Primo-infection à VIH

Transcription

Reconnaître, comprendre,
et traiter la primo-infection à VIH
Faut-il traiter les primo-infections
en 2010 ?
La primo-infection à VIH
Trois à six semaines après la contamination par le
VIH,
des
anticorps
anti-VIH
deviennent
détectables dans le sérum des malades infectés.
Dans plus de la moitié des cas, des symptômes
cliniques accompagnent cette séroconversion.
On parle alors de syndrome rétroviral aigu (D.
Cooper et al., Lancet 1985;1:537-540) ou de
primo-infection symptomatique.
Manifestations
cliniques
et biologiques
Manifestations cliniques
Date de début :
• le plus souvent 10 à 15 jours après la contamination
• extrêmes : 5 - 30 jours
Des symptômes fonctionnels fréquents mais peu
spécifiques (syndrome pseudo-grippal).
Des signes cliniques inconstants mais évocateurs
• Cutanéomuqueux
• ganglionnaires
neurologiques
digestifs
Durée d’évolution : 2 semaines (médiane)
Symptômes chez 31 malades lors
de la première consultation
Fièvre
87 %
Toux
26 %
Eruption cutanée
68 %
Nausées
26 %
Dysphagie
48 %
Malaise
26 %
Myalgies
42 %
Fatigue
26 %
Céphalées
39 %
Vomissements
23 %
Diarrhée
32 %
Amaigrissements
13 %
Douleurs abdomen
32 %
Ulcères buccaux
13 %
Arthralgies
29 %
Autres
48 %
S. Kinloch de Loës, CID 1993;17:59-65
Signes cutanéo-muqueux
Pharyngite
> 60%
• angine érythémateuse
• angine érythémato-pultacée
• angine pseudomembraneuse
Eruption cutanée
~ 50%
• rash maculopapuleux
• début 2-3 jours après la fièvre, durée ~ 10 jours
• siège : tronc, visage, membres
Ulcérations muqueuses
~ 30%
JI Porras-Luque, Arch Dermatol
JI Porras-Luque, Arch Dermatol 1998
Association caractéristique de
signes cutanéomuqueux
Eruption
cutanée
10
4
Ulcérations
buccales
2
6
0
7
1
0
Ulcérations
génitales
S. Kinloch de Loës, CID 1993;17:59-65
Signes ganglionnaires
Polyadénopathies superficielles
> 50%
• apparition au cours de la 2ème semaine
• quand les signes infectieux s’amendent
• dans les sites cervicaux et axillaires
• régression lente en plusieurs mois
Splénomégalie
< 20%
Signes digestifs et neurologiques
Signes digestifs
~ 30%
• la diarrhée est la plus fréquente
• ulcérations oesophagiennes
• candidose oro-digestives
Signes neurologiques
•
•
•
•
méningo-encéphalite
méningite lymphocytaire
polyradiculonévrite
mononévrite (paralysie faciale périphérique)
~ 10%
Manifestations biologiques
Anomalies hématologiques
• thrombopénie
• leuconeutropénie
• lymphocytes :
~ 75%
~ 50%
– lymphopénie initiale
– hyperlymphocytose à partir de la 2ème semaine
– syndrome mononucléosique, durée 2 - 3 semaines
– l'augmentation des lymphocytes porte surtout sur les CD8
– la lymphopénie CD4 est d'emblée majeure et persiste ensuite
Hépatite aiguë cytolytique
~ 50%
• souvent asymptomatique, durée quelques semaines
Diagnostic de la
primo-infection à
VIH
Diagnostic positif = diagnostic
virologique
3 marqueurs, par ordre chronologique d'apparition :
• l'ARN VIH plasmatique
– détectable dès le 10ème jour après la contamination, mais...
– réalisation limitée à des laboratoires de virologie spécialisés
– coût élevé
• l'antigénémie p24
– détectable environ 15 jours après la contamination, persiste ~ 15
jours
– simple, rapide, peu coûteux :
méthode de dépistage
• les anticorps anti-VIH
– détectables en ELISA 22 - 26 jours après la contamination
– tests fiables, rapides, en amélioration constante
Evolution des marqueurs virologiques
au cours de la primo-infection à VIH
Titre des marqueurs
Période symptomatique
Seuil de
détection
des
marqueurs
J0
11-12 14-15
20-21
28-29
Temps (j)
ARN VIH plasmatique
Ag p24
Fenêtre sérologique
Ac anti-VIH / ELISA
Ac anti-VIH /WB
Faut-il traiter la PI-VIH ?
