Photothérapie dynamique en dermatologie: Actualités

Photothérapie dynamique en
dermatologie: Actualités
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Photomed 2009
Actualité en Photothérapie dynamique
• Bases physiques
3 éléments +++ :
Un photosensibilisant sélectif qui va mieux pénétrer dans les
tissus cibles que dans les tissus avoisinants
Une source lumineuse
Des molécules d’oxygène
Cascade de réactions oxydatives : reaction photo
dynamique de type II =>Formation d’espèces
hautement réactives de l’oxygène
MOLECULES PHOTOSENSIBILISANTES
• Porphyrines
– Hématoporphyrine / Porfimer-sodium
(Photofrin®) :
Cancers vessie, poumons, oesophage,
estomac, col utérin…
IV, pic en 24-48h, absorption maximale à 400
nm, photosensibilisation 4-6 semaines
ALA:Acide delta-aminolevulinique (Levulan°)
précurseur hydrophilique induisant la formation
endogène de protoporphyrine IX (PpIX)
MAL:Méthyl-ester d’acide delta-aminolevulinique
(Metvix®, Galderma International,Metvixia° en
France)
dérivé ester lipophile à meilleure pénétration
transmembranaire
Porphyrin metabolism/PDT ALA
Glycine +
Succinyl COA
Glycine +
Succinyl COA
ALA synthase
5-ALA
ALA synthase
5-ALA topical
PBG
PBG
PBG deaminase
PBG deaminase
PpIX
Ferrochelatase
PpIX
Ferrochelatase
Heme
Heme
Formes galéniques disponibles de
l’acide delta-aminolévulinique
•ALA Médac
•Levulan Kerastick
•Metvix
Crème à l’acide delta amino-lévulinique(ALA)
à 20%
Formule :
• acide delta amino-lévulinique (Medac) 1 gr
• diprobase crème 5 gr
Précautions : l’acide delta amino-lévulinique
est très instable à la lumière, et doit être
préparé au dernier moment
Levulan Kerastick
•
•
•
•
ALA HCl + Ethanol
Application sur 10 à 15 KA
Lampe Blu-U blue light (417nm, 10J/cm2)
AMM USA sté DUSA
MAL-PDT
Metvix °, Metvixia°
• Methyl Esther d’ALA , Europe .
• solubilité +++
•
Utilisation maximum avec une lumière
rouge, 630 nm.
• Incubation , 3h dans les indications médicales.
PDT topique: Metvix
préparation
application
illumination
Methyl ester d’ALA
3h avant TTT (Curelight 570-670 nm)
De nouvelles modalités d’administration du
photosensibilisant
– Micro injections dermiques :
• Micro aiguilles en silicone :
Donnelly RF J Control Release (2008)
– Patch bio adhésifs : Donnelly RF J Control Release (2008)
– Injections sous pression : Campbell SM J Environ Pathol
Toxicol Oncol (2007)
– Transporteurs nanoparticulaires :
• Liposomes encapsulés, ethosomes : Fang YP Int J
Pharm (2008)
• Dendrimères = polymères macromoléculaires
hyperbranchés : Battah S Mol Cancer Ther (2007)
Pénétration de la lumière dans les tissus
Spectre
d‘absorption
des porphyrines
nm
Str. corneum
Epiderme
Derme
Hypoderme
Les sources lumineuses
•
LASER
•
Lumière intense pulsée IPL
– Haute énergie, λ sélectionnée: LCP 595 nm
– Durée d’exposition brève
– Filtre coupe à 550, 560,580,590 nm
– 1100 à 1200 nm
•
Lumière visible non cohérente
–
–
–
–
Projecteur de diapositives(570-1100 nm)
Halogènes à Xénon (630 nm)
Halogènes fluorescents
LED :
Développement récent, bandes de 5 à 10 nm de l’UVA au
•
proche IR,
Peu onéreuses, longue demi-vie, portables, géométrie
adaptable/localisations difficiles
• Important:
Necessité d‘une distribution homogène de la lumière
Quelle énérgie pour activer la Pp IX ?
