Le Journal de l`Institut Curie - n°69
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Le Journal de l`Institut Curie - n°69
JIC69_1COUVSR1 2/03/07 14:25 Page 1 LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE COMPRENDRE POUR AGIR CONTRE LE CANCER ACTUALITÉS Avec la tomothérapie, une nouvelle étape franchie par la radiothérapie ENTRE NOUS Soyons jonquille 2007 : mobilisation nationale contre le cancer DOSSIER L’angiogenèse, une cible anti-cancer qui fait ses preuves # 69 - MARS 2007 - 1,25 € - ISSN 1145-9131 ACTUALITÉS INSTITUT CURIE SOMMAIRE ÉDITORIAL p. 3 Avec la tomothérapie : nouvelle étape franchie par la radiothérapie Au-delà de la génétique : p. 4 l’épigénétique Cancer du côlon : découverte d’un facteur p. 5 d’agressivité des tumeurs p. 6 Cancer du col de l’utérus : La vaccination oui, mais le frottis avant tout FICHE PRATIQUE h Rétinoblastome p. 7 h DOSSIER p. 8 L’ANGIOGÉNÈSE, UNE CIBLE ANTI-CANCER QUI FAIT SES PREUVES Trois questions au Dr Diéras L’IRM fonctionnelle, une fenêtre sur l’angiogénèse Accident vasculaire et cancer, un même intérêt pour les vaisseaux p. 9 p. 11 p. 13 ENTRE NOUS h Initiatives Rétrospective Claudius Regaud, un pionnier de la cancérologie p. 19 1. Journal de l’Institut Curie, # 67, août 2006. Amélie Mauresmo, marraine de l’Institut Curie P. Perreira/Institut Curie Témoignage : « Ceux qui ont croisé p. 15 sa route ne l’oublieront jamais » Soyons Jonquille 2007 : mobilisation p. 16 nationale contre le cancer Des célébrités lutte contre les cancers féminins p. 18 Depuis 2004, la championne de tennis apporte bénévolement son soutien aux chercheurs, aux soignants de l’Institut Curie et, plus encore, aux malades du cancer. Marraine de l’Institut, elle « espère pouvoir leur donner du courage et un peu de bonheur », et assure qu’« il faut toujours aller de l’avant, se battre. Parfois, on est moins motivé et, à d’autres moments, on reprend confiance en soi. » LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE COMPRENDRE POUR AGIR CONTRE LE CANCER EST ÉDITÉ PAR L’INSTITUT CURIE - 26, RUE D’ULM, 75248 PARIS CEDEX 05 - FAX: 01 43 25 17 56 - [email protected] - WWW.CURIE.FR - DIRECTEUR DE LA PUBLICATION : PR CLAUDE HURIET - RÉDACTRICE EN CHEF : NATHALIE BOISSIÈRE – RÉDACTION : CLEMENCE MUSA – ICONOGRAPHIE : CÉCILE CHARRÉ (01 44 32 40 51) ET RUBRIQUE RÉTROSPECTIVE LENKA BROCHARD - DONS ET ABONNEMENTS: YOVAN VUJOSEVIC (01 44 32 40 80) - ONT PARTICIPÉ À CE NUMÉRO: PR PIERRE BEY, DR VERONIQUE DIERAS, DR LAURENCE DESJARDINS, ALAIN EYCHENE, DR PHILIPPE GIRAUD, NATHALIE HUCHETTE, PR CLAUDE HURIET, PR DANIEL LOUVARD, FATIMA MECHTA-GRIGORIOU, CLAUDE MONNERET, PR JEAN-YVES PIERGA, SYLVIE ROBINE, DR XAVIER SASTRE, DR VINCENT SERVOIS, DR DOMINIQUE STOPPA-LYONNET, ANDREAS VOLK DE L'INSTITUT CURIE – LE SOMMAIRE, LES TITRES, CHAPÔS, INTERTITRES, ILLUSTRATIONS ET LÉGENDES SONT DE LA RESPONSABILITÉ DE LA RÉDACTION EN CHEF ET N’ENGAGENT PAS LES AUTEURS - PHOTO DE COUVERTURE: BSIP - ABONNEMENT POUR 4 NUMÉROS/AN: 5 € - CRÉATION ET RÉALISATION: (01 53 00 10 00) – FABRICATION: TC GRAPHITE (MONTREUIL) – IMPRESSION: IMPRIMERIE VINCENT - 26 RUE CHARLES-BEDOUX – 37042 TOURS - NUMÉRO DE COMMISSION PARITAIRE: 0907H82469 - DÉPÔT LÉGAL DU N° 69: MARS 2007 - CE NUMÉRO A ÉTÉ IMPRIMÉ À 160 000 EXEMPLAIRES, ACCOMPAGNÉ DU PROGRAMME « UNE JONQUILLE POUR CURIE ». 02, LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE Avec la tomothérapie, GÉNÉROSITÉ Des financements pour l’innovation nouvelle étape franchie par la radiothérapie e 10 janvier 2007, pour la première fois en France, les radiothérapeutes de l’Institut Curie ont fait bénéficier un patient de l’une des dernières évolutions techniques de radiothérapie, la tomothérapie. Cet homme de 45 ans, atteint d’un cancer des voies aérodigestives supérieures (VADS), a débuté ce jour-là un traitement que seul l’Institut Curie était capable de délivrer en France. Le tout nouvel appareil a en effet été acquis par l’Institut en 2006 (lire encadré) faisant de son plateau de radiothérapie le plus diversifié d’Europe. Ce programme est piloté par le Dr Philippe Giraud, radiothérapeute, et Alejandro Mazal, radiophysicien. types de radiothérapie : certains cancers des VADS, du sein et du poumon, des sarcomes des membres et certaines maladies hématologiques, dans le cas de situations complexes rendant le traitement classique long et risqué voire impossible à cause de la proximité d’organes sensibles. L’irradiation mieux maîtrisée h Actualités générales Le Centre de protonthérapie de l’Institut Curie à Orsay (Essonne) va connaître un développement considérable grâce à la générosité des donateurs et à l’investissement des pouvoirs publics. Seuls dix-huit centres dans le monde, dont deux en France, pratiquent cette forme de radiothérapie Pr Claude Huriet, ultra-précise qui cible la tumeur cancéreuse avec président de une exactitude de l’ordre du millimètre. Ce Centre l’Institut Curie se place parmi les premiers dans le monde avec plus de 3 500 malades traités depuis son ouverture en 1991. Afin de soigner davantage de patients atteints de certains cancers de l’œil ou du cerveau, une extension du Centre de protonthérapie a été programmée. Elle consiste à installer un nouvel accélérateur de particules – pour fabriquer les protons indispensables au traitement – et à construire une troisième salle de traitement dédiée particulièrement aux enfants. Dans cette salle, un équipement aux dimensions impressionnantes – 10 mètres de haut et plus de 100 tonnes – permettra une rotation du faisceau d’irradiation autour du patient. Ce programme d’extension, initié en 2005, a déjà été couronné d’une première médicale française avec le traitement sous anesthésie d’une petite fille de deux ans 1. Il permettra de porter de 350 à quelque 600 le nombre de patients traités par an à partir de 2010. Le coût de l’équipement s’élève à environ 30 millions d’euros, auxquels s’ajoutent les coûts de construction et d’aménagement. Cet investissement n’a été possible que grâce au soutien financier important du ministère de la Santé que complète l’apport de l’Institut Curie sur ses ressources propres issues notamment de la générosité publique. Le coût du traitement sera pris en charge par l’Assurance maladie. En se dotant de cet équipement unique en France, l’Institut Curie conforte sa place d’hôpital de pointe en cancérologie à l’échelle européenne. Ce soutien exceptionnel de l’État et de nos donateurs est une reconnaissance pour le savoir-faire de l’Institut Curie dans les traitements des cancers et sa capacité à diffuser les connaissances acquises. Cette avancée est une parfaite illustration des valeurs de l’Institut Curie : depuis un siècle, les découvertes de Marie Curie et de ses « héritiers scientifiques » sont à l’origine