébelleux d’un chien atteint
Dépopulation de la
couche des cellules
de Purkinje
Couche
des grains
Couche
moléculaire
Coloration hémalun-éosine ; grossissement x250
Crédits : Laboratoire d’Anatomie et Cytologie Pathologique, Hôpital Lariboisière, Paris
La couche des cellules de Purkinje, présente normalement entre la couche moléculaire et la couche
des grains, a disparu.
Un amincissement progressif de la couche moléculaire et de la couche des grains est
également observé à l’examen microscopique (OLBY et al., 2004 ; SPECIALE et DE
LAHUNTA, 2003 ; HANZLICEK et al., 2003). Aux stades avancés de la maladie, il y a une
forte diminution du nombre de cellules à grains, alors que les cellules à corbeilles ne sont que
focalement touchées (SISO et al., 2004). Ces deux couches peuvent également subir une
gliose plus ou moins importante (CARON-DEMONT, 2005, BUIJTELS et al., 2006 ;
HANZLICEK et al., 2003).
Occasionnellement, une dégénérescence vacuolaire intracytoplasmique des neurones
de noyaux cérébelleux et du noyau olivaire inférieur a été observée chez des chiens malades
depuis plus de trois ans. Elle est causée par l’absence de stimulation par les neurones afférents
(cellules de Purkinje) qui ont dégénérés. Les noyaux cérébelleux peuvent alors paraître plus
riches en cellules : là encore, il se produit une prolifération de cellules gliales, mais qui reste
modérée (OLBY et al., 2004 ; BUIJTELS et al., 2006 ; SPECIALE et DE LAHUNTA, 2003 ;
SISO et al., 2004). Les neurones des noyaux vestibulaires subissent parfois aussi une
dégénérescence vacuolaire chez les chiens malades depuis plus d’un an (SISO et al., 2004).
La substance blanche apparaît généralement comme normale. L’examen du reste de
l’encéphale, de la moelle spinale ou des nerfs périphériques ne révèle pas d’anomalie.
V- ASPECTS GENETIQUES DE LA MALADIE
L’origine génétique de l’ataxie cérébelleuse héréditaire a rapidement été suspectée car
la fréquence de la maladie dans certaines familles de STA était bien plus élevée que dans la
-36-
population générale de la race. Cette hypothèse a été confirmée par analyse génétique et par
exclusion des causes acquises possibles.
L’analyse des pedigrees de chiens atteints a ensuite permis de déterminer le mode de
transmission de la maladie, et récemment, le gène et la mutation responsables de la maladie
ont été découverts.
V-1. Mode de transmission et expression de la maladie
Les analyses statistiques des pedigrees de chiens malades ont montré que l’ataxie
cérébelleuse héréditaire est une maladie héréditaire et monogénique (un seul gène en cause).
Elles ont aussi permis d’établir que sa transmission se fait selon un mode autosomique
récessif (THIBAUD et al., 2002 ; CARON-DEMONT, 2005 ; OLBY et al., 2004).
Dans une maladie autosomique, le gène responsable se situe sur un autosome
(chromosome non sexuel), donc mâles et femelles sont touchés dans les mêmes proportions.
Le caractère récessif implique qu’un individu ne peut développer la maladie que s’il possède
les deux allèles mutés du gène responsable, autrement dit s’il est homozygote muté pour ce
gène.
V-1-1. Lien entre statut génétique et développement de la maladie
Un seul gène et une seule mutation sont responsables de l’ataxie cérébelleuse
héréditaire du STA. Trois statuts génétiques sont donc possibles vis-à-vis de la maladie
(tableau 5).
Tableau 5 : Déclaration de la maladie en fonction du statut génétique de l’animal
Statut génétique pour le
gène en cause
Statut clinique du chien pour Développement de la maladie ?
l’ataxie cérébelleuse héréditaire
Homozygote sauvage (+/+)
Sain
Non
Hétérozygote (+/-)
Porteur sain
Non
Homozygote muté (-/-)
Atteint
Oui
+ : allèle sauvage ; - : allèle muté
Un chien homozygote muté développera la maladie au cours de vie, mais il est
impossible de prédire à quel âge.
L’hétérozygote est un porteur sain, il ne développera pas la maladie. En revanche, tout
comme l’homozygote muté, il possède l’allèle muté et peut le transmettre à sa descendance.
Le statut génétique de chaque chien peut maintenant être déterminé grâce au test
génétique.
V-1-2. Transmission à la descendance
Chaque chiot reçoit un allèle de son père et un allèle de sa mère. Le statut génétique
des descendants et donc la proportion de chiots qui développeront la maladie par portée
dépendent du statut génétique des parents.
-37-
Les accouplements entre homozygotes sauvages et homozygotes mutés ne donnent
que des chiots au statut génétique identique à celui de leurs parents pour la maladie :
- homozygote sauvage (+/+) x homozygote sauvage (+/+) : seul l’allèle
sauvage (+) est apporté par les parents, donc 100% des chiots seront homozygotes sauvages
(+/+) et ne développeront pas la maladie ;
- homozygote muté (-/-) x homozygote muté (-/-) : seul l’allèle muté (-) est
apporté par les parents, donc 100% des chiots seront homozygotes mutés (-/-) et
développeront la maladie à l’âge adulte.
Les autres cas de figures sont exposés dans les tableaux 6, 7, 8 et 9. A chaque fois, +
désigne l’allèle normal et - désigne l’allèle muté. Les proportions des statuts génétiques pour
chaque portée ne constituent que des moyennes statistiques, elles ne reflètent pas forcément
les proportions que l’on peut obtenir sur une seule portée, où la distribution des allèles est
aléatoire.