Bilan des connaissances acquises
Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide
vers le SIDA (en l'absence de traitement)
Risk of developing AIDS after primary
acute HIV-1 infection
134 malades récemment infectés par le VIH :
— 23
primo-infections symptomatiques (PIS)
— 111 séroconversions asymptomatiques (SCA)
PIS plus fréquente après contamination sexuelle :
— 19/23
(83 %) vs 40/111 (36 %), p = 0,00001.
Risque de développer le SIDA plus important après
PIS qu'après SCA :
— 68%
à M56 vs 20% à M66, p = 0,026.
A. Sinicco et al. J. AIDS 1993;6:575-81
Suivi prolongé (7,2 ans) d'homosexuels
dont la contamination par le VIH a pu
être datée.
Age moyen (années)
CDC stade IV
CD4<200.106/l
SIDA
Décès/SIDA
19 PIS
29 SCA
P
32.8
18 (95%)
16 (84%)
11 (58%)
10 (53%)
33,7
19 (66%)
16 (55%)
8 (28%)
2 ( 7%)
NS
<0,001
<0,01
<0,02
<0,0001
PIS: primo-infection symptomatique
SCA: séroconversion asymptomatique
S. Lindbäck et al. BMJ 1994;309:1535-7
Influence des manifestations
neurologiques
277 malades inclus dans SEROCO dans l'année
suivant la contamination :
— 135
–
–
à la suite d'une primo-infection symptomatique
112 sans symptômes neurologiques (N-)
23 avec des symptômes neurologiques (N+)
— 142
à la suite d'une séroconversion asymptomatique (NPI)
Survie à 60 mois sans SIDA :
— groupe
NPI
— groupe N— groupe N+
90%
80%
60%
F. Boufassa et al. J Infect Dis 1995;171:1190-5
Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection
pourrait permettre
• de transformer efficacement cette histoire naturelle
• de mieux préserver les réponses immunes anti-VIH
A controlled trial of ZDV in primary HIV
infection
77 patients : 68 M/9 F, mean age : 31.5 (18.5-63.4)
Risk factors :
Homosexuality 65%
Heterosexuality 25%
IVDU
other/unknown
8%
2%
Mean duration of follow-up: 15.4 months
Ongoing ARS at the time of inclusion: 72/77 (94 %)
Mean duration of symptoms: 29.3 days (4-107)
• ZDV: 25.4 d
PCB: 28.5 d
Mean time before inclusion: 25.3 days (4-85)
S Kinloch et al. N Engl J Med 1995;333:408-13
Efficacité du traitement (1) : IO
Zidovudine
Proportion without
Opportunistic infections
1
0,8
Placebo
0,6
0,4
p = 0,009
0,2
0
0
6
12
18
24
30
36
Months
Efficacité du traitement (2) : CD4
800
CD4 cells/mm3
700
Zidovudine
600
500
Placebo
400
300
0 1
3
6
12
18
24
Treatment of primary HIV-1 infection with
potent ART reduces frequency and rapid
progression to AIDS
Cohorte primo-infection de Seattle : 67 patients
• 20 patients traités par zidovudine, lamivudine et
indinavir
• 47 patients non traités (initialement)
Survenue d'infections opportunistes (B/C CDC 1993)
• 1/20 (5 %) vs 10/47 (21,3 %)
• Réduction de risque : 90 %, p = 0,02
CD4 < 200/mm3 à S 78
• 0/20 vs 6/47 (13 %), p < 0,04
M. Berrey, JID 2001;183:1466
Quel bénéfice immunovirologique d'un traitement
ARV précoce au cours de la primo-infection ?