de progrès médicaux considérables qui permettent de sauver des vies. L La tomothérapie permet de réaliser une distribution de dose extrêmement précise. Les champs d’irradiation sont parfaitement adaptés à la forme et au volume de la tumeur, les organes voisins protégés et la réalisation pratique de l’irradiation simplifiée. Forte de cette précision millimètrique, la tomothérapie se rapproche de la précision de la chirurgie. L’appareil de tomothérapie est couplé à un scanner générant à chaque séance des images en trois dimensions. Ceci permet de vérifier la bonne position du patient au millimètre près. Pendant la séance, le patient ne doit pas bouger. Conçu sur mesure, un système de contention – un masque dans le cas d’une tumeur des VADS par exemple (photo) – immobilise le patient. Dans un premier temps, cinq localisations tumorales ont été choisies pour évaluer la tomothérapie par rapport à d’autres Le coût d’acquisition de l’appareil de tomothérapie installé à l’Institut Curie est de 3,5 millions d’euros. Cet investissement a été possible grâce à l’Institut national du cancer (0,6 million), au ministère de la Santé (1,7 million d’euros) et aux ressources propres de l’Institut Curie (1,2 million d’euros) issues notamment de la générosité publique. Le fonctionnement est pris en charge par l’Assurance maladie grâce à une tarification spéciale. Plusieurs hôpitaux impliqués Les malades touchés par l’une de ces pathologies et pris en charge au Centre René-Huguenin (Saint-Cloud), à la Clinique Hartmann (Neuilly-sur-Seine) et, à Paris, à l’Hôpital européen GeorgesPompidou ou à l’Hôpital Necker (AP-HP), ont accès à la tomothérapie à l’Institut Curie. D’ici fin 2007, deux autres appareils permettront aux patients de l’Ouest et du Sud-Ouest de la France d’accéder à cette radiothérapie ultra-précise grâce au prochain équipement du Centre RenéGauducheau à Nantes et de l’Institut Bergonié à Bordeaux. Déjà mise en œuvre aux États-Unis et dans quelques centres européens, elle est impulsée en France par l’Institut national du cancer (Inca) avec pour objectif de combler le retard français en la matière. 10 janvier 2007 à l’Institut Curie : premier patient en France à bénéficier d’une tomothérapie. Un déploiement en perspective P. Lombardi/Institut Curie ACTUALITÉS h Institut Curie Noak / Le bar Floréal / Institut Curie ,PREMIÈRE MÉDICALE La protonthérapie, l’excellence au service des patients D’ici 2008, l’évaluation médicale et médico-économique, coordonnée au niveau national par l’Inca, permettra d’établir si le déploiement de ces techniques est justifié au regard du bénéfice apporté aux patients. Une comparaison entre les radiothérapies conformationnelles (conventionnelles avec ou sans modulation d’intensité, protonthérapie et tomothérapie) permettra de proposer à chaque patient le traitement le mieux adapté à sa pathologie. Alice Devaux LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE ,03 JIC69_4-7SR2 2/03/07 14:25 Page 4 ACTUALITÉS ACTUALITÉS INSTITUT CURIE UN GÈNE POLYVALENT Une équipe CNRS-Institut Curie vient de montrer qu’un même gène, le gène B-RAF, était à l’origine de la fabrication de plusieurs protéines – ce qui arrive parfois – qui auraient chacune un rôle différent dans le développement des cancers – ce qui serait assez exceptionnel. Il s’agit d’un oncogène, gène responsable de tumeurs, que ces chercheurs ont identifié en 1988 et qui est muté dans des cancers comme les mélanomes (cancer de la peau) et certains cancers de la thyroïde, notamment. Dirigés par le chercheur Inserm Alain Eychène, les biologistes ont identifié comment, chacune à leur manière, les protéines issues de ce gène agissent sur la prolifération des cellules. Cette découverte devrait permettre de mieux comprendre le rôle de certains signaux dans l’apparition de cancers, « cancérogenèse », et d’imaginer des stratégies thérapeutiques destinées à pallier les défauts de la cellule cancéreuse. h A. Eychène/Institut Curie Source : Molecular and Cellular Biology, janvier 2007. Grâce au gène B-RAF, ces cellules tumorales d’hypophyse (vertes) ont une forte aptitude à développer des « bras ». 04, LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE ,CANCER DU CÔLON outes les informations héréditaires nécessaires au fonctionnement cellulaire ne sont pas uniquement portées par nos gènes. C’est à l’étude de ces informations, dites épigénétiques, que se consacrent les chercheurs de l’unité CNRS dirigée par Geneviève Almouzni, à l’Institut Curie. Elle s’est notamment demandé comment celles-ci sont transmises pour permettre le bon fonctionnement des cellules, de génération en génération lors de leur division. On savait que l’ADN, porteur de nos gènes, était recopié et vérifié, mais qu’en était-il des facteurs épigénétiques ? Les chercheurs ont découvert que ces derniers étaient eux aussi transmis lors de la division cellulaire. Et, mieux encore, ils ont mis en évidence que, comme l’ADN, ils bénéficiaient d’un « contrôle qualité » : ainsi, des processus assurent la vérification et la réparation des éléments épigénétiques qui peuvent être abîmés au fil du temps. Un phénomène vital car leur altération compromettrait le fonctionnement de la cellule et le développement d’un organisme, voire pourrait participer à l’apparition de cancers. Tout récemment, d’autres chercheurs de l’Institut Curie ont également fait une avancée significative dans la compréhension de ce phénomène. Pour la première fois a été identifié l’ensemble des régions de nos chromosomes qui sont touchées par des modifications d’ordre épigénétique en cas de cancer de la vessie. Ces anomalies expliquent l’« extinction » de gènes suppresseurs de tumeurs observée dans ce cancer. En temps normal, ces derniers empêchent le développement de cancers. « Éteints » par des anomalies EN BREF Découverte d’un facteur d’agressivité des tumeurs Au-delà de la génétique : l’épigénétique T épigénétiques, ils ne remplissent plus leur rôle protecteur. Ce résultat est le fruit de recherches menées à l’Institut Curie, et tout particulièrement par l’équipe CNRS de François Radvanyi et l’Unité CNRS de bioinformatique 1. Il est l’aboutissement d’une nouvelle approche informatique appliquée à la biologie mise au point par ces chercheurs, suivie d’une validation à l’aide de tests sur des prélèvements tumoraux. Cette découverte illustre toute la pertinence des collaborations entre médecins, biologistes et bio-informaticiens pour appréhender le fonctionnement de la cellule normale ou cancéreuse. Ici, elle a permis de dresser une carte des gènes qui s’expriment « de concert ». Décryptée par la puissance informatique, celle-ci a apporté un nouveau degré d’informations sur le profil génétique de ces tumeurs. Cette cartographie constitue