Anticoagulants chez la personne de plus de 75 ans

Traitement Anticoagulant
chez le sujet âgé
Symposium NTHC
3 Avril 2014
Prof. P. HAINAUT
Médecine Interne - Maladie Thromboembolique
Cliniques Univ. Saint Luc - UCL
vendredi 4 avril 2014
Incidence MTEV et âge
600
Incidence Rate per 100,000
Male Patients
500
Female Patients
400
300
200
100
0
0-9
10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79
>80
Age, y
Reprinted with permission from Anderson FA Jr, et al. Arch Intern Med. 1991;151:933-938.
vendredi 4 avril 2014
EPIDEMIOLOGIE
• Fréquence fibrillation auriculaire : 10% ≥ 80 ans
• 25% AVC ischémiques ≥ 80 ans liés à FA
• Fréquence VTE : 0,6% ≥ 80 ans
• Risque hémorragique sous AC : +40%/10 ans
• Analyse bénéfices/risques plus complexe chez
sujet âgé
• Prévalence accrue de l’insuffisance rénale :
complique usage curatif de la majorité des
anticoagulants.
vendredi 4 avril 2014
LES ENJEUX
• Altérations cognitives : difficultés pratiques du
traitement et sous-représentation dans études
cliniques
• Augmentation co-morbidités et traitements
• Sous-utilisation des anticoagulants : redoutés par
le médecin et le patient : 35% des patients FA ≥
85 ans ont AC (vs 50-60%)
• Evaluation initiale et suivi fonction rénale:
Cockroft (> MDRD, CKD)
• Cl Cr < 30 ml/min : 20-30% patients hospitalisés
• Cl Cr 30-50 ml/min : 60% patients ambulatoires
vendredi 4 avril 2014
LES ENJEUX
• Rapport d’hémorragies sous DOACs :
• 65% > 80 ans, 58% insuf. rénale, 50% < 60 kg.
• Saignements majeurs : x2 après 65 ans
• Hémorragies intracrâniennes: x2 après 80 ans
• Evaluation du risque hémorragique :
• FA : score HAS-BLED
• VTE : ≠ score validé (ORBI, Riete, Kearon...)
• aucun score ne donne 1 bonne prédiction du risque
hémorragique à 90 jours
• scores existants peu pertinents chez sujet âgé
vendredi 4 avril 2014
HBPM (1)
• Elimination rénale prépondérante
• Différences entre HBPM : élimination
extra-rénale tinzaparine et daltéparine >
enoxaparine et nadroparine
• Augmentation risque hémorragique en
relation avec accumulation HBPM
• insuffisance rénale
• petit poids < 45 kg
• et interaction AINS, SSRI
vendredi 4 avril 2014
HBPM (2)
• 2 attitudes pour traitement prolongé chez
insuffisant rénal :
•monitoring anti-Xa
• à interpréter pour chaque HBPM
• pour chaque mode administration 1 ou 2x/jour
• réduction empirique en cas insuffisance rénale
• peut conduire à des réductions excessives (anti-Xa <
0,5 U/ml) et risque thrombotique
vendredi 4 avril 2014
AVK (1)
• Sous-utilisation chez patients à risque :
53% utilisation chez patients âgés sans
risque hémorragique surajouté
• Difficultés équilibre : dans la FA, efficacité
anticoagulation disparaît si TTR < 65%. TTR
habituel 50%
• Amélioration équilibre AVK : clinique AC,
self-monitoring,... : peu utilisable chez sujet
fragile
vendredi 4 avril 2014
AVK (2)
• Risque hémorragies intracrâniennes :
• 85 ans : 2,5x par rapport à 70-74 ans
• INR 3,5-3,9 : 4,6x par rapport à INR 2-3; pas de
différence entre < 2 et 2-3
• Diminution dose entretien : +- 10%/décade :
• diminution poids, insuffisance cardiaque, maladie
hépatique, insuffisance rénale sévère
•Interactions médicamenteuses :
amiodarone, macrolides, azolés, SSRI, AINS
vendredi 4 avril 2014
AVK (3)
•Optimiser AVK
• diminution dose induction
• génotypage : pas utile
• évaluation risque hémorragique
• éviter surdosage
• faible dose vit K (75-150 µg)
• augmenter la compliance
vendredi 4 avril 2014
Anticoagulants oraux directs
Dabigatran
Rivoraxaban
Xarelto®
Apixaban
Eliquis®
Edoxaban
Lixiana®
IIa
Xa
Xa
Xa
Prodrogue
Oui
Non
Non
Non
Biodispon.