"NoRx"
n=337
"Acute"
n=13
"Early"
n=45
CV (log c/ml)
4,9
5,4
4,8
CD4 (/mm3)
472
465
498
Homme
91 %
100 %
87 %
% Blancs
75 %
77 %
87 %
Age (moy., ans)
33
33
34
Nb. semaines
avant HAART
N/A
5
11
Nb. semaines
sous HAART
N/A
83
88
3 groupes de patients avec primo-infection

"NoRx" : pas d'ARV, suivi pendant au
moins 24 mois (J0 = diagnostic)
"Acute" : début ARV dans les 2
semaines après une sérologie
négative, pendant au moins 12
semaines, puis arrêt (= J0)
"Early" : début ARV 2 et 6 semaines
après une sérologie négative,
pendant au moins 12 semaines puis
arrêt (= J0)
Diff CD4 (IC 95 %)
Diff log CV (IC 95 %)
S24
S48
S72
S24
S48
S72
NoRx –
Acute
-132
(-213, -51)
-120
(-217, 24)
-125
(-247, -3)
0,69
(0,38-1,0)
0,59
(0,16-1,0)
0,68
(0,07-0,81)
NoRx Early
-126
(-163, -88)
-119
(-169, -68)
-79
(-146, -11)
0,51
(0,35-0,68)
0,10
(-0,15-0,35)
-0,10
(-0,47-0,27)
Hecht F., JID 2006; 194:725–733
Le traitement antirétroviral des primo-infections :
la fin d'une chimère ?
Charge virale
Question : un traitement ARV de quelques mois introduit
au moment de la primo-infection permet-il de modifier
significativement l'histoire naturelle de l'infection par le VIH ?
Pas de traitement
?
HAART
Temps
Streeck H., IAC 2006, Abs. MOAX0104 et Hoen B., IAC 2006, Abs. MOPE 0059
Traiter les primo-infections symptomatiques pendant
6 mois : quel bénéfice immunovirologique ?
Suivi prospectif de 20 patients depuis le diagnostic de
primo-infection symptomatique
• 12 reçoivent un traitement ARV pendant 6 mois
• 8 ne reçoivent aucun traitement
p = 0,96
Sous traitement ARV
107
p = 0,02
p = 0,2
105
104
103
102
101
Seuil de détection 50 c/ml
0
60
180
Jours après diagnostic
Sans traitement ARV
p = 0,9
p = 0,03
106
1 400
1 200
1 000
800
600
400
200
p = 0,1
CD4/mm3
Charge virale (c/ml)
108
360
p = 0,007
p = 0,2
0
60
180
360
Jours après diagnostic
Streek H., JID 2006; 194:734–9
…de CROI 2008
•
•
•
Randomisation 3 groupes
(n=31)
– ARV 24 semaines
– ARV 60 semaines
– Pas d'ARV
Critères de jugement = CV
36 semaines après
– arrêt du traitement
– randomisation chez les
non traités
Traitement
– ZDV + 3TC + EFV + LPV/r
– Arrêt LPV/r quand CV
indétectable
76
Résultats
• Pas de différence entre 24 et 60 semaines
de traitement
• Réduction de 0,9 log10 c/ml du setpoint viral
36 semaines après
- arrêt du traitement (groupes traitement)
- l'inclusion (groupe sans traitement)
ARN VIH plasmatique, log10 copies/ml
le
meilleur
Un traitement antirétroviral temporaire entrepris au
moment de la primo-infection abaisse le setpoint viral :
résultat d'un essai randomisé
7
6
Randomisation/début HAART,
groupe traitement
J0 = randomisation, groupe sans traitement
5
4
3
Sans traitement
Avec traitement
2
1
J0 = arrêt ARV, groupes traitement
Début
HAART
0
4
8
12
24
36
Semaines
Steingrover R, CROI 2008, Abs. 698b
3 75
Le
temps
avant
diminution
des
CD4
à
moins
de
350/mm
le
meilleur
n'est pas plus long chez les patients ayant reçu
…de CROI 2008
un traitement précoce au moment de la primo-infection
•
Cohorte PRIMO : 451
patients inclus < 2 mois
après la contamination
-
-
•
•
73 patients avec traitement
ARV immédiat pendant 6 à
24 mois puis arrêt
(traitement précoce et
court, TPC)
149 sans traitement initial
(traitement différé, TDIF)
Calcul d'un score de
propension à recevoir un
traitement ARV immédiat
Appariement de 63 patients
de chaque groupe sur ce
score de propension
Nombre de mois à partir de :
l'interruption des ARV (TPC)
l'inclusion dans la cohorte (TDIF)
1,0
0,8
0,6
% cumulé de patients ayant
CD4 < 350/mm3 à M36
TPC : 42 %
TDIF : 43 %
0,4
0,2
plogrank = 0,20
0,0
0
10
20
30
40
50
60 Mois
Conclusion : un traitement précoce et court de la primo-infection
ne modifie pas l'histoire naturelle (temps avant CD4 < 350/mm3)
Desquilbet L, CROI 2008, Abs. 694
le
meilleur
…de CROI 2010
•
Etude ACTG A5217 (SETPOINT) : 9 mois d'ARV
après primo-infection ne retardent que peu le moment
de (ré)introduire un traitement ARV (1)
76
Question posée
– Un traitement ARV de 9 mois commencé moins de 6 mois après la contamination
permet-il de diminuer le "setpoint" après l'arrêt du traitement par rapport à l'absence
de traitement ?