une « signature » de ce cancer, précieuse pour le reconnaître et mieux le prendre en charge. Déjà, le recours à plusieurs techniques d’exploration des cellules cancéreuses participe à l’établissement d’une « carte d’identité » des tumeurs, compilant une masse considérable de données. Celle-ci sera la pierre angulaire du développement des traitements ciblés adaptés aux caractéristiques moléculaires de chaque tumeur et, par conséquent, personnalisé à chaque patient. e cancer se développe à la suite de l’accumulation d’erreurs dans plusieurs gènes. La nature de ces altérations et l’ordre de leur survenue sont distincts d’un cancer à l’autre. Les gènes APC et K-Ras, bien connus des biologistes du cancer, sont respectivement impliqués dans 80 % et 50 % des cancers du côlon. Dans 30 % des cas, les deux gènes sont « actifs » ensemble. Quelles conséquences leur altération concomitante entraîne-t-elle ? De récents travaux permettent à l’équipe de Daniel Louvard et Sylvie Robine (CNRS, Inserm) à l’Institut Curie de répondre que la tumeur est beaucoup plus agressive lorsque APC et K-Ras sont tous les deux «mutés». L’existence de mutations L h Des chercheurs de l’Institut Curie ont identifié la protéine (en vert sur l’image) à l'origine de l’agressivité de certaines tumeurs. Pénétrant dans les noyaux (en bleu) des cellules, elle active les gènes APC et K-Ras. START-UP LES JEUNES POUSSES DE L’INSTITUT CURIE S’ILLUSTRENT à la fois dans le gène K-Ras et le gène APC agit donc en synergie, démultipliant la prolifération anarchique des cellules tumorales. La tumeur résiste alors d’autant plus aux tentatives de traitement. La recherche et l’identification des mutations dans les cellules cancéreuses de patients atteints de cancer du côlon, bientôt l’objet de tests cliniques, devraient permettre d’affiner le diagnostic et le pronostic de la maladie, et d’orienter le choix thérapeutique. Source : Gastroenterology, janvier 2007. K.-P. Janssen/Institut Curie BIOLOGIE ,RECHERCHE L. Levivier/Institut Curie EN BREF INSTITUT CURIE Issue des travaux de l’équipe Inserm de Marie-France Poupon à l’Institut Curie, la société XenTech, plate-forme préclinique en oncologie, s’est vue remettre le prix Coup de cœur de la 5e édition de BioRIF, à l’initiative du Conseil régional d’Ile-de-France. Cette manifestation entend favoriser et accélérer les échanges entre de jeunes entreprises, des porteurs de projet innovants et des acteurs majeurs des sciences du vivant en Ile-de-France. Quelques semaines plus tôt, c’était DNA-therapeutics, start-up qui développe de nouveaux médicaments anticancéreux à partir de recherches menées à l’Institut Curie qui se voyait remettre le grand prix des Sciences de la vie à l’occasion de la 8e édition du Tremplin Entreprises du Sénat. Source : Molecular Cell. 20 octobre 2006, et Cell, 3 novembre 2006, Nature Genetics, décembre 2006, publication en ligne. 1. Journal de l’Institut Curie, # 66, juin 2006. LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE ,05 14:25 Page 6 Vendu en pharmacie, le vaccin n’est pas « la » solution au cancer du col de l’utérus. La recherche de lésions par le frottis est encore la meilleure arme. ACTUALITÉS GÉNÉRALES FICHE PRATIQUE RÉTINOBLASTOME ,CANCER DU COL DE L’UTÉRUS es laboratoires Sanofi Pasteur MSD commercialisent un vaccin destiné à prévenir les infections génitales dues à certains types de virus (HPV) impliqués dans le développement ultérieur des cancers du col de l’utérus. Si cette innovation est prometteuse en matière de santé publique, elle comporte certaines limites. En premier lieu, le vaccin protège contre deux types de virus qui ne sont rencontrés que dans 70 % des cancers du col utérin. Cela implique que le dépistage des précancers (dysplasies du col) par frottis cervico-vaginal et leur traitement soient maintenus, y compris chez les femmes ayant bénéficié de ce vaccin préventif. Il faut également savoir qu’en France 30 % des femmes n’ont aucun suivi gynécologique, et que des progrès importants restent à faire dans ce domaine. Un autre point à souligner est que le vaccin actuellement disponible n’a pas montré d’efficacité dans le traitement des lésions déjà constituées. Il s’agit donc d’un vaccin strictement préventif (prophylactique) pour lequel la population cible est celle des préadolescentes, avant le début de toute activité sexuelle, afin d’être sûr que les jeunes filles ne soient pas déjà infectées par HPV. Il faut enfin avoir à l’esprit que, C. Charré/Institut Curie La vaccination oui, mais le frottis avant tout L compte tenu du délai de quinze ans en moyenne entre l’infection et le développement du cancer du col, l’effet de la vaccination ne sera mesurable que dans de nombreuses années. Sans préjuger des recommandations et des décisions quant au remboursement qui seront connues d’ici à juin 2007, la lutte « première » contre le cancer du col de l’utérus repose toujours sur le dépistage et le traitement des lésions, même si l’apport du vaccin peut se révéler dans le futur très intéressant. De nombreuses études au long cours sont encore nécessaires pour mesurer l’impact de ce vaccin sur la santé des femmes. ,ENVIRONNEMENT EN BREF MALADIES DE LA PEAU DÉPISTAGE GRATUIT Montrez votre peau le 24 mai 2007, 9e Journée nationale de prévention et de dépistage des cancers de la peau dans toute la France. Organisée par le Syndicat national des dermatologues-vénéréologues en partenariat avec l’Institut national du cancer, la manifestation de 2006 avait une fois encore montré l’intérêt d’une telle démarche : sur 16 071 personnes examinées, 41 % présentaient une ou plusieurs lésions cutanées, parmi lesquelles des lésions de type « mélanome » à surveiller, des carcinomes et des kératoses actiniques, ces lésions précancéreuses de la peau dues au soleil. Au total, c’est près de 200 lésions qui ont été détectées de manière précoce, donnant un maximum de chance aux traitements d’être efficaces. 06, LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE La qualité de l’air domestique inquiète I l est désormais interdit de fumer en France dans les lieux fermés et couverts, ouverts au public ou qui constituent des lieux de travail, dans les établissements de santé, les transports en commun, les écoles, collèges et lycées publics et privés (y compris les endroits ouverts tels les cours de récréation), ainsi que dans les établissements destinés à l’accueil de mineurs. Malgré cette décision saluée par les pneumologues 1, malgré celle annoncée pour janvier 2008 qui protégera également la population très exposée dans les tabacs, cafés, restaurants et discothèques, l’air que l’on respire contient encore des particules nocives pour la santé 2. Parmi celles-ci, les émissions dues Un cancer qui s’attaque aux yeux des enfants à la combustion ménagère du charbon, qui ont été déclarées cancérogènes 3 après un examen complet des études scientifiques publiées à ce sujet. Dans les pays développés, la majorité des habitations disposent d’une ventilation adéquate (cheminée, hotte, etc.) permettant de réduire l’exposition à l’air intérieur pollué par la combustion du bois, du charbon ou des fritures. Mais la moitié de la population mondiale utilise du bois ou du charbon pour cuisiner ou se chauffer, et ce, dans des espaces peu ou pas ventilés. 