Tableau 6 : Accouplement d’un chien homozygote sauvage (+/+) et
d’un chien hétérozygote (+/-)
Mâle
Première copie du gène portée
par le mâle
(+)
Deuxième copie du gène
portée par le mâle
(-)
par la femelle
(+)
Chiot (+/+)
Ne développera pas l’ataxie
Chiot (+/-)
portée par la femelle
(+)
Chiot (+/+)
Chiot (+/-)
Femelle
Le statut hétérozygote du mâle et homozygote de la femelle est choisi ici à titre
d’exemple ; on obtient évidemment le même résultat si on inverse les statuts (mâle
homozygote, femelle hétérozygote). Le même raisonnement s’applique à tous les croisements.
On obtient avec cet accouplement 50% de chiots homozygotes sauvages, et 50% de
chiots hétérozygotes porteurs sains. Aucun des chiots ne développera donc l’ataxie
cérébelleuse héréditaire. Cependant, ce type de croisement continue à propager l’allèle
muté (-) car les chiots porteurs sains pourront à leur tour transmettre l’allèle muté à leur
descendance.
-38-
Tableau 7 : Accouplement d’un chien homozygote sauvage (+/+) et
d’un chien homozygote muté (-/-)
Mâle
par le mâle
(-)
(-)
par la femelle
(+)
Chiot (+/-)
Chiot (+/-)
(+)
Chiot (+/-)
Chiot (+/-)
Femelle
Cet accouplement produit 100% de chiots hétérozygotes. Aucun des chiots ne
développera l’ataxie cérébelleuse héréditaire, mais ils pourront tous transmettre l’allèle
muté à leur descendance.
Tableau 8 : Accouplement de deux chiens hétérozygotes (+/-)
Mâle
par le mâle
(+)
(-)
par la femelle
(+)
Chiot (+/+)
Chiot (+/-)
(-)
Chiot (+/-)
Chiot (-/-)
Développera l’ataxie à l’âge
adulte
Femelle
Cet accouplement donne 25% de chiots homozygotes sauvages, 50% de chiots
hétérozygotes et 25% de chiots homozygotes mutés. Un quart des chiens va donc
développer une ataxie cérébelleuse héréditaire à l’âge adulte.
-39-
Tableau 9 : Accouplement d’un chien hétérozygote (+/-) et d’un chien homozygote muté (-/-)
Mâle
Femelle
par la femelle
(+)
(-)
par le mâle
(-)
(-)
Chiot (+/-)
Chiot (+/-)
Chiot (-/-)
Chiot (-/-)
Développera l’ataxie à l’âge Développera l’ataxie à l’âge
adulte
adulte
Cet accouplement produit 50% de chiots hétérozygotes et 50% de chiots homozygotes
mutés. La moitié de la descendance deviendra ataxique, l’autre moitié ne développera
pas la maladie mais transmettra l’allèle muté.
L’utilisation de chiens homozygotes mutés comme reproducteurs a longtemps été
permise par l’apparition tardive des symptômes. Cela a d’ailleurs facilité la propagation de
l’allèle muté dans la race. Grâce au test génétique, les croisements impliquant des chiens
homozygotes mutés pourront désormais être évités.
V-2. Conséquences sur la planification des accouplements
L’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA est une maladie héréditaire actuellement
incurable, qui conduit généralement à l’euthanasie de l’animal. C’est pourquoi il est important
de planifier les accouplements de façon à, dans un premier temps, limiter la propagation de
l’allèle muté et dans un deuxième temps, éliminer cette mutation du patrimoine génétique de
la race.
L’utilisation exclusive d’homozygotes sauvages (statut déterminé par le test génétique
décrit ci-après) pour la reproduction permettrait évidemment d’éliminer la mutation et de faire
disparaître la maladie de la race en quelques années. Cependant, étant donné la fréquence très
élevée de l’allèle muté dans la population des STA, cela reviendrait à utiliser un nombre trop
restreint de chiens pour la reproduction et donc à appauvrir la variabilité et le potentiel
génétiques de la race. D’autres anomalies d’origine génétique, non prises en compte lors du
choix des reproducteurs, pourraient alors voir leur fréquence augmenter.
Par conséquent, l’élimination de l’allèle muté doit se faire très progressivement, en
conservant certains hétérozygotes pour la reproduction. Il est cependant impératif de leur
choisir des partenaires homozygotes sauvages pour éviter de produire de nouveaux cas
d’ataxie. De plus, les chiots issus de ces accouplements devront être testés génétiquement s’ils
sont destinés à la reproduction, car 50% d’entre eux seront des hétérozygotes porteurs sains.
L’utilisation d’un homozygote muté, mâle ou femelle, comme reproducteur est très
fortement déconseillée, car celui-ci ne peut engendrer que des descendants malades ou
porteurs sains. Toutefois, si un reproducteur fortement améliorateur de la race se révèle être
homozygote muté, et qu’il est réellement dommage de perdre ses qualités, il peut être
-40-
envisagé de l’accoupler avec un partenaire homozygote sauvage. Il s’agit là d’un
accouplement à réaliser à titre exceptionnel, pour sauver une lignée. Il ne pourra être
envisagé qu’après dépôt d’une demande justifiée et étayée (caractère exceptionnel du
reproducteur) auprès de la Commission d’Elevage de l’American Staffordshire Terrier du
CFABAS (ABITBOL, 2008). Les descendants, tous hétérozygotes, devront par la suite être
accouplés avec des homozygotes sauvages, comme expliqué précédemment.
V-3. Identification de la mutation en cause
Les travaux d’identification de la mutation génétique responsable de l’ataxie
cérébelleuse héréditaire ont été menés par le Laboratoire de Génétique Moléculaire et
Cellulaire (UMR955 INRA-ENVA - Dr Marie Abitbol et Dr Laurent Tiret), le Laboratoire de
Neurobiologie (UPR de Neurobiologie - Pr Stéphane Blot), le Laboratoire de Génétique et
Développement de Rennes (UMR6061 CNRS-Université Rennes1 - Dr Catherine André) et le
laboratoire Antagene.