•
Critères d'éligibilité
– Infection VIH < 6 mois
– CD4 > 350/mm3
•
Etape 1 : randomisation
– A : ARV 36 semaines
– B : pas de traitement
– Suivi : 96 semaines
•
Etape1
Infection
récente
Adultes naïfs
d'ARV
n = 150
Randomisation
Traitement
TDF/FTC + LPV/r
Bras A
Jusqu'à S36
Sans
traitement
S36-S96
Eligibilité à l'étape 2
Bras B
Sans traitement
Jusqu'à S96
Etape 2 : dans les 2 bras, introduction (ou reprise) d'un traitement ARV si :
– CD4 < 350/mm3 à S12 ou < 200/mm3 (ou < 14 %) à tout moment
– CV > 750 000 c/ml après S4 ou > 200 000 c/ml après S12
– Survenue de manifestations cliniques stade B ou C
•
Critère de jugement principal :
– CV (log10 c/ml) à S72 (bras A et B) et à S36 (bras B)
Hogan C, CROI 2010, Abs. 134
le
meilleur
…de CROI 2010
•
77
Avis du DSMB le 25 juin 2009
– Analyse des 79 premiers patients randomisés depuis plus de 72 semaines
– Eligibilité à l'étape 2 (introduction ou reprise des ARV) significativement
plus fréquente chez les patients du bras B
Éligibilité à l'étape 2
Bras A (ARV)
Bras B (pas d'ARV)
à S72
4/39 (10 %)
20/40 (50 %)
à S36
-
11/40 (27,5 %)
– Recommandation d'arrêter l'étude en raison de l'impossibilité de
conclure à la question posée sur l'abaissement du setpoint
•
Conclusions
– La progression rapide vers la nécessité de débuter un traitement ARV
a empêché de mesurer l'impact du traitement sur le setpoint
– L'intervention thérapeutique (36 semaines d'ARV) n'a retardé que
modestement le moment de ré-introduire les ARV
– L'impact sur le setpoint ne semble pas un bon "surrogate marker" pour
évaluer l'efficacité d'un traitement ARV introduit en primo-infection
le
meilleur
…de CROI 2010
78
Probabilité de non échec virologique
Délai d'atteinte des critères
de passage à l'étape 2
(entre S0 et S96 dans les 2 bras)
Délai d'atteinte des critères
de passage à l'étape 2
(à partir de S36 pour le bras A)
1
1
0,8
Bras A
0,6
Bras A
0,6
0,4
0,2
0,8
Log rank test p < 0,001
0
12
24
36
0,4
Bras B
Bras B
0,2
48 60 72
Semaines
84
96
Nombre de patients
0
12
24
36
48 60 72
Semaines
84
96
12
10
Nombre de patients
Bras A 65 59
54
49
44
36
30
25
19
Bras A 49 44
36
30
25
19
Bras B 64 57
42
31
25
19
15
12
10
Bras B 64 57
42
31
25
19
15
Effet de différentes durées de
traitement ARV au moment de la PIV
Cohorte CASCADE (patients inclus moins de 6 mois après
leur contamination après 1996) : extraction et suivi de patients
• non traités initialement : n = 675, dont 226 seront traités par la suite
• traités dans les 6 mois suivant la contamination : n = 348, dont 147
arrêteront le traitement après
– 6 mois ou moins (n = 38)
– 6 à 12 mois (n = 40)
– plus de 12 mois (n = 69)
Pantazis N, AIDS 2008;22:2441
La réponse T CD4 anti-VIH : un élément clé
du contrôle de la réplication du VIH ?