6,5 %
80 % (repas)
66 %
60 %
Cmax
2-4h
2-4h
3-4h
1-3h
12-17h
7-11h
8-15h
9-11h
2x/j
1x/j
2x/j
1x/j
80% rénale
33% rénale
25% rénale
35 % rénale
etexilate
Pradaxa®
Cible
Demi-vie
Prise
Elimination
CYP métabol
Non
Transp. cellul.
P-gp
vendredi 4 avril 2014
32 % (3A4;2J2) Minimale (3A4)
P-gp/BCRP
P-gp/BCRP
<4%
P-gp
Fibrillation
Auriculaire
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
non valvulaire
Efficacité Sécurité
Posologie
vs AVK
vs AVK hgies
graves
Dabigatran
Pradaxa®
150 mg
2x
110 mg
2x
vendredi 4 avril 2014
=
=
Rp
Rb
Dosage
usuel
Bf
≥1 FR
≥ 80 ans
Bf
ins.rénale
≥ 1 FR
inter. méd.
Fibrillation Auriculaire
non valvulaire
Efficacité Sécurité
Posologie
vs AVK
vs AVK hgies
graves
Rivaroxaban
Xarelto®
Apixaban
Eliquis®
Edoxaban
vendredi 4 avril 2014
20 mg
1x
15 mg
1x
5 mg
2x
2,5 mg
2x
60 mg
1x
30 mg
1x
=
=
=
=
=
Rp
Rb
Dosage
usuel
ins. rénale
30-49 ml
Dosage
usuel
Bf
≥1 FR
≥80 ans
Cr ≥ 1,5
≤ 60 kg
30 mg
ins.rénale
< 60 kg
15 mg
ins. rénale
< 60 kg
Bf
≥1 FR
Fibrillation Auriculaire
Efficacité (stroke-embolie)
Méta-analyse DOACs-warfarine
Figure 1 Stroke or systemic embolic events Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =47%; p=0·13. NOAC=new oral
anticoagulant. RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. †Rivaroxaban 20 mg once daily. ‡Apixaban 5 mg twice daily. ...
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
Sécurité (hémorragies majeures)
Méta-analyse DOACs-warfarine
Figure 3 Major bleeding Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: I 2 =83%; p=0·001. NOAC=new oral anticoagulant.
RR=risk ratio. *Dabigatran 150 mg twice daily. †Rivaroxaban 20 mg once daily. ‡Apixaban 5 mg twice daily. §Edoxaban 60 mg on...
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
Efficacité et Sécurité
Méta-analyse DOACs-warfarine
Figure 2 Secondary efficacy and safety outcomes Data are n/N, unless otherwise indicated. Heterogeneity: ischaemic stroke I 2 =32%,
p=0·22; haemorrhagic stroke I 2 =34%, p=0·21; myocardial infarction I 2 =48%, p=0·13; all-cause mortality I 2 =0%, ...
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
Efficacité : stroke-embolie
Méta-analyse DOACs-warfarine
Stroke or systemic embolic events subgroups (A) Data are n/N, unless otherwise indicated. No data available from RE-LY
for the following major bleeding subgroups: sex, creatinine clearance, diabetes, and CHADS 2 ...
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
Sécurité : hémorragies majeures
Méta-analyse DOACs-warfarine
Major bleeding subgroups (B) Data are n/N, unless otherwise indicated. No data available from RE-LY for the following major
bleeding subgroups: sex, creatinine clearance, diabetes, and CHADS 2 ...