•
•
•
Plus d’énergie pour le rouge/bleu
Différent pour MAL et ALA
Plus le spectre émis est large plus
il faut d’énergie pour activer la PpIX : pour le MAL
37 J/cm² spectre étroit 630 nm
75J/cm² spectre 570-670 nm
85 J/cm² spectre 600-750 nm
Sources lumineuses
Tableau comparatif
Type
Light
Emitting
Diodes
(L.E.D)
Continu
Appareil
Longueur
d’onde
(nm)
Aktilite 16
(Photocure)
635 nm
Aktilite 128
(Photocure)
635 nm
Puissance
(mW/cm²)
Surface
traitée
Portati
ve
Adaptabl
es
(/ PS)
Durée
illuminatio
n
90
20 cm²
50mm x
40mm
oui
9.5 kg
non
~ 7/9 mn
90
144 cm²
180mm x
80mm
oui
11 kg
non
~ 7/9 mn
80
472 cm²
225mm x
210mm
Oui
12 kg
oui
~ 17 mn
Non
85 kg
non
oui
50 kg
non
Omnilux PDT
(Waldmann)
633 nm
PDT 1200 L
Waldmann
600-750
nm
200
15 cm de
diamètre
100 cm²
Dynalux 700
Fritsch médical
580-880
nm
40
50
200 cm²
50 cm²
Spectre d’absorption de la PpIX
BLUE
KTP
PDL
IPL
Lampes émettant dans le rouge
CURELIGHT, Photocure
Bande 570 à 690 nm
Surface 10 cm2
Irradiance 100 à 180 mW/cm2
Doses 50 à 100 J/cm2
AKTILITE Galderma (16, 128)
Lampes émettant dans
le rouge
Omnilux red (LED 635 nm)
(Waldmann)
Diodes +
Ventilateur integré
Lumières bleues et PDT:
ClearLight™ and Blu-U™
LumiPhase R-B
2 longueurs d’ondes:
-633 nm
-405nm
(
LumiPhase R-B
Courtesy of D. Barolet MD
AMM Metvixia 19/09/06
Avis commission transparence
• Traitement de 1ère intention:
– KA multiples, fines, non pigmentées
localisées face et cuir chevelu
– CBC superficiel non récidivant du tronc, des
membres et du cou chez les patients
inopérables
– Bowen non pigmentés, sujets
immunocompétents, patients inopérables
• Service Médical Rendu : Important 3
indications remboursement 65%
Des conditions particulières suivant la
pathologie
• Traitement des KA:
– 1 séance PDT et évaluation à 3 mois
– Si résultat incomplet: nouvelle séance
Metvix PDT in AK
KA et Metvix PDT
Résultats globaux, phase III
Comparaison Cryotherapie et placebo
1 Metvix
PDT
2 Metvix
PDT
Cryotherapie
1 or 2
Placebo
PDT
N°total
de
lesions
416
531
739
336
(%) de
Lesions
avec RC
284 (68)
476 (90)
528 (71)
116 (35)
PDT – superieure à la cryotherapie et au placebo– cosmétique +++
TRAITEMENT DES KERATOSES ACTINIQUES PAR PDT EN LUMIERE BLEUE
LIMOGES 2005-2007
•Étude prospective monocentrique
•
22 patients, 450 KA scalp
• MAL-PDT lumière bleue 450nm 10J/cm²
• A 3 mois:
• 83% des patients satisfaits-très satisfaits
• 86% RC
• Pas d’hyperpigmentation
• Au total:
• efficacité de la PDT sur KA
• Effet cosmétique satisfaisant
• Facteur limitant: douleur pendant illumination
• Données de la littérature:
• Efficacité équivalente à cryothérapie et
imiquimod
• Meilleure observance et résultats esthétiques
PDT Keratoses Actiniques – Au dela du visage…
•
•
4 etudes indiquent
une moins bonne
reponse des lésions
acrales
- 44% (105/240) vs.