1. Déclaration commune du Comité national contre les maladies respiratoires, de la Fédération française de pneumologie et de la Société de pneumologie de langue française. 2. Pour en savoir plus : www.air-interieur.org 3. Centre international de recherche sur le cancer Le rétinoblastome est une tumeur cancéreuse de la rétine qui se déclare le plus souvent chez l’enfant de moins de cinq ans. Rare, il touche chaque année, en France, un nouveau-né sur 15 000 à 20 000. Dans certains cas, il existe une prédisposition héréditaire que les généticiens savent identifier. Les traitements actuels permettent de guérir 95 % des enfants, grâce à leur performance croissante et à leur personnalisation à chaque malade. h h DES SIGNES D’ALERTE Quel que soit l’âge de l’enfant, certaines anomalies doivent imposer très vite une consultation ophtalmologique avec un examen du fond d’œil : • un reflet blanc dans la pupille ou leucocorie : au début, il n’est visible que dans certaines directions du regard et sous certains éclairages. Il peut être vu précocement sur des photos au flash; • la persistance d’un strabisme : le fait de loucher par intermittence et pour une courte durée est banal chez le nourrisson. En revanche, un strabisme permanent d’un œil ou des deux yeux peut signaler une atteinte de la rétine. h LES EXAMENS CLINIQUES Le diagnostic du rétinoblastome repose essentiellement sur l’examen du «fond d’œil». La pupille, trou noir au centre de l’iris, est dilatée grâce à des gouttes. Le fond de l’œil est ensuite éclairé pour examiner ses trois éléments principaux : la rétine, les vaisseaux sanguins et le départ du nerf optique. L’administration des gouttes peut se révéler désagréable, et l’examen peut provoquer un éblouissement, mais il est tout à fait indolore. Le fond d’œil exige une parfaite immobilisation : • pour les plus jeunes patients, une anesthésie générale de très courte durée est souvent nécessaire; • pour les enfants âgés de plus de 4 ans, capables de comprendre les recommandations du médecin et de maîtriser leurs gestes, cet examen se A. Lescure/Institut Curie 2/03/07 A. Lescure/Institut Curie JIC69_4-7SR2 fait sans anesthésie. Un fond d’œil peut aussi être pratiqué pour rechercher une maladie oculaire (myopie, décollement de rétine, glaucome, dégénérescence maculaire liée à l’âge, rétinoblastome…) ou générale (le diabète). Dans le cas du rétinoblastome, le fond d’œil permet de préciser le nombre, la taille et la localisation de la ou des tumeurs, ainsi que d’observer s’il existe une atteinte d’une autre partie de l’œil. Des examens complémentaires peuvent être nécessaires: scanner, IRM ou échographie oculaire. Si la tumeur est volumineuse, une recherche de métastases sera effectuée. h LES TRAITEMENTS De nombreux traitements sont disponibles en préservant autant que possible l’œil et la vision : cryothérapie, chimiothérapie, thermochimiothérapie, photocoagulation, radiothérapie externe et curiethérapie, ablation chirurgicale de l’œil, dite énucléation, suivie de la pose d’une prothèse. Le choix dépend du type de la tumeur, de sa localisation dans l’œil, de son volume et de l’âge de l’enfant. L’HÉRÉDITÉ Pour assister les familles dont un membre est atteint ou a été atteint d’un rétinoblastome, des consultations génétiques existent 1. En France, toutes les analyses génétiques sont réalisées à l’Institut Curie. Leur objectif est d’améliorer la surveillance de l’enfant atteint, de ses frères et sœurs, des cousin(e)s germain(e)s et celle des enfants à venir. Nathalie Boissière 1. Il existe une cinquantaine de consultations dites d’oncogénétique (génétique des cancers) en France. Une consultation dédiée au rétinoblastome existe à l’Institut Curie depuis plus de sept ans. GRÂCE À VOUS Le rétinoblastome, au cœur de la recherche Fort de la générosité publique *, l’Institut Curie finance un programme ambitieux sur trois ans, à hauteur de 153 000 euros, auquel une vingtaine de médecins et chercheurs participent. L’amélioration des méthodes de détection, la recherche de nouveaux traitements et le perfectionnement de ceux existant sont une priorité pour les médecins et chercheurs de l’Institut Curie, afin de préserver au mieux la vision de l’enfant. L’Institut Curie est en effet le centre de référence en France pour la prise en charge du rétinoblastome, avec plus de 60 enfants traités chaque année, soit environ 80 % des nouveaux cas. * Dons spontanés et ceux sollicités lors des manifestations Courir pour la Vie, Courir pour Curie 2006 et « Soyons jonquille » 2007 (Lire p. 16-17). DR LAURENCE DESJARDINS, CHEF DU SERVICE D’OPHTALMOLOGIE ONCOLOGIQUE, ET DR DOMINIQUE STOPPA-LYONNET, CHEF DU SERVICE DE GÉNÉTIQUE ONCOLOGIQUE, INSTITUT CURIE LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE ,07 JIC69_8-14-SR1 2/03/07 14:29 Page 8 DOSSIER L’ANGIOGÉNÈSE, UNE CIBLE ANTI-CANCER QUI FAIT SES PREUVES En 1971, naît le concept selon lequel on pourrait lutter contre le cancer en coupant les voies de communication sanguine entre la tumeur et son environnement. Une trentaine d’années plus tard, les médicaments qui étayent cette idée émergent. Aujourd’hui, cette lutte « anti-angiogénique » se développe, en synergie avec la chimiothérapie, la radiothérapie et l’immunothérapie. Dossier réalisé par Marie-Laure Moinet 08, LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE L’ initiation de vaisseaux sanguins, ou « vasculogénèse », est inhérente au développement de l’embryon. À l’âge adulte, l’arbre vasculaire ainsi formé se stabilise. Le bourgeonnement de petits vaisseaux, les capillaires, à partir de ceux préexistants, phénomène appelé angiogénèse, intervient pour le meilleur lorsqu’il s’agit de cicatriser une blessure, ou de pallier l’obstruction d’un vaisseau ; mais également pour le pire dans les cancers, l’arthrite rhumatoïde, certaines maladies ophtalmologiques comme la rétinopathie diabétique ou la h C. Charré/Institut Curie ANGIOGÉNÈSE Forts de premières applications très prometteuses, la recherche sur l’angiogénèse mobilise chercheurs et médecins à l’Institut Curie comme ceux de l’Unité «Génétique et biologie des cancers» (Inserm/Institut Curie). TROIS QUESTIONS À ... DR dégénérescence maculaire liée à l’âge… Une cellule ne peut