CT Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955-62
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
Efficacité des DOACs en fonction âge
Barco S et al. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 215-24
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
Sécurité (hémorragies majeures) des DACOs en
fonction âge
Barco S et al. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 215-24
vendredi 4 avril 2014
Fibrillation Auriculaire
Sécurité (hémorragies intracrâniennes) des DACOs
en fonction âge
Barco S et al. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 215-24
vendredi 4 avril 2014
Age and bleeding subgroup analysis:
No significant interactions between randomized treatment and creatinine clearance or concomitant treatment with Aspirin, amiodarone, and PPIs
n
Rate (% per year)
Warfarin
Dabigatran
110 mg 150 mg
Dabigatran 110 mg vs warfarin
P value for
interac9on
Dabigatran 150 mg vs warfarin
P value for
interac9on
CrCl <50
CrCl 50–79
CrCl≥80
3464
8642
5992
5.29
2.89
1.53
5.44
3.33
2.09
5.41
3.76
2.36
0.12
0.68
Aspirin
No Aspirin
7198
10 910
3.65
2.38
4.08
2.85
4.32
3.08
0.51
0.84
Amiodarone
No amiodarone
1933
16 174
2.81
2.88
2.86
3.37
2.69
3.67
0.24
0.54
PPI
No PPI
2491
15 616
3.48
2.78
5.14
3.04
4.56
3.42
0.71
0.71
0.5
Favours dabigatran
CrCl = creatinine clearance; PPI = proton pump inhibitor
Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:2362–72
1.0
1.5
0.5
Favours warfarin
Favours dabigatran
Disclaimer: Dabigatran etexilate is now approved for clinical use in stroke preven9on in atrial fibrilla9on in certain countries. Please check local prescribing informa9on for further details vendredi 4 avril 2014
1.0
1.5
Favours warfarin
23
RELY : Age and bleeding subgroup
n
Overall
Rate (% per year)
Dabigatran
Warfarin
110 mg 150 mg
Dabigatran 110 mg vs warfarin
P value for
interac9on
Dabigatran 150 mg vs warfarin
P value for
interac9on
18 113
2.87
3.31
3.57
2971
7884
7258
0.82
2.29
4.43
0.89
2.60
5.10
2.43
3.25
4.37
0.0003
0.0001
Male
Female
11 514
6598
2.92
2.79
3.37
3.23
3.63
3.46
0.98
0.95
Weight <50 kg
Weight 50–99 kg
Weight ≥100 kg
376
14 629
3099
4.30
2.91
2.56
4.92
3.13
4.02
5.95
3.57
3.34
0.92
0.20
Age <65 yrs
Age 65–74 yrs
Age ≥75 yrs
0.5
Favours dabigatran
1.0
1.5
Favours warfarin
0.5
Favours dabigatran
1.0
1.5
Favours warfarin
Increasing relative risk of major bleeding with increasing age categories with both doses vs
warfarin No significant interactions between sex or body weight
Eikelboom JW et al. Circulation 2011;123:2362–72
vendredi 4 avril 2014
RELY : Age and bleeding subgroup
Annual rate (%)
D110 vs warfarin
D110
D150
Warfarin
RR (95% CI)
<75 yrs
0.14
0.26
0.61
0.22 (0.11–0.45)
≥75 yrs
0.37
0.41
1.00
0.37 (0.21–0.64)
<75 yrs
1.76
1.91
2.44
0.72 (0.57–0.90)
≥75 yrs
4.10
4.68
3.44
1.20 (0.97–1.48)
P value*
D150 vs warfarin
RR (95% CI)
P value*
Intracranial bleeding
0.43 (0.25–0.74)
0.28
0.42 (0.25–0.70)
0.91
Extracranial bleeding
0.78 (0.63–0.98)
0.001
1.39 (1.13–1.70)
Interaction with age for extracranial bleeding (but not intracranial bleeding)
vendredi 4 avril 2014
<0.001
RELY : Age and bleeding subgroup
Annual rate (%)
D110
D110 vs warfarin
D150
Warfarin
RR (95% CI)
P value*
D150 vs warfarin
RR (95% CI)
P value*
Gastrointestinal bleeding
<75 yrs
0.84
1.22
1.03
0.82 (0.58–1.15)
≥75 yrs
2.19
2.80
1.59
1.39 (1.03–1.98)
1.19 (0.87–1.63)
0.02
1.79 (1.35–2.37)
0.06
Non-gastrointestinal extracranial bleeding
<75 yrs
1.04
0.79
1.55
0.67 (0.50–0.90)
≥75 yrs
2.00
2.26
1.95
1.02 (0.76–1.36)
0.51 (0.37–0.70)
0.04
1.16 (0.88–1.53)
Interaction with age for non-GI extracranial bleeding (but not GI bleeding)
vendredi 4 avril 2014
<0.001
ROCKET AF – safety : major and NMCR bleedings subgroup analysis
Patel MR et al, 2011.