Au cours de l'infection chronique, la réponse T
CD4 anti-VIH
– n'est habituellement pas détectable
– sauf chez les patients ALT
– est peu ou pas restaurée par les ARV
Au cours de la primo-infection
• non traitée
– pas de réponse CD4
• traitée par HAART
– une réponse T CD4 anti-VIH apparaît en quelques
semaines…
– … et se maintient dans le temps
ES Rosenberg, et al., Science 1997 – Nature 2000
pourrait permettre
ne permet pas
• d'éradiquer le VIH
• de réduire l’essaimage précoce du VIH
17 patients ayant une
PIS mais non traités
pendant la première
année
Untreated PHI
6
Treated PHI
5
4
3
2
1
0
-4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time (weeks)
16 16 16 16 13 13 12 13 12 13 12 13 13 13 12
Treated PHI 14
16
13 15
14
11
13
10000
Untreated PHI
HIV-1 DNA
(copies/µg PBMC DNA)
16 patients traités tôt
après une PIS
• ZDV + LMV + IDV
• 13 patients traités
jusqu'à S52
HIV-1 RNA (log copies/ml)
Potent ART of primary HIV-1 infection : partial normalization
of T lymphocyte subsets and limited reduction of HIV-1 DNA
despite clearance of
plasma viremia
7
0
4
Treated PHI
1000
100
10
-4
0
13 12
Treated PHI 7 6
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Time (weeks)
12
10
13
12
12
10 13
6
4
5
3
3
Zaunders et al, J Infect Dis 1999;180:320-9
The effect of commencing CART
soon after HIV infection on viral replication
and antiviral responses
12 patients traités par zidovudine + lamivudine +
ritonavir dans les 90 jours de la contamination
• 7 sont restés sous HAART jusqu'à 24 mois
• 5 bien observants
Quantification virale chez les 5 patients observants
• ARN VIH indétectable dans le plasma et les PBMC
• ADN VIH régulièrement détectable
– dans les lymphocytes circulants
– dans les lymphocytes tissulaires (GALT)
Markowitz et al, J Infect Dis 1999;179:525-37
Cell-associated HIV-1 DNA quantitation after
HAART-treated primary infection in patients
with persistently undetectable PVL (1)
Essai ANRS 053
ARN plasma
≥ 50 copies/ml
< 50 copies/ml
ARN PBMC
≥ 50 copies/106 PBMC
< 50 copies/106 PBMC
ADN PBMC
ARN et ADN LNMC (M18)
I Garrigue et al, AIDS 2000;14:2851
Cell-associated HIV-1 DNA quantitation after
HAART-treated primary infection in patients
with persistently undetectable PVL (2)
64 patients, 45 toujours sous ARV à M18
• 27 patients ARN VIH indétectable dans plasma et PBMC
• 14 patients acceptent une biopsie ganglionnaire à M18
Résultats : à M18 chez ces 14 patients
• Réduction médiane de l'ADN VIH dans les PBMC : 1 log
• ADN VIH dans les PBMC
– détectable chez 92,3 % des patients
• ADN VIH dans les LNMC
– détectable chez 100 % des patients
I Garrigue et al, AIDS 2000;14:2851
Rapid accumulation of HIV in LT reservoirs
during acute and early HIV infection :
implications for timing of ART (1)
21 patients récemment infectés par le VIH ont une biopsie
ganglionnaire avant traitement ARV