Aucun des gènes déjà identifiés chez l’Homme et l’animal comme responsable de
CLN n’a montré de relation avec l’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA. Le gène et sa
mutation ont donc du être identifiés par clonage positionnel. Pour cela, l’ADN de 77 chiens
(39 malades et 38 sains) a été extrait d’échantillons de sang, puis 247 marqueurs
polymorphes, choisis pour leurs positionnements à intervalles réguliers le long des
chromosomes canins, ont été génotypés pour chaque chien. Le but de cette étape est
d’identifier les marqueurs dont les allèles ségrégent spécifiquement avec le phénotype de la
maladie afin de délimiter une région chromosomique contenant le gène recherché. Cette
région a été localisée sur le chromosome 9 canin et explorée plus finement grâce à d’autres
marqueurs contenus dans celle-ci. L’étude de la corrélation phénotype-génotype de ces
marqueurs a ainsi permis de délimiter un intervalle de quelques centaines de kilobases ayant
la plus forte probabilité de contenir le gène recherché. Les huit gènes inclus dans cet
intervalle, ainsi que cinq autres gènes adjacents, ont été séquencés chez des chiens malades et
des chiens sains.
Une mutation, propre à la race STA et ségréguant de manière spécifique avec la
maladie, a été identifiée dans un gène situé sur le chromosome 9. Ce gène, jusqu’alors jamais
mis en cause dans les CLN humaines ou animales, est peut-être à l’origine d’autres CLN dont
l’origine génétique n’a pas encore été identifiée (communication personnelle Abitbol M.,
2009). L’identité du gène et de la mutation causale sera prochainement publiée mais reste, au
moment de la rédaction de ce manuscrit, encore confidentielle.
La découverte du gène et de sa mutation, brevetée au niveau international par l’INRA
et l’ENVA, a permis la mise au point d’un test génétique pour la maladie.
VI- LE TEST GENETIQUE
Ce test est commercialisé de façon exclusive, depuis septembre 2008, par le
laboratoire français Antagene, partenaire des recherches (www.antagene.com).
-41-
VI-1. Intérêts du test génétique
Les tests génétiques servent à déterminer le statut génétique (homozygote sauvage,
muté, ou hétérozygote) d’un animal pour un gène responsable d’une maladie. Dans le cas de
l’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA, maladie d’apparition tardive, le test permet :
- de savoir si l’animal développera la maladie, avant l’apparition des premiers
signes cliniques (test de dépistage) ;
- de sélectionner les reproducteurs et de définir les stratégies de croisement à
mettre en œuvre pour limiter la propagation de l’allèle muté ;
- d’exclure cette maladie du diagnostic étiologique, après avoir réalisé
l’examen clinique et les examens complémentaires nécessaires (test de diagnostic) (ANDRE
et al., 2000).
En aucun cas le test génétique ne peut se substituer à un examen clinique et
neurologique complet, et à la réalisation des examens complémentaires appropriés
(imagerie et analyse de LCS). Le diagnostic d’ataxie cérébelleuse héréditaire est un
diagnostic d’exclusion. Un test révélant un statut homozygote muté indique seulement que le
chien testé développera la maladie au cours de sa vie, mais pas que les symptômes qu’il
présente à un moment donné sont ceux d’une ataxie cérébelleuse héréditaire. L’examen
clinique et les examens complémentaires restent toujours nécessaires pour écarter les causes
acquises possibles, qui peuvent être moins graves et/ou traitables. Un test révélant un statut
homozygote sauvage ou hétérozygote exclut l’hypothèse d’ataxie cérébelleuse héréditaire,
mais les examens complémentaires restent nécessaires pour déterminer l’étiologie des
symptômes présentés. C’est pourquoi l’analyse de LCS et l’imagerie doivent toujours être
réalisés en premier lieu. Le test génétique peut être réalisé pour confirmer un diagnostic déjà
établi par exclusion.
La mutation génétique à l’origine de la maladie chez le STA n’ayant pour l’instant pas
été retrouvée chez d’autres races, le test génétique ne peut être utilisé que chez les chiens de
race STA et croisés STA.
VI-2. Fiabilité du test génétique
Le test génétique pour l’ataxie cérébelleuse héréditaire est un test direct, car le gène et
la mutation ont été identifiés. Cela signifie que le test distingue dans l’ADN du chien testé les
formes mutée et sauvage du gène responsable de la maladie. La technique utilisée pour ce test
est brevetée par l’INRA et l’ENVA.
Le résultat du test est fiable (sensibilité égale à 100% et spécificité supérieure à 98%),
et valable à vie pour tout chien identifié (par puce ou tatouage). La spécificité de ce test n’est
pas de 100% car un chien de 9 ans déterminé comme homozygote muté par le test n’a pas
développé de symptômes selon son propriétaire au moment de l’écriture de ce manuscrit
(communication personnelle Abitbol M., 2009).
VI-3. Réalisation du test génétique
Ce test est facile à mettre en œuvre. L’ADN à analyser est obtenu soit à partir d’un
échantillon de sang prélevé sur EDTA, soit par frottis buccal au moyen d’un écouvillon
-42-
cytobrosse (l’envoi d’une paillette de sperme est également possible). Le prélèvement doit
être réalisé et authentifié par un vétérinaire.
Pour réaliser le frottis buccal, il faut glisser l’écouvillon entre la gencive supérieure et
la joue du chien puis appuyer avec le pouce et le tourner pendant 20 secondes. Sinon, il est
aussi possible de brosser fermement l’intérieur de la joue en tournant l’écouvillon pendant 20
secondes. Il faut ensuite casser ou couper la tige à 1 cm maximum de l’écouvillon et placer la
brosse dans un tube contenant de l’éthanol à 90°. Enfin, le tube doit être bien refermé et
protégé pour l’envoi postal au laboratoire. Il est très important lors du prélèvement de bien
frotter l’intérieur de la joue pour obtenir des fragments de tissus, car la salive seule ne
contient pas d’ADN. L’animal ne doit pas avoir mangé ni bu dans la demi-heure précédent le
frottis. Les frottis effectués à l’aide d’un écouvillon coton-tige ne sont pas acceptés (source
Internet Antagene, http://www.antagene.com/uploadfichier/Francais/Mode%20d'emploi.pdf).