vendredi 4 avril 2014
ARISTOTLE: major bleeding subgroup analysis (I)
Characteristic
No. of
patients All patients
18 140
Prior warfarin/VKA status
Experienced
10 376
Naïve
7764
Age
<65 yrs
5455
≥65 to <75 yrs
7030
≥75 yrs
5655
Sex
Male
11 747
Female
6393
Weight
≤60 kg
1978
>60 kg
16 102
Type of atrial fibrillation
Permanent/persistent
15 361
Paroxysmal
2776
Prior stroke or TIA
Yes
3422
No
14 718
Diabetes mellitus
Yes
4526
No
13 614
No. of events (%/yr)
Apixaban Warfarin 327(2.13)
185(2.1)
142(2.2)
56(1.2)
120(2.0)
151(3.3)
225(2.3)
102(1.9)
36(2.3)
290(2.1)
283(2.2)
44(1.9)
77(2.8)
250(2.0)
112(3.0)
215(1.9)
Hazard ratio with
warfarin (95% CI) 462(3.09)
274(3.2)
188(3.0)
72(1.5)
166(2.8)
224(5.2)
294(3.0)
168(3.3)
62(4.3)
398(3.0)
402(3.2)
60(2.6)
106(3.9)
356(2.9)
114(3.1)
348(3.1)
0.25
CI = confidence interval
0.50
0.64
0.08
0.22
0.75
0.71
0.003
0.5
1
2
Apixaban better
Warfarin better
Granger
CB et al. N Engl J Med 2011;365:981–92
Disclaimer: Apixaban is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation. This information is provided for medical education purposes only.
vendredi 4 avril 2014
P value for
interaction
28
13
Oct 2011
Engage AF
efficacy
safety (major bleedings)
vendredi 4 avril 2014
Maladie
thromboembolique
veineuse
vendredi 4 avril 2014
NACO - MTEV
Phase
initiale
Phase
Efficacité
interméd
vs AVK
prolongée
150 mg
HBPM
2x
=
Rivaroxaban
Xarelto®
15 mg
2x
3 sem
20 mg
1x
=
Apixaban
Eliquis®
10 mg
2x
1 sem
5 mg
2x
=
HBPM
60 mg
1x
Dabigatran
Pradaxa®
Edoxaban
vendredi 4 avril 2014
=
Sécurité
vs AVK
hgies
graves
Sécurité
vs AVK
hgies
clin.signific
Sécurité
vs AVK
toutes
hgies
=
-
=
=
Dose
réduite
=
-
=
-
30 mg 1x
ClCr < 50
ou < 60 kg
EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE
pooled analysis: primary efficacy Rivaroxaban
n/N
%
86/4131
2.1
Enoxaparin/VKA
n/N
%
95/4150
2.3
<65
55/2606
2.1
53/2590
2.0
65–75
16/888
1.8
19/914
2.1
>75
15/656
2.3
23/627
3.7
29/1147
2.5
31/1145
2.7
Overall
HR (95% CI)
Age, years
Body weight, kg
≤70
0,1
>70–90
33/1821
1.8
43/1826
2.4
>90
24/1174
2.0
21/1158
1.8
Male
42/2302
1.8
45/2214
2.0
Female
44/1848
2.4
50/1917
2.6
1
10
Gender
Creatinine clearance, ml/min
<50
11/332
3.3
11/322
3.4
50–<80
24/1030
2.3
30/992
3.0
≥80
49/2748
1.8
52/2787
1.9
ITT popula5on
Buller HR, for the EINSTEIN Inves6gators. ASH, December 2012 vendredi 4 avril 2014
0,1
Favors rivaroxaban
1
Favors enoxaparin/VKA
10
EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled
analysis: major bleeding by subgroup
Rivaroxaban
n/N
%
40/4130
1.0
Enoxaparin/VKA
n/N
%
72/4116
1.7
<65
19/2592
0.7
24/2579
0.9
65–75
13/883
1.5
20/913
2.2
>75
8/655
1.2
28/624
4.5
≤70
17/1141
1.5
25/1140
2.2
>70–90
15/1811
0.8
32/1824
1.8
>90
8/1171
0.7
15/1151
1.3
Male
18/2294
0.8
35/2206
1.6
Female
22/1836
1.2
37/1910
1.9
3/329
0.9
13/320
4.1
50–<80
14/1024
1.4
30/993
3.0
≥80
23/2739
0.8
29/2776
1.0
Overall
HR (95% CI)
Age, years
Body weight, kg
Gender
Creatinine clearance, ml/min
<50
Safety popula5on
Buller HR, for the EINSTEIN Inves6gators. ASH, December 2012 vendredi 4 avril 2014
0,01
0,1
Favors rivaroxaban
1
10
Favors
enoxaparin/VKA
EINSTEIN DVT and EINSTEIN PE pooled