• 15 patients ont présenté une primo-infection symptomatique
• 6 patients ont fait une séroconversion asymptomatique
Date de réalisation des biopsies :
•
•
•
•
Dans les 10 jours du premier symptôme : 3 patients séronégatifs
J15 – J90 : 4 patients
J91 – J190 : 7 patients
> J190 : 7 patients
Un homosexuel a une biopsie axillaire à J2 du syndrome de
PIS (contamination par voie rectale)
Schacker et al, J Infect Dis 2000;181:354-7
Rapid accumulation of HIV in LT reservoirs
during acute and early HIV infection :
implications for timing of ART (2)
Log FDC
9
8
7
6
5
0 50 100 150 200 250 300 350
Days after onset of seroconversion symptoms
Schacker et al, J Infect Dis 2000;181:354-7
pourrait permettre
ne permet pas
Les immuno-interventions avant arrêt de traitement antirétroviral ont un
impact limité
Immuno-intervention dans la primo-infection
à VIH : bilan des essais
Vaccination (QUEST, PRIMOVAC)
Activation de cellules quiescentes par IL-2 (PRIMOVAC)
Administration d’IF-α (PRIMOFERON)
Interruptions séquentielles de traitement (PRIMSTOP)
IF-α + IST (INTERPRIM)
QUEST : Study design
VL endpoint
Discontinue ART
ART
Group A
ART
Group B
Alvac
ART
Group C
Alvac
Remune
0
4
8
12
16
20
24
0
4
8
12
16
20
24
Weeks from randomisation Weeks from ART discontinuation
S. Kinloch-de Loes et al, J Infect Dis 2005; 192:607
QUEST :
End of immunisation characteristics
ART alone
(Group A)
N
CD4 count, median
[range] cells/mm3
27
735 [517, 1216]
ART + Vaccine
(Groups B/C)
P value
52
795 [303, 1657]
0,36
VL ≤50 c/mL, n (%)
27 (100.0)
48 (92.3)
Response to p24
(CD4 ELISPOT),
median [range]
SFC/106 PBMC
0 [0, 410]
n = 18
180 [0, 2000]
n =32
0,006*
Response to gag
(CD8 ELISPOT),
median [range]
SFC/106 PBMC
0 [0, 230]
n = 18
275 [0, 4255]
n = 34
0,002*
*Mann-Whitney test
0,36
QUEST : Primary endpoint
VL < 3 log c/mL W24 after ART discontinued
ART
alone
(n = 27)
ART +
Vaccine
(n = 52)
6 (22,2 %)
8 (15,4 %)
Difference
(95% CI)
-6,8 %
(-23.5, 11.7)
P value
0,54*
*Fisher’s exact test
Essai QUEST : absence de bénéfice de
l'intervention vaccinale après suivi prolongé
Suivi à 1 an post-arrêt de traitement ARV des patients inclus dans
l'essai QUEST et n'ayant pas repris de traitement ARV
• 27 issus du bras traitement ARV seul (A)
• 49 issus des 2 bras avec intervention vaccinale (B/C)
Pourcentage de patients avec CV < 1 000 c/ml à S48 :
• Bras A : 7,4 % - Bras B/C : 7,7 %
Evolution CV et CD4
24 semaines après l'arrêt des ARV
48 semaines après l'arrêt des ARV
Total
Bras A
Bras B/C
Total
Bras A
Bras B/C
n
Médiane
76
4,0
27
3,9
49
4,2
76
4,4
27
4,3
49
4,4
A vs B/C
p = 0,60
26
616
49
613
CV (c/ml)
p = 0,51
CD4 (/mm3)
n
Médiane
75
644
A vs B/C
p = 0,74
26
656
49
625
75
613
p = 0,84
Kinloch S., CROI 2006, Abs. 487
Schéma de l'essai PRIMSTOP
(ANRS 100)
Période de traitement antirétroviral