survivre à plus de quelques dixièmes de millimètres d’un vaisseau sanguin, notamment les cellules tumorales très gourmandes en oxygène et en énergie. Toute tumeur a donc besoin, pour se développer au-delà du millimètre cube, de détourner ou de fabriquer de nouveaux vaisseaux. C’est en 1971 qu’un biologiste américain, le Dr Judah Folkman, formula le concept alors novateur de médicaments « anti-angiogéniques ». Il émit l’hypothèse qu’en entravant la formation de ces nouveaux vaisseaux, on affamerait la tumeur et on empêcherait les cellules tumorales d’emprunter le réseau sanguin pour aller fonder des cancers secondaires (métastases) dans d’autres organes. Son article, publié dans le très réputé New England Journal of Medicine, ouvrit un boulevard à la recherche de stratégies contre la néo-angiogénèse tumorale. Mais les premiers médicaments testés – angiostatine, endostatine, interférons, inhibiteurs de matrice métalloprotéinases… – furent décevants. Cependant, ces échecs permirent de comprendre le « switch » angiogénique. On nomme ainsi la conversion des cellules de la paroi des vaisseaux, les cellules endothéliales, habituellement dormantes, en cellules actives qui communiquent de façon nouvelle avec leur environnement (lire encadré p. 13). En conditions normales, ces cellules ne se renouvellent que tous les deux ou trois ans et sont recouvertes par d’autres cellules, les péricytes, qui stabilisent le vaisseau, réduisent sa perméabilité et régulent le flux sanguin. Dans une tumeur, les facteurs pro-angiogéniques, qui favorisent l’angiogénèse, prennent le dessus sous l’effet de multiples stimuli : manque d’oxygène (hypoxie), de glucose, baisse de pH, inflammation, stress oxydatif (lire encadré p. 12). Sous l’effet de ces facteurs, les celAffamer lules endothéliales se divisent alors, la tumeur migrent et établissent des ponts avec leurs voisines (voir « Décryptage » p. 10). Un réseau sinueux de capillaires instables, dilatés et poreux s’installe, conduisant un flux sanguin paresseux et irrégulier. La pression dans le milieu environnant augmente, ce qui freine la délivrance des médicaments. Paradoxalement en revanche, les médicaments anti-angiogéniques améliorent l’efficacité de la chimiothérapie. L’hypothèse avancée pour l’expliquer est qu’avec la disparition des néovaisseaux très perméables, la pression du milieu dans lequel baignent les cellules ■ ■ ■ VÉRONIQUE DIÉRAS, CHEF DE SERVICE DE LA RECHERCHE CLINIQUE AU DÉPARTEMENT D’ONCOLOGIE MÉDICALE, RESPONSABLE DE L’UNITÉ D’INVESTIGATION CLINIQUE. Le bevacizumab a-t-il fait ses preuves dans les cancers du sein? Déjà utilisé contre des cancers colorectaux, il est encore en évaluation face au cancer du sein. Dans un essai clinique américain, son association avec un médicament de chimiothérapie, le paclitaxel, a été bénéfique par rapport au paclitaxel seul dans la lutte contre les métastases. Un essai international, l’essai Ribbon, est en cours pour confirmer son intérêt en association avec la chimiothérapie. L’Institut Curie y participe en comparant l’effet respectif de trois cytotoxiques associés. Pourquoi l’associer à la chimiothérapie ? La progression tumorale est multifactorielle et le bevacizumab, comme tout anticorps monoclonal, ne cible qu’un mécanisme. Ainsi, chez les patientes dont la tumeur exprime le récepteur membranaire HER2 en excès, trois sur quatre répondent à la synergie trastuzumab/chimiothérapie, contre une sur quatre au trastuzumab seul. La différence, pour le bevacizumab, est que nous ne possédons pas le critère de réponse au traitement. Le taux sanguin de VEGF n’est pas un biomarqueur pertinent. Celui des cellules endothéliales circulantes, mesuré à l’Institut Curie, est une piste évaluée dans le cadre d’un essai multicentrique. Quelles sont les autres associations prometteuses ? L’Institut Curie et l’Institut Gustave-Roussy étudient un dérivé de la combrétastatine en association soit avec le docetaxel, soit avec le cisplatine. Un nouveau protocole évalue l’association capecitabine/sunitinib, une petite molécule multicibles (voir article). Un autre teste celle d’un traitement anti-angiogénique de la même classe, le pazopanib avec le lapatinib, molécule ciblant les récepteurs HER1 et HER2. Les essais cliniques sont nécessaires pour valider l’efficacité des médicaments, préciser leur tolérance et définir les meilleurs schémas d’administration: rythme, dosages. LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE , 09 JIC69_8-14-SR1 2/03/07 14:29 Page 10 DOSSIER DÉCRYPTAGE ANGIOGÉNÈSE ANGIOGÉNÈSE La croissance du cancer et l’apparition de métastases sont étroitement liées à la vascularisation de la tumeur primitive. La compréhension des mécanismes de formation des nouveaux vaisseaux permet de développer des stratégies anticancéreuses qui la prennent pour cible. 1. La néo-angiogénèse est la formation de nouveaux vaisseaux capillaires par migration et prolifération de cellules endothéliales issues des vaisseaux préexistants. Lorsque le volume d’une tumeur dépasse le seuil critique de quelques millimètres cubes, le manque d’oxygène et de nutriments dans les cellules du centre rompt un équilibre. 2. Les cellules tumorales sécrètent alors des facteurs Tumeur qui enclenchent la néo-angiogénèse. Certains, comme le facteur de croissance vasculaire VEGF, activent les cellules endothéliales jusqu’ici au repos ; d’autres, comme les enzymes spécifiques MMP, Matrice extracellulaire dégradent la matrice dans laquelle baignent les cellules, facilitant la progression des nouveaux capillaires. 3. Ces cellules endothéliales formant les nouveaux capillaires apportent oxygène et nutriments aux cellules de la tumeur qui se développe. Néoréseau veineux et lymphatique VEGF MMP 4. Les néoréseaux veineux et lymphatique évacuent les déchets, mais aussi les cellules cancéreuses qui peuvent former ailleurs des métastases. Vaisseaux sanguins Péricyte Globule rouge Capillaires Cellules endothéliales À la différence des vaisseaux normaux, les nouveaux capillaires tumoraux sont désorganisés, dilatés et perméables ; les péricytes, qui stabilisent les vaisseaux matures, sont moins nombreux. Leurres Blocage du VEGF Illustrations : É. Lamoglia/Institut Curie Récepteur des VEGF Cellule endothéliale Blocage de la cascade angiogénique Cascade de signaux angiogéniques Les stratégies anti-angiogéniques consistent à neutraliser le VEGF avant qu’il n’atteigne ses récepteurs à la surface des cellules endothéliales. Pour être actif, le VEGF doit se lier à ses récepteurs; il déclenche alors une cascade de signaux qui aboutit à l’angiogénèse. Une autre manière de contrer son action est donc de faire pénétrer dans la cellule endothéliale des leurres qui bloquent cette cascade de signaux. 10, LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE diminue, et les médicaments peuvent à nouveau facilement sortir des vaisseaux pour atteindre la tumeur. La quête de facteurs responsables de cette conversion angiogénique culmina en 1989 avec la découverte, par l’Italien Napoleone Ferrara et le Français Jean Plouët à l’université de San Francisco (États-Unis), du principal fauteur de trouble, le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Ce facteur de croissance est composé de protéines produites et sécrétées principalement par les cellules tumorales en état de stress. Les cinq types de VEGF se lient, avec des affinités variables, aux trois sortes de récepteurs présents à la surface des cellules endothéliales : VEGF-R1, -R2 et -R3. Ancrés dans la membrane, ils diffèrent par leur domaine extraet intra-cellulaire. Plusieurs approches moléculaires sont donc poursuivies pour juguler l’action du VEGF. « Il y a les mammouths, qui traquent leur cible à l’extérieur de la cellule, et les renards, plus rusés, qui entrent dans la cellule », résume le Dr Jean-Pierre Armand, oncologue à l’Institut Gustave-Roussy (Villejuif, Essonne). Les « mammouths », qui traquent donc leur cible à l’extérieur, sont principalement les anticorps monoclonaux ou Mab1. Dans l’anti-angiogénèse, leur vedette est le bevacizumab (Avastin® des laboratoires Roche). Injecté au patient, il neutralise un type de VEGF circulant dans les capillaires ou diffus dans la tumeur, le VEGF-A. Sa première indication fut en 2004 pour le cancer colorectal métastatique, en association avec une chimiothérapie. Il est aujourd’hui en essais cliniques contre les cancers du rein métastatiques, du poumon et du sein (lire interview p. 9). Mais on observe qu’il accroît le risque d’hypertension et d’hémorragie. « Son activité n’est pas anodine. Les patients traités à l’hôpital doivent être sous étroite surveillance cardiovasculaire », prévient le Pr Pierre Corvol, médecin à l’hôpital européen Georges-Pompidou (Paris), et professeur au Collège de France. Espoir, donc, mais aussi prudence. D’autres molécules ciblant le VEGF sont à l’étude. Citons un faux récepteur VEGF-R1 circulant, le « VEGF trap » (Aventis), un anticorps bloquant le récepteur VEGF-R2 (Celltech), enfin un fragment d’anticorps, le Lucentis (Novartis), version raccourcie du bevacizumab, qui peut être injecté dans l’œil. Les « renards », qui entrent dans la cellule grâce ■■■ 1. Monoclonal AntiBody, en anglais. Anticorps monclonal. H Activées par des facteurs angiogéniques, certaines cellules des vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales (cellules vertes au noyau rose sur l’image) s’étirent, facilitant ainsi leur migration vers la tumeur. J.-Y. Pierga/Institut Curie Comprendre « l’alimentation » de la tumeur pour lui couper les vivres à leur petite taille, sont également un grand succès clinique de la lutte anti-angiogénique. Deux médicaments ont obtenu coup sur coup, en 2006, leur autorisation de mise sur le marché pour le traitement du cancer du rein métastatique le plus commun, le carcinome rénal métastatique, après échec de l’immunothérapie : le sunitinib (Pfizer) et le sorafenib (Bayer-Onyx). « Aucune gamme de molécules n’avait suscité un tel espoir dans ce cancer depuis plus de dix ans ! », note le Pr Arnaud Méjean, urologue à l’hôpital Necker (Paris). Ces « simples » comprimés, ou gélules, présentent en effet des résultats thérapeutiques encourageants et leur forme orale améliore la qualité de vie des patients, même si, là encore, les bénéfices sont quelque peu entachés d’effets secondaires comme l’hypertenDe nouveaux traitements sion, la fatigue ou des problèmes complémentaires contre des de peau. De plus, en janvier 2007, le sunicancers colorectaux et rénaux tinib a reçu le feu vert de la Commission européenne pour étendre son utilisation aux traitements de première ligne du cancer du rein avancé et/ou métastatique. Cette autorisation s’appuie sur les résultats de l’étude clinique présentée en juin dernier à l’occasion d’un des plus importants congrès internationaux pour les oncologues médicaux. Menée avec 750 malades, elle comparait le traitement standard d’immunothérapie à ce nouveau traitement anti-angiogénique. L’étude a démontré la supériorité de sunitinib en termes d’efficacité avec un meilleur taux de réponse et une augmentation de la durée de survie sans progression ■ ■ ■ LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE , 11 JIC69_8-14-SR1 2/03/07 14:29 Page 12 DOSSIER DOSSIER 1. « Spectroscopie et Imagerie par RMN biomédicale expérimentale », Unité « Imagerie intégrative » Inserm/Institut Curie. L’IRM pourrait être un outil de suivi et d’appréciation de l’efficacité des traitements visant à priver la tumeur de sa vascularisation. Au vu des résultats, chercheurs et médecins, de par le monde, étudient cette hypothèse. h L’IRM fonctionnelle peut désormais permettre de suivre l’évolution des régions vascularisées (ici en bleu) de la tumeur. Après un traitement à base de combrétastatine visant à détruire les vaisseaux, l’IRM montre que ces zones bleues régressent. Ainsi visualisé, l’effet du traitement anti-vasculaire peut être rapidement apprécié. C’est ce qu’ont montré des chercheurs de l’Institut Curie, en 2006, sur un modèle de tumeur. ■ ■ ■ tumorale. Le sunitinib est également prescrit depuis quelques mois en seconde ligne contre un cancer rare des tissus mous : les tumeurs stromales gastro-intestinales (ou Gist) métastatiques. Dans le même temps, la célèbre revue britannique scientifique et médicale, le New England Journal of Medicine, publiait les résultats de l’étude clinique tant attendue sur le sorafenib. L’étude LE JOURNAL DE 12 , L’INSTITUT CURIE A. Volk/Institut Curie Les donateurs de l’Institut Curie ont permis de financer à 100 % un programme exceptionnel sur l’angiogénèse tumorale. De 2001 à 2004, 612000 euros ont été investis dans ces recherches prometteuses, unissant chercheurs et cancérologues. Et les résultats furent au rendez-vous avec notamment le développement d’un outil d’imagerie pour mesurer l’impact des candidats-médicaments asphyxiant la tumeur, par l’équipe d’Andréas Volk1. Alors que la classique IRM (imagerie par résonance magnétique) donne essentiellement des informations sur la forme de la tumeur, mais aucune sur son contenu, l’IRM dite fonctionnelle est plus instructive. Elle permet en effet d’explorer d’autres facteurs de dangerosité de la tumeur comme le volume et la perméabilité des vaisseaux. Par un habile montage expérimental, ces chercheurs ont réussi à visualiser et distinguer des vaisseaux selon leur oxygénation. La faible oxygénation des vaisseaux de la tumeur se traduit par une image plus claire en IRM. Ces zones bleues claires, reflétant une angiogénèse