Le laboratoire Antagene dispose d’une licence exclusive pour ce test en France et dans
le monde. Depuis novembre 2008, suite à un accord avec Antagene, le laboratoire américain
OptiGen agit comme intermédiaire entre les propriétaires américains de STA désireux de faire
tester leur chien et le laboratoire français. Il est ainsi possible pour les propriétaires
américains d’envoyer un frottis buccal, un échantillon de sang ou de sperme à OptiGen, pour
qu’il en extraie l’ADN et l’envoie à Antagene. Une fois le test réalisé, les résultats sont
communiqués au laboratoire américain, qui les transmet au propriétaire (source Internet
OptiGen, http://www.optigen.com/opt9_cerebellarataxia_amstaff.html).
-43-
-44-
DEUXIEME PARTIE : CREATION DES PAGES WEB
I- OBJECTIF DES PAGES WEB
L’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA est une maladie relativement fréquente dans
la race, incurable et transmissible. Les publications sur le sujet sont récentes, assez peu
nombreuses et souvent peu accessibles car publiées dans des livres ou des revues vétérinaires.
Face à l’inquiétude et au besoin d’information des propriétaires et des éleveurs de STA, de
nombreuses pages et forums sur le sujet sont apparues sur Internet. Néanmoins, beaucoup de
ces informations éparpillées sur la toile sont fausses ou incomplètes. Suite à la découverte en
2008 de la mutation génétique responsable de la maladie et à la mise au point d’un test
génétique permettant son dépistage, il semblait important de fournir une source complète,
fiable et accessible à tous des connaissances actuelles disponibles sur l’ataxie cérébelleuse
héréditaire du STA.
Ces pages web sont la source d’informations officielle du laboratoire de neurobiologie
de l’ENVA, qui a participé à la découverte de l’anomalie génétique. Elles ont été réalisées
aussi bien à destination des propriétaires et des éleveurs de STA que des vétérinaires et
étudiants vétérinaires. L’information des propriétaires et des éleveurs est primordiale car seule
une gestion raisonnée de la reproduction de la race peut éviter la naissance de nouveaux cas
et, à terme, éradiquer la maladie. Les vétérinaires, eux, sont susceptibles de rencontrer cette
maladie en consultation et doivent être capables de la diagnostiquer et de conseiller les
propriétaires.
Un des intérêts majeurs du média Internet est l’accès facile et international aux
informations : le document est consultable par tous, à tout moment. De plus, l'existence d'une
version anglaise permet son ouverture au public anglophone. Enfin, la possibilité d’actualiser
rapidement et facilement les informations en fonction de l’évolution des connaissances
constitue un autre intérêt majeur de ce média.
Le manque d'interactivité est par contre une des limites d'un site Internet. Afin d'y
remédier, une adresse mail a été créée: « [email protected] ». Cette adresse permet, entre
autres, aux internautes de poser des questions ou d'émettre des suggestions ou des remarques
sur le site. Le site pourra ainsi être amené à évoluer en fonction des demandes des utilisateurs.
En aucun cas ces pages web ne peuvent se substituer à la consultation du vétérinaire,
car lui seul est capable de diagnostiquer la maladie après examen de l'animal et de conseiller
les propriétaires. Afin d'éviter tout auto-diagnostic de la part des propriétaires, la partie du site
relative au diagnostic de la maladie est présentée sous la forme d'un document dont l'accès est
réservé aux vétérinaires.
-45-
II- ELABORATION DES PAGES WEB
Les pages spécialisées sur l’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA ont été créées de
manière à s’intégrer au site du laboratoire de neurobiologie de l’ENVA (www.labneurobio.fr)
déjà existant. Les pages possèdent donc la même présentation que les pages déjà existantes de
ce site.
Leur conception a nécessité l’utilisation des logiciels :
- Nvu© pour la création des pages et de leurs connexions, à partir d’une page
modèle du site du laboratoire de neurobiologie,
- Adobe Photoshop CS4© pour le traitement des photographies (recadrage,
réduction) et l’intégration des tableaux et des schémas diagnostiques.
Le logiciel Paint© a également été utilisé pour la création du schéma de la page « Anatomie et
rôles du cervelet » et pour le graphe de la page « Diagnostic ».
Les photographies proviennent des différents services de l’ENVA qui ont reçu des STA
atteints d’ataxie cérébelleuse héréditaire.
III- PRESENTATION DES PAGES WEB
Les pages sont accessibles à partir du site Internet du laboratoire de neurobiologie de
l’ENVA (www.labneurobio.fr), dans la rubrique « Clinique ». Le site Internet de l’ENVA
(www.vet-alfort.fr) possède également un lien vers ces pages.
L’architecture des pages consacrées à l’ataxie cérébelleuse héréditaire est présentée
dans l’Annexe 1.
III-1. Page d’accueil
La page d’accueil, intitulée « Présentation », est la première page rencontrée par le
visiteur. Elle expose quelques généralités sur l’ataxie cérébelleuse héréditaire, notamment la
découverte récente de l’anomalie génétique responsable et la mise au point du test génétique.
Cette page est présentée dans la figure 10. Elle est constituée d’une fenêtre principale,
à droite, qui contient le texte de la page, et d’une fenêtre à gauche qui contient le menu
permettant de naviguer entre les pages. Le menu comporte les liens vers les pages :
- Présentation
- Anatomie et rôles du cervelet
- Présentation clinique
- Diagnostic
- Transmission de la maladie
- Test génétique
- Glossaire
- Publications sur le sujet
Grâce à ce menu, toutes les pages consacrées à l’ataxie cérébelleuse héréditaire sont
accessibles directement. Le visiteur peut ainsi choisir de découvrir les pages dans l’ordre
présenté, comme un cours, ou d’accéder directement à l’information de son choix.