91% (286/315)
Szeimies et al, 1996, Jeffes et al,
1997,Fink-Puches et al, 1997,
Itoh et al, 2000
• PDT vs. 5-FU mains : 73%
vs.70% ↓ surface → PDT
equivalent au TTT standard
Kurwa et al, JAAD, 1999, 41, 414-8
PDT: AK indications
Guidelines for the management of AK. BJD 2008; 159: 1245-66
La PDT topique est un traitement efficace
• Des KA d’épaisseur fine à modérée
• D’efficacité supérieure ou égale à la
cryothérapie
• L’efficacité est faible pour les localisations
acrales
• L’evaluation cosmétique aprés PDT est
supérieure à celle de la cryothérapie
• Force de la recommendation = A
• Niveau de preuve = 1
Des conditions particulières suivant la
pathologie
• Traitement des CBC superficiels :
– 1 séance PDT et évaluation à 3 mois
– Si résultat incomplet: 2 nouvelles séances
à 1 semaine d’intervalle
MAL-PDT et sBCC
Auteur
Basset-Seguin
2004
Nombre de
BCC
Taux de Réponse
Recidives
à 3 ans
103
(100/103)
23%
97% à 3 mois
cryo=20%
vs. cryo (95%)
Soler 2001
”Difficult” sBCC
Europe: Horn et
147
91% à 3 mois
9%
38
80%
histologie
31%
80
93%
histologie
15%
al 2003
”Difficult” sBCC
Australia:
Vincuillo et al
2004
Taux de récidive des sBCC traites par MAL-PDT
selon la taille de la lésion
Lesion ≤ 1 cm:
6% récidive à 36 mois
Lesion ≥ 2 cm: 29% récidive à 36 mois
MAL-PDT = chirurgie pour les petites lésions
Basset-Seguin. J Eur Acad Venerol Dermatol 2004;18:413
PDT BCC superficiel
2 cycles PDT Metvix
Récidive en bordure
à 6 mois
J0
J8
6 mois
BCC superficiels multiples
du dos
Chirurgie vertébrale réalisée
2 mois après PDT
Metvix PDT vs Chirurgie simple dans
les BCC nodulaires primitifs
Réponses
Metvix PDT
p
Chirurgie
3 mois
48/53 91%
0,25
51/52 98%
1 an
44/53 83%
0,15
50/52
Récidive 2
ans
5
96%
1
Rhodes LE, De Rie M, Enström Y, Groves R, Morken T, Goulden V, Wong G,
Grob JJ, Varma S, Wolf P
Arch Dermatol Jan 2004
PDT: BCC indications
Guidelines for the management of AK. BJD 2008; 159: 1245-66
La PDT topique avec ALA ou MAL est un
traitement efficace
• Des BCC superficiels
• Recommandation = A
• Niveau de preuve = 1
•
Des BCC nodulaires mais avec une efficacité
inférieure à la chirurgie et doit donc n’etre
envisagée que lorsque la chirurgie n’est pas
réalisable de manière optimale
• Recommandation = B
• Niveau de preuve = 1
Remise en question de la procédure de curetagepréparation de la lésion
Moseley H Photodermatol Photoimmunol Photomed (2008)
•
•
Comparaison ou sans préparation préalable par curetage
ou abrasion des lésions de 16 cas de BOWEN-BCC
hémilésion préparée vs hémilésion non préparée
Pas de différence avec ou sans préparation (quelle que soit
la technique)
– Dans les mesures de la fluorescence de la PpIX avant et après
illumination
– Dans la réponse clinique évaluée à 12 mois..