analysis: outcomes in fragile pa9ents*
Rivaroxaban
Enoxaparin/VKA
Outcome
n/N
%
n/N
%
Fragile
21/791
2.7
30/782
3.8
Non-fragile
65/3359
1.9
65/3349
1.9
HR
(95% CI)
Recurrent VTE
0.68
(0.39–1.18)
0.98
(0.70–1.38)
Major bleeding
Fragile
10/788
1.3
35/779
4.5
0.27 (0.13–0.54)
Non-fragile
30/3342
0.9
37/3337
1.1
0.80
(0.49–1.29)
*Age >75 years or CrCl <50 ml/min or body weight ≤50 kg Buller HR, for the EINSTEIN Inves6gators. ASH, December 2012 vendredi 4 avril 2014
AMPLIFY VTE -­‐ efficacy vendredi 4 avril 2014
AMPLIFY VTE -­‐ safety vendredi 4 avril 2014
HOKUSAI VTE
efficacy in subgroups
Fragile : age ≥ 75 years, weight ≤ 50 kg or creaDnine clearance 30-­‐50 ml/min
Hokusai Inves6gators. ASH, December 2012 vendredi 4 avril 2014
HOKUSAI VTE
safety (major and CRNM bleedings)
Fragile : age ≥ 75 years, weight ≤ 50 kg or creaDnine clearance 30-­‐50 ml/min
vendredi 4 avril 2014
Hokusai Inves6gators. ASH, December 2012 DEMOGRAPHIC DATA
RE-COVER I/II
EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE
AMPLIFY
HOKUSAIVTE
55 - 54,4
55,8 - 56,4
57,2 - 56,7
55,7 - 55,9
Weight ≤ 50 kg
-
1,6 - 2,9 %
Weight ≤ 60 kg
-
8,6 - 9,1 %
12,7 - 12,6%
Weight > 100 kg
-
14,2 - 14,9 %
19,2 - 19,4 %
14,8 - 15,9 %
CrCl 30-49 ml/m
-
6,6 - 7,9 %
5,5 - 6 %
6,5 - 6,6 %
30,7 - 31,2 %
≥ 58 %
33,5 -34,6 %
40,1 - 40,5 %
Extensive PE
-
23,9 - 24,7 %
36 - 38,4 %
45 - 46,6 %
Unprovoked VTE
-
63,2 - 63,8 %
89,8 %
65,4 - 65,9 %
Previous VTE
25,4 - 25,7 %
19,1 - 19,8 %
15,1 - 17,2 %
17,9 - 19 %
Active cancer
4,5 - 5 %
4,8 - 5,6 %
2,5 - 2,8 %
9,2 - 9,5 %
Age
PE +-DVT
vendredi 4 avril 2014
Conclusions DOACs (I)
•
•
•
•
Dans le traitement de la FA :
les sujets âgés sont représentés dans les études
le profil d’efficacité des DOACs par rapport
aux AVK n’est pas modifié chez sujet âgé
le risque hémorragique est
significativement accru chez le sujet
âgé avec tous les anticoagulants
le profil de sécurité des DOACs par rapport
aux AVK est préservé chez le sujet âgé
sauf dabigatran (absence de réduction
posologique dans étude RE-LY ?).
vendredi 4 avril 2014
Conclusions DOACs (II)
•
•
Dans le traitement de la FA :
réduction des hémorragies
intracrâniennes pour tous les DOACs, par
rapport aux AVK
augmentation hémorragies digestives
pour les DOACs (dabigatran, rivaroxaban,
edoxaban 60 mg), par rapport aux AVK
vendredi 4 avril 2014
Conclusions DOACs (III)
•
•
•
•
Dans le traitement de la TEV :
les sujets très âgés sont peu représentés
dans les études; âge et fragilité moindres que FA
pas de réduction posologique sauf edoxaban
le profil d’efficacité et de sécurité est
conservé chez le sujet âgé
réduction des hémorragies graves sous
rivaroxaban dans un sous-groupe de patients
fragiles
vendredi 4 avril 2014
Conclusions DOACs (III)
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•
•
•
•
Optimisation traitement anticoagulant :
respecter contre-indications
monitorer fonction rénale et adapter
posologie
prudence par rapport aux petits poids
penser aux interactions médicamenteuses
réduire traitements anti-plaquettaire
superflus, AINS et autres (SSRI)
monitoring DOACs des cas complexes
(insuf. rénale +- interaction médicam +- petit
poids) ?
vendredi 4 avril 2014