ISP = Interruption séquentielle programmée de traitement
In = bilan immunologique n
Vn= bilan virologique n
Diagnostic de Primo-Infection
M6 post-arrêt de traitement
ISP1
J -7
J0
I1
V1
S34 S36
I2
ISP2
S48
I3
V2
ISP3
S52
I4
V3
ISP4
S64
S72
I5
I6
V4
S84
I7
S96
I8
V5
S108
I9
V6
B.Hoen et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:307
PRIMSTOP : Virologic success
Endpoint
Rate (%)
Exact binomial
95% CI
PVL < 50 c/ml
throughout W84-W108*
1/26
3,9 %
0,1 – 19,6
PVL < 400 c/ml
throughout W84-W108
3/26
11,5 %
2,5 – 30,2
PVL < 1000 c/ml
throughout W84-W108
5/26
19,2 %
6,6 – 39,4
PVL < 1000 c/ml
by W108
7/26
26,9%
11,6 – 47,8
*: primary endpoint
HIV-specific T-Cell responses at HAART
discontinuation do not predict virologic success
All subjects
n = 26
Success
n=6
Failure
n = 20
P
Value
Week 0
981 [238 ; 2012]
741 [490 ; 1219]
1055 [210 ; 2041]
0,84
Week 72
1538 [668 ; 2397]
216 [0 ; 6051]
1563 [897 ; 2397]
0,31
Week 84
1266 [469 ; 2835]
419 [219 ; 1073]
2177 [606 ; 2919]
0,19
0 [0 ; 52]
0 [0 ; 0]
0 [0 ; 58]
0,67
Week 72
178 [54 ; 300]
170 [52 ; 222]
185 [55 ; 365]
0,54
Week 84
79 [0 ; 169]
75 [62 ; 307]
82 [0 ; 158]
0,64
Week 0
15
33
10
0,22
Week 72
50
80
42
0,32
Week 84
58
80
53
0,36
Elispot CD8*(SFC/106 PBMCs)
Elispot CD4*(SFC/106 PBMCs)
Week 0
Proliferative T-cell response
(% responding patients)
27
le
meilleur
Suivi prolongé des patients de l'essai Primstop
…de l’IAC 2006
PRIMSTOP
Médiane CV (log10/ml)
7,00
Suivi cohorte PRIMO
A l’arrêt des ARV
Arrêt ARV
6,00
• Charge virale
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
Mois
0,00
Médiane CD4 /mm3
0
1000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
12
24
36
48
60
Au delà de M24, les valeurs de CV et de CD4 sont
censurées en cas de reprise du traitement ARV
– Rebond chez tous
les patients (n = 22)
– Rebond médian :
3,1 log10 c/ml
– CV > 4 log10/ml
chez 68 % des
patients
• CD4
Arrêt ARV
0
12
– Perte médiane de
240 CD4/mm3 en
18 mois
Mois
24
36
48
60
Temps depuis l'inclusion dans l'essai PRIMSTOP (mois)
Hoen B., IAC 2006, Abs. MOPE0059
pourait permettre
ne permet pas
impact limité
Il n'existe pas de preuve de la supériorité d'un traitement précoce sur un
traitement différé
SPARTAK : a randomised trial comparing
a short course of ART in PHI, with no
therapy or continuous prolonged therapy

Critères d'inclusion
•

3 bras de randomisation
•
•
•

Primo-infection à VIH symptomatique
A : Traitement ARV "court" (12 semaines)
B : Traitement ARV "long" (48 semaines)
C : Pas de traitement ARV
Critère de jugement
•
Délai entre contamination et lymphocytes CD4 < 350/mm3
pourrait permettre
ne permet pas
impact limité
L'identification des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement
précoce pourrait se faire sur la base de :
• Critères cliniques : gravité (signes neurologiques) et durée des sympômes
• Critères biologiques ?