intense, peuvent être représentées en trois dimensions (photo ci-contre). La visualisation de la rétraction des vaisseaux sous l’effet d’un médicament permet d’apprécier l’effet anti-vasculaire de ce dernier. Un test préclinique avec la combrétastatine A-4-phosphate utilisant cette approche a montré la rapidité de cet effet. Ces mêmes chercheurs ont également mis en évidence comment repérer avec l’IRM la grande perméabilité des vaisseaux, caractéristique des capillaires nouvellement formés. Noak/Le bar Floréal/Institut Curie L’IRM fonctionnelle, une fenêtre directe sur l’angiogénèse h GRÂCE À VOUS ANGIOGÉNÈSE LES 12-25 ANS Target (Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial pour Évaluation globale des approches thérapeutiques dans le cancer du rein) menée avec 900 patients atteints de cancer du rein avancé – la plus vaste jamais conduite dans ce type de cancer – a annoncé le doublement de la survie sans progression de la tumeur chez ces patients traités avec sorafenib. L’efficacité de ces deux molécules est due au fait que non seulement, elle peuvent pénétrer dans plusieurs types de cellules, mais en plus elles bloquent plusieurs serrures : les récepteurs 1 et 2 du VEGF, celui du PDGF2, et, pour le sunitinib, le c-kit, exprimé dans les cellules cancéreuses de ces tumeurs gastrointestinales. Encore en essais cliniques, le pazopanib (GSK) bloque les trois récepteurs du VEGF ; le vandetanib (AstraZeneca) agit en plus sur le récepteur de l’EGF3, tandis que la molécule expérimentale BIBF 1120 (Boehringer Ingelsheim) vise les récepteurs du VEGF, du PDGF et du FGF4, synthétisés par les cellules des vaisseaux matures, etc. « Après avoir recherché des armes très spécifiques dites “clean”, on préfère aujourd’hui les molécules multicibles, dites “dirty”. Pour des raisons simples: la cellule est comme un réseau de métro, avec ses stations, ses lignes, ses correspondances. Une seule station fermée [médicaments dits clean, N.D.L.R.] est facile à contourner. Mais si vous bloquez plusieurs stations [drogues dirty], c’est tout le réseau qui est paralysé… », résume Jean-Pierre Armand. Complémentaires des -mab, les -nib multicibles marquent aussi le retour de la synDes molécules qui thèse chimique dans la pharmacologie. « Tout compte fait, elle n’est pas plus bloquent plusieurs serrures chère, ni plus lente à sortir de nouveaux médicaments que les biotechnologies», souligne le biochimiste Claude Monneret, qui a coordonné à l’Institut Curie le Programme incitatif et coopératif « Angiogénèse ». Financé à hauteur de 153 000 euros par an de 2001 à 2004, soit plus de 600 000 euros, ce programme a exploré la néo-angiogénèse, comme cible thérapeutique et comme outil de pronostic (lire encadré « Grâce à vous » p. 12). « L’enjeu aujourd’hui est de mesurer quantitativement l’efficacité de thérapeutiques ciblées. Parmi les méthodes d’imagerie, l’IRM fonctionnelle donne accès à des paramètres décrivant la vascularisation des tumeurs comme le volume sanguin et la perméabilité capillaire. Un des objectifs est de les utiliser en routine de façon fiable et reproductible », estime le Dr Vincent Servois, cancérologue dans le Département d’imagerie médicale à l’Institut Curie. L’IRM fonctionnelle a déjà permis de vérifier l’effet anti- ■ ■ ■ 2. PDGF: Platelet-Derived Growth Factor, facteur de croissance dérivé des plaquettes. 3. EGF: Epithelial Growth Factor, facteur de croissance épithéliale. 4. FGF: Fibroblast Growth Factor, facteur de croissance des fibroblastes. ENTRETIEN AVEC ... ANNE EICHMANN, DIRECTEUR DE L’UNITÉ INSERM « ANGIOGENÈSE EMBRYONNAIRE ET PATHOLOGIQUE » AU COLLÈGE DE FRANCE. DR ANGIOGÉNÈSE Accident vasculaire et cancer, un même intérêt pour les vaisseaux Les cellules endothéliales qui tapissent la paroi des vaisseaux sanguins présentent à leur surface des récepteurs distincts selon qu’elles constituent des veines ou des artères. Cette différenciation est stable et maintenue par la direction et la force du flux sanguin. Habituellement, les cellules endothéliales sont à l’état dormant. Mais dans des contextes exceptionnels, comme l’obstruction d’un vaisseau ou la présence d’une tumeur, elles sont actives et prolifèrent. Ce changement d’état dit « switch angiogénique » résulte de la production de nouveaux récepteurs, chacun spécifiquement adapté à une des nouvelles molécules de l’environnement, comme une serrure à sa clef, ici appelée ligand. Ainsi, des récepteurs vont être couplés aux facteurs de croissance produits par les cellules tumorales ; d’autres aux molécules qui vont guider la croissance des nouveaux vaisseaux. « À l’extrémité du capillaire, il y a la “tip-cell1“, qui est une véritable tête chercheuse, explique Anne Eichmann, directeur de l’Unité Inserm “Angiogénèse embryonnaire et pathologique” au Collège de France. Comme un neurone, la tip-cell a des tentacules qui dirigent sa croissance en fonction des récepteurs activés. Pour certains, la fixation du ligand va provoquer l’allongement du capillaire ; pour d’autres, sa ramification ». Ces nouveaux couples « ligands-récepteurs » constituent autant de nouvelles cibles pour le diagnostic et la thérapeutique : contre les tumeurs, en bloquant l’allongement des vaisseaux ou après un accident vasculaire, pour, au contraire, favoriser leur repousse. 1. Cellule apicale, en anglais. LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE , 13 JIC69_8-14-SR1 2/03/07 14:29 Page 14 DOSSIER ENTRE NOUS ANGIOGENÈSE INITIATIVES VOTRE FONDATION H Chez la souris, l’adénocarcinome mammaire (photo) – L’Institut Curie dispose de l’expertise, des structures et des ambitions nécessaires pour « prendre le cancer de vitesse ». La continuité de la recherche et des soins dans un même lieu, unique en son genre, stimule l’innovation, favorise les échanges et le travail commun des chercheurs, médecins et soignants pour accélérer la mise à disposition des nouveaux traitements aux patients. Notre volonté de progresser est encouragée par le soutien et la générosité de nos donateurs, testateurs et partenaires. équivalent à un cancer du sein– est provoqué par la mutation d’un gène, le gène Ras. «Attirés» par des facteurs angiogéniques, des vaisseaux sanguins viennent irriguer la tumeur et participent directement à la croissance tumorale. Le métabolisme effréné des cellules tumorales produit des molécules oxydantes toxiques. À l’Institut Curie, des biologistes ont mis en évidence que les oxydants stimulent fortement la quantité de vaisseaux sanguins et leur taille (photo médaillon). Ainsi, plus le stress oxydant est fort, plus l’angiogénèse est stimulée et la croissance tumorale favorisée. ,TÉMOIGNAGE Suite à l’ouverture du testament de Paulette L., disparue en 2003 à l’âge de 89 ans, son notaire a informé l’Institut