-46-
Certains mots ou expressions pouvant poser des difficultés de compréhension au grand
public apparaissent oranges et soulignés dans le texte. Ces mots renferment un lien direct vers
leurs définitions dans la page « Glossaire », accessibles en cliquant dessus. Des adresses
Internet de sites apparaissent également oranges et soulignées, et contiennent les liens vers ces
sites.
Figure 10 : Capture d’écran du début de la page d’accueil
Dans la fenêtre de gauche, les différentes entrées du menu apparaissent sous forme de boutons
oranges. La fenêtre principale, à droite, contient le texte spécifique de la page.
III-2. Autres pages
A l’exception des deux dernières pages (« Glossaire » et « Publications sur le sujet »),
les autres pages consacrées à l’ataxie cérébelleuse héréditaire constituent chacune un chapitre
sur la maladie. Toutes les pages possèdent la même présentation que la page d’accueil. Les
pages « Présentation clinique », « Transmission de la maladie » et « Test génétique » sont en
plus divisées en sous-chapitres, auxquels le visiteur peut accéder directement dans chaque
page grâce à un menu interne. Celui-ci se présente sous la forme d’une liste des titres de souschapitres oranges et soulignés, située après l’introduction de la page. La figure 11 présente
une capture d’écran du début de la page « Présentation clinique » à titre d’exemple : le menu
interne de la page est constitué des titres « Animaux concernés » et « Signes cliniques ».
-47-
Figure 11 : Capture d’écran du début de la page « Présentation clinique »
En cliquant sur les entrées « Animaux concernés » ou « Signes cliniques » oranges et soulignées
situées après l’introduction, le visiteur accède directement à la partie du texte correspondante.
La page « Anatomie et rôles du cervelet » expose succinctement la localisation,
l’anatomie et les fonctions de cet organe. Ce rappel est surtout destiné à faire comprendre au
grand public pourquoi une atteinte du cervelet produit des symptômes tels que ceux
rencontrés lors d’ataxie cérébelleuse héréditaire.
La page « Présentation clinique » explique quel type de chien peut être touché par la
maladie et en décrit les symptômes et leur évolution.
La page « Diagnostic » ne présente pas directement la démarche diagnostique pour la
maladie, afin d’éviter que les propriétaires de STA ne tentent de diagnostiquer eux-mêmes
leurs animaux sans aller consulter leur vétérinaire. Cette page propose cependant aux
vétérinaires d’obtenir un document traitant du diagnostic de la maladie sur simple demande à
l’adresse mail « [email protected] ». Ce document est présenté en Annexe 2. Cette adresse
permet également aux internautes de poser des questions ou d'émettre des remarques sur le
site.
-48-
La page « Transmission de la maladie » explique comment se transmet cette maladie
héréditaire et comment planifier en conséquence les accouplements pour ne plus produire de
chiens atteints d’ataxie cérébelleuse héréditaire.
La page « Test génétique » développe la mise au point de ce test, sa réalisation
pratique et ses applications ainsi que ses limites.
La page « Glossaire » contient la liste des définitions de tous les mots et expressions
apparaissant en orange et souligné dans le texte. En cliquant sur l’un de ces mots, le visiteur
arrive directement sur sa définition dans cette page.
La page « Publications sur le sujet » contient une liste des articles scientifiques parus
sur l’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA.
Afin de faciliter l’accès international à l’information, une version en anglais du site est
disponible en cliquant sur le drapeau anglais situé en haut à droite de la page.
-49-
-50-
CONCLUSION
La création d’une source Internet complète et accessible à tous sur l’ataxie
cérébelleuse héréditaire du STA était nécessaire au vu de la fréquence, dans la race, de cette
maladie héréditaire toujours incurable. Les pages web permettent aux propriétaires et aux
éleveurs de chiens STA de mieux connaître cette maladie. Elles développent en particulier son
mode de transmission ainsi que les intérêts et les limites du test génétique disponible depuis
2008. Un des objectifs principaux de ces pages web est donc d’aider les éleveurs, par
l’information, à planifier au mieux les accouplements pour ne plus produire de chiens malades
et à éradiquer, à terme, la mutation génétique responsable de la maladie. Les pages web ont
également pour but d’aider les vétérinaires dans leur démarche diagnostique et dans leur rôle
de conseiller auprès des éleveurs ; pour cela, elles proposent de fournir aux vétérinaires, sur
simple demande à l’adresse mail indiquée, un document contenant toutes les informations
nécessaires au diagnostic de la maladie.
Un site Internet ne garde son intérêt que s’il est régulièrement mis à jour. Le contenu
du site est donc amené à évoluer avec les connaissances acquises sur la maladie, mais aussi en
fonction des questions et remarques émises par les utilisateurs à l'adresse mail fournie.
-51-
-52-
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Antagene.
Mode
d’emploi
[pdf],
Mis
à
jour
le
04
juin
2009
[http://www.antagene.com/uploadfichier/Francais/Mode%20d'emploi.pdf], (consulté le 10
juin 2009).
Canine Genetic Diseases Network. Neuronal canine ceroid lipofuscinosis basics [en-ligne],
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for the genetic advantage. [en ligne], 2005 (modifié le 30 octobre 2008), Ithaca.
[http://www.optigen.com/opt9_cerebellarataxia_amstaff.html], (consulté le 17 mai 2009).