•
Conclusion: la préparation par curetage ou abrasion des
lésions ne modifie pas la pénétration du photosensibilisantla production de ppIX
Développement du principe de l’illumination
fractionnée
•
•
But : améliorer le taux de réponse à la PDT en
favorisant la re synthèse de la PpIX entre deux
sessions-relancer l’oxygénation tissulaire
Modalités optimales validées sur des modèles
animaux préalables =
– ALA 20%
– Illumination en 2 fractions
– 20 J/cm² 4H après pose ALA puis 80 J/cm² après un
intervalle de 2 heures lésion protégée de la lumière
(« dark interval »)
Résultats dans les CBC
•
•
•
ALA 20% , 154 patients,
505 CBCs
Premier bras: n= 243,
schéma simple
illumination, 75 J/cm² :
89% RC à 12 mois
Deuxième bras: n=262,
schéma illumination en
deux temps : 97% RC à 12
mois
Des conditions particulières suivant la
pathologie
• Traitement de la maladie de Bowen:
– 2 séances à 1 semaine d’intervalle et
évaluation à 3 mois
– Si résultat incomplet : 2 nouvelles séances
à 1 semaine d’intervalle
A Randomised Placebo-controlled Multi-centre
Study Comparing Metvix PDT with Cryotherapy and
5-Fluorouracil in the Treatment of Bowen’s Disease
C Morton, B Tack, C Bédane et al Arch Dermatol 2006
•
•
Etude multicentrique européenne
Evaluation à 3 mois et 1 an
231patients
100
80
60
40
92
79
87
88
67
69
87
67
20
0
Metvix
Cryo
3 months
5-FU
12 months
Evaluation 24 mois : 65% RC
Standard
(cryo or 5FU)
PDT et Bowen (Limoges)
Ann Dermatol Venéreol 2008; 11
• Etude rétrospective, menée au CHU de Limoges entre 2001 et 2006
• 38 maladies de Bowen confirmées histologiquement, chez 22 patients
• Cycle de traitement : 2 séances de PDT séparées d’un intervalle d’une
•
semaine
Deuxième cycle ssi le contrôle clinique à M1 révélait la persistance de
lésions
• Agent photosensibilisant utilisé : acide 5 amino-lévulinique (METVIX®)
– appliqué après curetage de la lésion
– 3 heures avant l’illumination en lumière rouge (75 J/cm2, 570-670
nm)
– Illumination : 7 à 15 minutes
Sélectivité tumorale +++
Résultats I
•
•
•
•
7 hommes, 15 femmes
Age moyen : 71 ans
38 lésions
Surface moyenne : 8,62 cm2 (1-96)
Maladie de Bowen multiple, n = 8 patients (24 lésions)
Lésions de grande taille (> 8 cm2), n = 11
Maladie de Bowen ayant nécessité plus d’un cycle de PDT, n = 4
répartition topographique des lésions
25
20
nombre de
lésions
15
10
5
0
membre
inférieur
visage
membre
supérieur
tronc
Efficacité PDT
nb lésions
% rémission
120
100
80
60
40
Résultats II
20
0
3 mois
6 mois
n = 38
12 mois
24 mois
5 ans
n=9
n=6
Probabilité d’absence
de rechute
• Taux de RC à 3 et 6 mois : 100 %
• Taux de RC à 12 mois : 95 %
• Taux de RC à 24 mois : 85%
• Rechute à 12 mois : n = 1, traitée par 4
séances supplémentaires de PDT, puis laser .
• Rechutes à 24 mois : n = 2
• Aucune rechute n’était observée après 24 mois
de suivi pour les 6 lésions concernées
Courbe actuarielle de suivi
Temps
PDT Bowen étendu
J0
2 mois
9 mois
Guidelines for management of
Bowen’s Disease – 2008 Update
Morton CA, Br J of Dermatol 2008; 159: 222222-30
•
•
•
•
•
•
•
Taux de guérison initial de 80100% (avec 1 ou 2 TTT)
Taux de récidive = 0-10% à 12
mois.