CD4 cell count and HIV DNA level are independent
predictors of disease progression after primary HIV-1
infection in untreated patients (1)
Cohorte Primo ANRS
• 552 patients inclus avec primo-infection à VIH entre 1996
et 2004
• 163 patients ne reçoivent pas d'ARV au moment de la PIV
– % de patients non traités sur 1996 – 2001 : 18 %
– % de patients non traités sur 2002 – 2004 : 43 %
• Etude des facteurs de risque de progression clinique
(sida ou CD4 < 350/mm3 chez les patients non traités)
Goujard et al., Clin Infect Dis 2006; 42:709
CD4 cell count > 350 cells/mm3
100
80
60
40
CD4
> 750 (n = 53)
500-750 (n = 63)
< 500 (n = 47) Log rank p < 0,0001
20
0
0
12
24
Time since enrollment (months)
100
80
60
40
HIV RNA
< 4,0 (n = 52)
4,1-5,0 (n = 57)
> 5,0 (n = 54)
Log rank p < 0,0001
20
0
0
12
24
100
80
60
40
HIV DNA
< 2,9 (n = 53)
3,0-3,4 (n = 59)
> 3,4 (n = 43)
Log rank p < 0,0001
20
0
0
12
24
Risk factors for progression in the 163 patients untreated at the time of primary infection
P
Adjusted RH
(95 % CI)
P
CD4 cell count (per 100-cell decrease)
1,95 (1,63-2,32)
< 0,0001
1,84 (1,52-2,23)
< 0,0001
HIV RNA level (per 1-log10 increase)
1,70(1,30-2,22)
0,0001
0,94 (0,67-1,32)
0,73
HIV DNA level (per 1-log10 increase)
4,03(2,29-7,08)
< 0,0001
2,73 (1,40-5,32)
0,003
Age at inclusion (> 33 years)
1,56(0,90-2,70)
0,11
1,55 (0,88-2,73)
0,13
Baseline CD4 count > 628/mm3
100
80
60
HIV DNA < 3.2 (n=48)
40
HIV DNA > 3.2 (n=29)
20
Log rank P = 0.15
0
0
12
24
36
Crude RH
(95 % CI)
Risk factor
Baseline CD4 count < 628/mm3
100
HIV DNA < 3.2 (n=34)
80
HIV DNA > 3.2 (n=44)
60
40
20
Log rank P = 0.004
0
0
12
24
36
Synthèse des connaissances acquises au cours
de 10 ans de recherche clinique dans la PI-VIH
pourrait permettre
ne permet pas
impact limité
L'identification des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement
précoce pourrait se faire sur la base de :
• Critères cliniques : gravité (signes neurologiques) et durée des symptômes
• Critères biologiques : lymphocytes CD4 et ADN VIH
Rates of HIV-1 Transmission per Coital Act,
by Stage of HIV-1 Infection, in Rakai, Uganda
Etude rétrospective de 230 couples monogames
sérodifférents pour le VIH, en Ouganda
Waiver MJ, J Infect Dis 2005; 191:1403–9
5
le
meilleur
…de la CROI 2007
L'épidémiologie génotypique permet d'affiner
la description de la transmission du VIH au Québec
L'épidémie d'infection à VIH
est en progression au Canada…
Nb de cas prévalents
80 000
… où la transmission sexuelle
prédomine et s'accroît
1981-83
80
1984-86
70 000
1987-89
60 000
60
1996
50 000
1999
40 000
40
2002
30 000
2005
20
20 000
10 000
0
1975 1978 1981 1984 1987 1990 1993 1996 1999 2002 2005
•
0
Homo
UDIV
Hétéro
L'étude de la dynamique de transmission du VIH au Québec par analyse
génotypique populationnelle montre que :
1. 50 % des transmissions ont pour origine un sujet en primo-infection
2. 25 % des transmissions induisent un cluster de 2,7 ± 0,8 cas,
24 % des transmissions induisent un cluster de 8,8 ± 3,5 cas
51 % des transmissions ne donnent pas de clusters et proviennent principalement
de sujets en infection chronique
3. les transmissions les plus récentes impliquent des virus résistants, en particulier
aux INNTIs
Brenner B, JID 2007,195:951-9
PI-VIH : traiter ou ne pas traiter ?
Balance avantage - inconvénients
Avantages escomptés
Inconvénients - risques encourus
Moindre risque de progression
Traitement inutile pour les patients à
faible risque de progression
Suppression virale et réduction du
réservoir de cellules infectées
Sélection de virus résistants
Toxicité des antirétroviraux
Retentissement sur la qualité de vie
Diminution du risque de
transmission secondaire du VIH
Augmentation du risque de
transmission de virus résistants
CONCLUSION
C'est à vous !
Qui ?
• PI-VIH symptomatique sévère et/ou prolongée
• CD4 < 500/mm3
• Préparation du patient comme en infection chronique
Avec quoi ?
• Trithérapie efficace
• Si INNTI envisagé : génotype préalable obligatoire
Combien de temps ?
• Pas de raison d'envisager un arrêt du traitement
Perspectives
• Traiter plus fort ?