-57-
-58-
ANNEXE 1 : Arborescence des pages web
Site Antagene
PRESENTATION
GLOSSAIRE
GLOSSAIRE
ANATOMIE ET ROLES DU CERVELET
PUBLICATIONS SUR LE SUJET
Animaux concernés
GLOSSAIRE
Signes cliniques
GLOSSAIRE
PRESENTATION CLINIQUE
DIAGNOSTIC
[email protected]
Statut génétique et déclaration
de la maladie
Transmission à la descendance
Index TRANSMISSION DE LA MALADIE
Recommandations pour les
accouplements
Site du
CFABAS
Mutation responsable de la maladie
Intérêts et limites du test génétique
TEST GENETIQUE
Mise au point du test génétique
Réalisation pratique du test
Site Antagene
Site OptiGen
GLOSSAIRE
GLOSSAIRE
PUBLICATIONS SUR LE SUJET
-59-
Légende :
Signet en tête de page (titre du chapitre)
Partie à l’intérieur de la page (titre du sous-chapitre)
Ensemble des parties (sous-chapitres) contenues dans chaque page
Lien accessible par simple clic de la souris sur un mot surligné
Site Antagene Lien vers une page extérieure au site
-60-
ANNEXE 2 : Document traitant du diagnostic de l’ataxie cérébelleuse
héréditaire du STA (destiné aux vétérinaires)
DIAGNOSTIC DE L’ATAXIE CEREBELLEUSE HEREDITAIRE DU
Le diagnostic de l’ataxie cérébelleuse héréditaire du vivant de l’animal se déroule en trois étapes :
il faut d’abord identifier l'ataxie, puis localiser son origine au cervelet, et enfin établir qu’il s’agit
de l’ataxie cérébelleuse héréditaire.
Il est important de suivre une démarche rigoureuse pour arriver au bon diagnostic car d’autres
maladies peuvent se manifester par des symptômes similaires et être traitées
médicalement ou chirurgicalement contrairement à l'ataxie cérébelleuse héréditaire de
l’american staffordshire terrier (staffordshire terrier américain ou STA) qui reste incurable à ce jour.
Plan du document
1) Reconnaître une ataxie d'origine cérébelleuse
2) Diagnostic étiologique des ataxies cérébelleuses
3) Diagnostiquer l'ataxie cérébelleuse héréditaire
Etape 1: Importance de l'anamnèse et des commémoratifs
Etape 2: Examens complémentaires
Etape 3: Examen anatomo-pathologique
-61-
1) Reconnaître une ataxie d'origine cérébelleuse
Les deux premières étapes du diagnostic d’ataxie cérébelleuse héréditaire consistent à s’assurer
que les signes cliniques présentés par le chien correspondent à une ataxie et que cette ataxie est
d’origine cérébelleuse.
L’ataxie est un syndrome neurologique qui se caractérise cliniquement par des troubles de
l’équilibre et de la coordination des mouvements avec une motricité volontaire conservée. Quelle
que soit l’origine de l’ataxie, on peut observer les signes suivants :
• l’astasie : difficulté voire impossibilité à maintenir l’équilibre au repos.
• l’abasie : perte plus ou moins complète de la faculté de marcher, sans trouble de la
motricité volontaire ou de la sensibilité.
• la dysmétrie : exécution inadéquate des mouvements par rapport au but recherché (trop
brusque, trop rapide, trop ample…).
L’ataxie ne doit pas être confondue avec la parésie ou la paralysie, les convulsions, la fatigabilité
ou la narcolepsie. L’anamnèse et l’examen clinique et neurologique permettent de les distinguer.
Selon la localisation de l’atteinte au sein du système nerveux, l’ataxie peut être d’origine
vestibulaire (atteinte de l’appareil vestibulaire), cérébelleuse (atteinte du cervelet), spinale (atteinte
de la moelle spinale), thalamo-corticale (atteinte du cortex cérébral et du thalamus) ou
périphérique (atteinte des nerfs périphériques). La démarche diagnostique présentée ci-dessous
permet de distinguer, lors d’ataxie, la localisation cérébelleuse des autres localisations.
Démarche diagnostique lors d'ataxie
-62-
Une fois l’origine cérébelleuse déterminée, il faut différentier l’ataxie cérébelleuse héréditaire des
autres affections pouvant causer une ataxie cérébelleuse.
2) Diagnostic étiologique des ataxies cérébelleuses
Lors d’atteinte neurologique, les signes cliniques dépendent de la localisation des lésions et
non de la nature de celles-ci. Ainsi, une lésion du cervelet, quelle qu’elle soit, provoquera un
syndrome cérébelleux et donc une ataxie. De nombreuses affections sont donc à envisager
lors d’ataxie cérébelleuse :
• causes vasculaires : thromboembolie, hémorragie
• cause traumatique
• cause toxique : métronidazole administré à forte dose pendant au moins 7 à 12 jours
• anomalies congénitales : hypogenèsie ou agénésie du cervelet, hypomyélinisation
• causes inflammatoires / infectieuses : méningoencéphalomyélite granulomateuse
(MEG), maladie de Carré, herpesvirose, mycoses, néosporose, toxoplasmose, kystes parasitaires
• causes néoplasiques : méningiome, lymphome, astrocytome, tumeur du plexus choroïde,
médulloblastome, et métastases de tumeurs
• causes dégénératives : maladie de surcharge (comme l’ataxie cérébelleuse héréditaire qui
est une céroïde-lipofuscinose neuronale), abiotrophie
-63-
Cependant, les profils évolutifs de ces affections sont très différents, comme illustré sur le
graphique suivant : certains types de maladies progressent lentement sur plusieurs mois alors que
d'autres se manifestent très brusquement mais régressent rapidement par exemple. La
connaissance de ces profils constitue une aide au diagnostic.