ALA-PDT: superieur pour
efficacité et tolérance au 5-FU
ALA-PDT equivalent à
cryotherapie
MAL-PDT equivalent à
cryotherapie et 5-FU, mais
cosmeto supérieure
Recommandation =A
Niveau de preuve = 1
Notre expérience EMPD
•
•
•
•
•
6 femmes Paget vulvaire en rechute
3 séances espacées de 3 semaines
MAL PDT Lumière rouge
Anesthésie
Réponse moyenne 70 à 90% de
réépidermisation après 5 cycles de TTT
90% healing after 5 cycles
of MAL PDT
PDT et Dyskératoses
• Maladie de Hailey-Hailey
– Ruiz Rodriguez et al JAAD 2002 : 2
patients
– 2 patients Limoges
• Maladie de Darier
– Barlow Br J Derm 2003
– 6 patients
Hailey-Hailey
1 séance Metvix + lumière rouge 75 Joules/cm2
PDT et lymphome T cutané
Coors J Am Acad Dermatol Mars 2004
Mycosis fongoïde en plaque unique
Homme, 54 ans, MF depuis
8 ans
Echec PUVA, Imiquimod,
corticoides locaux
ALA 20%, Laser C Beam, 8
J /cm², 3 séances à 1 mois
d’intervalle
Rémission persiste à 24
mois
PDT et lymphome B cutané
3 mois
Patient de 75 ans lymphome B cutané
2 cycles de MAL PDT 37 joules/cm²
PDT et acné
Pollock et al Br J Dermatol 2004
Compte des
lésions
Inflammatoires
(P<0,005)
Pas de différence
significative sur
Compte de PA ni
Excrétion
sébacée
Vieillissement cutané
Touma et al Arch Dermatol 2004 : 18 patients : amélioration 17/18 score de
Griffith : qualité de peau, rides, pigmentation, souplesse.
Traitement d’une maladie de Bowen sous auriculaire : 2 cycles PDT-ALA 75J/cm2
Diminution des rides et amélioration de la trophicité cutanée
Avant TTT
2 mois
Gestion des effets secondaires
Effets secondaires
Rapporté par 5% ou plus des patients
Effet secondaire
AK
n=383
N(%)
BCC
n=370
N(%)
Total
n=753
N(%)
Brûlure douleur
282 (74)
252 (68)
534 (71)
Erytheme
166 (43)
187 (51)
353 (47)
Oedeme
43 (11)
103 (28)
146 (19)
Prurit
61 (16)
77 (21)
138 (18)
Croutes
31 (8)
57 (15)
88 (12)
ulceration
19 (5)
48 (13)
67 (9)
Bulles
18 (5)
27 (7)
45 (6)
Suppuration
6 (2)
34 (9)
40 (5)
Effet secondaire sévère : 3%
L’intensité de la douleur est proportionelle à la fluorescence et
dépend de la topographie
Wiegell SR, Br J Dermatol (2008)
•
La douleur est associée à la production de PpIX et à la
fluence de la source lumineuse
– Indépendante de la nature de la lésion : même fluorescence mêmes intensités douloureuses pour acné ou KA
– Mais variations douloureuses suivant les régions : face et scalp les
plus douloureux car les plus fluorescents
La douleur est moins intense avec une
fluence basse
En pratique, que
proposer pour
conserver une dose
totale de 37J/cm²?
Lampe Aktilite 128 :
• 68 mW / cm² à 8 cm
distance lésionlampe en 9 minutes
• 34 mW / cm² à 25
cm distance lésionlampe en 18 minutes
Mieux gérer les phénomènes douloureux :
anesthésies tronculaires
Paoli J Clin Exper Dermatol (2008)
•
•
16 patients traités pour des KA : étude hémiface versus côté
non anesthésié
Réduction significative des phénomènes douloureux sans
effets secondaires
Avenir PDT
•
Formation spécifique à cet acte en plus de la
formation initiale pour poser les indications et
réaliser le geste
•
Achat patient Metvixia® en pharmacie
•
Acte au cabinet médical