Intensité des signes cliniques en fonction de la durée d'évolution
pour les différents types d'affections cérébelleuses
3) Diagnostiquer l'ataxie cérébelleuse héréditaire
Etape 1: Importance de l'anamnèse et des commémoratifs
L’anamnèse et les commémoratifs doivent être comparés aux particularités épidémiologiques et
cliniques de l’ataxie cérébelleuse héréditaire. Il est donc important lors du questionnement du
propriétaire de se renseigner sur :
• la race de l’animal : en effet, cette maladie ne touche que les STA (et peut-être les
american pit bull terrier et les chiens de type pitbull)
• les éventuels traitements en cours : l’intoxication au métronidazole est à écarter
• l’âge d’apparition des symptômes : l’ataxie cérébelleuse héréditaire n’apparaît qu’à l’âge
adulte. L’attention du propriétaire est primordiale dans l’âge de détection de la maladie, et il est
important de bien l’interroger pour savoir depuis quand évoluent les symptômes
• la durée d’évolution des signes : elle se fait sur plusieurs mois ou plus généralement sur
plusieurs années. Si l’animal est amené en consultation après seulement quelques semaines
-64-
d’évolution, des symptômes déjà très marqués ne sont pas en faveur d’une ataxie cérébelleuse
héréditaire
• le type d’évolution : l’ataxie cérébelleuse héréditaire peut évoluer par crises séparées par
des périodes de stabilisation des signes neurologiques ou progresser de façon continue
• les signes cliniques observés depuis le début de la maladie jusqu’au jour de la
consultation : la description des symptômes par le propriétaire est importante car les chiens
atteints ont tendance à se déplacer plus prudemment chez le vétérinaire et donc à sembler moins
ataxiques
• la présence d’autres cas connus d’ataxie d’origine cérébelleuse chez des chiens
apparentés
Etape 2: Examens complémentaires
L’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA présente une apparition insidieuse et une progression
lente, caractéristiques comparables à celle des atteintes inflammatoires chroniques (infectieuses
ou idiopathiques) et des tumeurs. Certains examens complémentaires sont donc nécessaires pour
établir le bon diagnostic.
Les analyses de routine (numération-formule sanguine, biochimie sanguine, analyse d’urine)
donnent des résultats dans les valeurs usuelles chez les chiens atteints d’ataxie cérébelleuse
héréditaire.
Les examens d’imagerie (imagerie par résonance magnétique et scanner) sont capitaux dans la
construction du diagnostic, car ils permettent de visualiser le cervelet.
L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est l’examen de choix pour l’étude du cervelet
car elle fournit des images en coupe des structures intracrâniennes dans tous les plans de l’espace
(dont la coupe médiane), et ce avec une excellente résolution. Il permet ainsi de visualiser les
éventuelles masses (tumeur, MEG) ou changements de taille du cervelet.
Les anomalies habituellement rencontrées à l’IRM lors d’ataxie cérébelleuse héréditaire sont une
atrophie cérébelleuse, une dilatation du quatrième ventricule et un élargissement des
sillons (espaces entre les plis) du cervelet.
Ces changements sont subjectifs, et il est parfois difficile de distinguer clairement les chiens
atteints et les chiens non atteints. Une étude (Henke et al., 2008) a montré que la comparaison de
l'aire du cervelet avec celle de l’encéphale, ou de l'aire du liquide cérébro-spinal (LCS) entourant
le cervelet, avec l'aire de l'ensemble cervelet et LCS l'entourant sur la coupe médiane à l'IRM,
peuvent permettre d’établir un diagnostic de quasi-certitude du vivant de l’animal. Cependant,
cette technique est contraignante car elle nécessite l'utilisation d'un programme informatique
spécifique (Scion Image Beta 4.03) et le dessin manuel des contours des différentes zones.
Les cérébellites donnent parfois à l’IRM des images similaires à celles obtenues lors d'ataxie
cérébelleuse héréditaire. Il est donc toujours nécessaire, lors d’atteinte cérébelleuse chronique et
évolutive, de compléter l’IRM avec une analyse du LCS afin d’exclure l’hypothèse
inflammatoire.
-65-
IRM de l’encéphale d’un chien sain et de deux chiens à des stades différents
de la maladie
(Photos du laboratoire de neurobiologie et du centre de radiothérapie-scanner, ENVA)
Mode T2
Mode T1
Chien sain (4 ans)
Chien malade (4 ans)
Chien malade (6 ans, stade plus évolué que le précédent)
Le scanner (ou tomodensitométrie) ne permet pas de visualiser le cervelet de façon détaillée car
de nombreux artéfacts de bords d’os masquent le parenchyme cérébelleux, ce qui rend l’image
difficilement interprétable. Le scanner donne une image normale du cervelet lors d’ataxie
cérébelleuse héréditaire (l’atrophie n’est pas visible), mais cet examen permet tout de même
d’exclure les tumeurs (sauf parfois en début d'évolution, car la sensibilité dans la détection des
lésions tumorales n'est pas totale), et reste plus disponible et moins onéreux que l’IRM.
Une analyse du LCS doit être réalisée afin d’exclure une inflammation du cervelet. Un LCS
trouble avec augmentation simultanée de la protéinorachie (quantité de protéines) et de la
cellularité (quantité de cellules) est en faveur d’une inflammation. Lors d’ataxie cérébelleuse
-66-
héréditaire, l’aspect macroscopique du LCS n’est pas modifié (liquide clair et incolore), et la
protéinorachie et la cellularité sont dans les valeurs usuelles. Toutefois, une légère augmentation
de la quantité de protéines, sans modification de la cellularité, est parfois observée.
Le test génétique, disponible depuis septembre 2008 auprès du laboratoire Antagene
(www.antagene.com), est un nouvel outil permettant de confirmer un diagnostic d’ataxie
cérébelleuse héréditaire, car seuls les chiens homozygotes mutés développent la maladie au cours
de leur vie. Les chiens homozygotes sauvages ou hétérozygotes ne peuvent pas souffrir de cette
maladie.
ATTENTION : Le test génétique ne peut pas remplacer les examens complémentaires
décrits précédemment : un chien présentant une ataxie cérébelleuse progressive apparue
à l’âge adulte peut très bien avoir développé une affection acquise (tumeur,
inflammation…) même s’il est homozygote muté. La prise en compte de l’âge du chien, de la
progression des signes et la réalisation d’examens complémentaires restent nécessaires pour ne
pas faire d’erreur de diagnostic.
Etape 3: Examen anatomo-pathologique
Cet examen consiste à étudier les modifications macroscopiques et microscopiques du cervelet.
L’histologie du cortex cérébelleux constitue le seul diagnostic de certitude de l’ataxie cérébelleuse
héréditaire. Elle est réalisée après la mort de l'animal, car la biopsie du cervelet sur l'animal vivant
est possible mais elle est rarement effectuée étant donné le risque non négligeable de séquelles
neurologiques. La mort survient en général lorsque le chien ne parvient plus à se déplacer ni à
s’alimenter seul et que les propriétaires décident de faire euthanasier leur animal.
Macroscopiquement, le cervelet présente une atrophie diffuse qui se traduit par une diminution
de son poids; il ne pèse que 5 à 7% du poids de l’encéphale, contre 10 à 12% normalement. Un
élargissement des ventricules latéraux et une légère atrophie du thalamus ont également été
décrits.
Vues macroscopiques du cervelet d’un chien sain et du cervelet d’un chien atteint
(Photos du laboratoire de neurobiologie)
Chien sain
Chien atteint
Microscopiquement, les trois couches constituant le cortex cérébelleux (couche moléculaire,
couche des cellules de Purkinje et couche des grains) sont touchées. Il est caractéristique de la
maladie d’observer une perte importante des cellules de Purkinje dans tout le cortex
cérébelleux. Certains noyaux du thalamus subissent également une perte de neurones. Au cours
de la progression de la maladie, le nombre de cellules nerveuses mourant prématurément est de
-67-
plus en plus important (jusqu'à 80% des cellules de Purkinje dans les stades très avancés). Une
substance, identifiée comme étant un lipopigment autofluorescent aux ultraviolets et positif au
Periodic Acid-Schiff (PAS) s’accumule dans ces neurones avant leur mort et provoque leur
déformation. Cette caractéristique classe l’ataxie cérébelleuse héréditaire du STA dans les
céroïde-lipofuscinoses neuronales (CLN). Les neurones détruits sont progressivement
remplacés par des astrocytes.
Vues microscopiques du cortex cérébelleux d'un chien sain et d'un chien atteint
(Photo de l’unité d’histologie et anatomie pathologique de l’ENVA et du laboratoire d’anatomie et cytologie
pathologique, hôpital Lariboisière Paris)
Chien sain
Chien atteint
Un amincissement de la couche moléculaire et de la couche des grains est également
observé à l’examen microscopique. Les cellules mourant prématurément sont là encore
remplacées par des cellules gliales. Une dégénérescence des neurones des noyaux cérébelleux, du
noyau olivaire inférieur et des noyaux vestibulaires est parfois décrite dans les stades avancés de la
maladie. La substance blanche apparaît généralement comme normale. L’examen du reste de
l’encéphale, de la moelle spinale ou des nerfs périphériques ne révèle pas d’anomalie.
-68-
(SUPPORT MULTIMEDIA)
NOM et prénom : BOUGUEN Sabine
Résumé :
L’ataxie cérébelleuse héréditaire est une encéphalopathie d’origine génétique, due à une
forme de dégénérescence du cervelet appelée céroïde-lipofuscinose neuronale. Elle touche les
chiens adultes de race Staffordshire terrier américain et probablement aussi de certaines races
apparentées. Sa transmission est de type autosomique récessif. Aucun traitement n’est disponible à
l’heure actuelle, mais un test génétique permet maintenant de rechercher la mutation responsable.
Ce travail de thèse s’attache à développer un outil d’information pour les propriétaires,
éleveurs et vétérinaires qui peuvent être confrontés à cette maladie. A travers des pages web
intégrées au site du laboratoire de neurobiologie de l’ENVA, il permet un accès facile aux
principales connaissances actuelles sur la maladie et sur son test génétique.
Ce manuscrit permet de faire un rappel bibliographique sur lequel s’appuient les données du
site, et d’expliquer brièvement la construction des pages web et leur structure.
Mots-clés :
ATAXIE, MALADIE HEREDITAIRE, MALADIE GENETIQUE, DEGENERESCENCE,
CERVELET, CEROIDE-LIPOFUSCINOSE NEURONALE, SITE INTERNET, ANIMAUX
ADULTES, RACE CANINE, CARNIVORE, CHIEN, STAFFORDSHIRE TERRIER
AMERICAIN
Jury :
Président : Pr.
Directeur : Pr. S. Blot
Assesseur : Dr. M. Abitbol
Adresse de l’auteur :
Sabine BOUGUEN
7 parc des Acacias
65000 TARBES
HEREDITARY CEREBELLAR ATAXIA IN THE
AMERICAN STAFFORDSHIRE TERRIER
(MULTIMEDIA INTERFACE)
SURNAME and given name : BOUGUEN Sabine
Summary :
Hereditary cerebellar ataxia is a genetic brain disease due to a form of cerebellar
degeneration called neuronal ceroid-lipofuscinosis. It affects adult American Staffordshire terriers
and probably also some related breeds. It segregates as an autosomal recessive trait. There is no
treatment at the present time, but a genetic test is now available to detect the causal gene mutation.
This thesis attempts to develop an information resource for owners, breeders and veterinary
surgeons who may have to deal with this disease : web pages that are included into the ENVA
neurobiology laboratory website and allow easy access to the main up-to-date knowledge of the
disease and its genetic test.
This manuscript presents the literature on this disease that was used to build up the website,
and briefly explains the making of the web pages and their structure.
Keywords :
ATAXIA, HEREDITARY DISEASE, GENETIC DISEASE, DEGENERATION, CEREBELLUM,
NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS, WEBSITE, ADULT ANIMALS, CANINE BREED,
CARNIVORE, DOG, AMERICAN STAFFORDSHIRE TERRIER
Jury :
President : Pr.
Director : Pr. S. Blot
Assessor : Dr. M. Abitbol
Author’s address :
Sabine BOUGUEN
7 parc des Acacias
65000 TARBES

ÉCOLE NATIONALE VETERINAIRE D`ALFORT - Thèses

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