Curie qu’il en est bénéficiaire. Aujourd’hui, sa nièce témoigne. À la source de l’angiogénèse Dès que la taille d’une tumeur dépasse quelques millimètres cubes, la pression en oxygène diminue en son centre. Les cellules soumises à ces conditions déclenchent le signal de l’angiogénèse. Le donneur d’ordre est le HIF (Hypoxia Inducible Factor), une molécule identifiée en 1995. En conditions normales, HIF est absent car aussitôt fabriqué, il est détruit. Mais le manque d’oxygène, ou hypoxie, inhibe les enzymes responsables de cette dégradation. D’où l’accumulation de HIF qui active une vingtaine de gènes pro-angiogéniques, dont celui du VEGF (voir article). Cependant, il arrive que HIF s’accumule et stimule l’angiogénèse dans des tumeurs bien oxygénées. Directeur de recherche, Fatima Mechta-Grigoriou, qui dirige une équipe de recherche labellisée Inserm Avenir à l’Institut Curie, vient d’élucider ce paradoxe. Le moteur de l’angiogénèse, est dans ce cas, la présence de molécules oxydantes toxiques formées par le métabolisme excessif des cellules cancéreuses. Ce «stress oxydatif» angiogénique de la combrétastatine A4. Cette molécule s’attaque aux microtubules indispensables à la division cellulaire, les empêchant de se former. On a découvert que les cellules endothéliales sont très sensibles aux agents anti-microtubules (vincaalcaloïdes, taxanes) surtout à des doses faibles et répétées. La recherche a encore du pain sur la planche. En France, une des équipes de l’Institut Curie étudie la lactadhérine, présente en grande quantité dans certaines tumeurs, et apparemment nécessaire à l’action du VEGF. Une autre a testé l’efficacité antiangiogénique d’une molécule de « guidage » des vaisseaux, la nétrin 4. ■■■ LE JOURNAL DE 14 , L’INSTITUT CURIE « chronique inhibe lui aussi les enzymes responsables de la dégradation de HIF, et le Dr Mechta-Grigoriou a même démasqué l’agent inhibiteur: l’élément fer sous sa forme oxydée (fer ferrique). Aux mêmes causes, les mêmes effets: l’accumulation de HIF stimule l’angiogénèse. Pour avoir notamment mis en évidence le rôle pro-angiogénique du stress oxydatif, le Dr Mechta-Grigoriou a reçu le prix Olga Sain 2005 du Comité de Paris de la Ligue contre le cancer, et le prix de Cancérologie 2006 de la Fondation Simone et Cino Del Duca. ■ En décembre 2005, la revue scientifique anglaise Nature, qui consacrait son numéro à l’angiogénèse, dénombrait plus de 300 inhibiteurs, dont 80 en cours d’essais cliniques. Environ 4 milliards de dollars étaient alors investis dans la recherche thérapeutique mondiale sur l’angiogénèse et l’anti-angiogénèse! POUR EN SAVOIR PLUS : Que sait-on du cancer? Maryse Delehedde. Coll. Bulles de sciences - Éd. EDP Sciences. Cette synthèse, d’un niveau accessible au grand public, fait le point sur les connaissances, les traitements standards et les stratégies thérapeutiques en cours de développement. l n’est pas surprenant que ma tante ait fait un legs à l’Institut Curie, au profit des malades et de la recherche. Décédée il y a plus de trois ans, Paulette était une femme remarquable; ceux qui ont croisé sa route ne l’oublieront jamais. Sa vie tout entière est le reflet de son implication au profit des autres et de son ouverture au monde. Bordelaise, elle a 13 ans en 1926 quand elle suit ses parents en Algérie, où est muté son père. Trois ans plus tard, son bac mention très bien en poche, ma tante convainc ses parents de la laisser partir seule en France y suivre des études supérieures, chose alors inconcevable pour une jeune fille de 16 ans. Elle va préparer l’École normale supérieure de Sèvres et sortira major de sa promotion. I DR D. Gerald/Institut Curie « CEUX QUI ONT CROISÉ SA ROUTE NE L’OUBLIERONT JAMAIS. » de professeur de français, latin et grec. Pendant la Seconde Guerre mondiale, son mari se cache, tandis qu’elle, active militante communiste, est arrêtée. Ses compagnes de cellule resteront marquées par sa personh Dans les nalité. Paulette est alors tuberculeuse et années trente, Paulette L. sort perd un poumon. Après la guerre, elle est major de l’École mutée à Villemomble (Seine-Saint-Denis) normale supérieure où elle restera jusqu’à sa retraite, et écrit un de jeunes filles à Sèvres. Là même où recueil sur Rabelais. Toutes les générations Marie Curie donna d’élèves qui passent dans sa classe sont des cours. À sa elles aussi marquées par la personnalité et mort, Paulette L. choisira de faire un le charisme de ma tante. Le couple n’a pas legs au profit de d’enfant, mais en parraine plusieurs. Ma l’Institut Curie. tante profitera de sa retraite pour s’instruire et voyager dans le monde entier. Elle donnera beaucoup de son temps et de son énerElle s’engage au Parti communiste au grand gie aux activités de sa commune, écrira de dam de sa famille, retourne à Oran (Algérie) nombreux articles de-ci de-là. Ses dernières où son futur mari a été appelé sous les dravolontés suivent sans aucun doute le fil peaux. Elle occupe alors son premier poste conducteur de toute sa vie. » LA GÉNÉROSITÉ, LE MAILLON FORT DE L’INSTITUT CURIE ,LEGS DES DERNIÈRES VOLONTÉS À LA GÉNÉROSITÉ EXCEPTIONNELLE : 4,5 MILLIONS D’EUROS a création d’un pôle de recherche international«Biologie du développement et cancer», qui doit ouvrir ses portes en 2008, est l’un des grands projets de l’Institut Curie. «C’estune étape majeure de notre politique scientifique et médicale ambitieuse, dont l’objectif est de créer un contexte propice à l’innovation dont les malades puissent bénéficier le plus rapidement possible », a déclaré le Pr Claude L Huriet, président de l’Institut Curie. Sa construction nécessite un investissement de 24millions d’euros, dont la moitié financée par la générosité publique. Alors que l’Institut Curie sensibilisait ses donateurs à cette cause, il a bénéficié d’un legs exceptionnel de 4,5 millions d’euros provenant d’une donatrice fidèle à l’Institut depuis vingt ans. Décédée en 2004 à l’âge de 94 ans, cette résidante de la Région Midi- En 2006*, environ 1/8e des ressources totales de l’Institut Curie sont issues de la générosité publique, soit plus de 16 millions d’euros de legs et plus de 9 millions d’euros de dons. * Lire «Le compte d’emplois et de ressources 2006 de l’Institut Curie» dans notre prochain numéro. Pyrénées avait souhaité faire de l’Institut Curie le légataire de ses biens. Ce legs–le plus élevé que l’Institut Curie ait reçu ces vingt dernières années – participera donc au tiers du financement provenant de la générosité publique. LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE , 15 ENTRE NOUS ENTRE NOUS INITIATIVES INITIATIVES ,16-18 MARS 2007 ,PANTHÉON SOYONS JONQUILLE 2007 : LE JARDIN POUR LA VIE : UN GRAND BAIN D’ESPOIR MOBILISATION NATIONALE CONTRE LE CANCER u 16 au 18 mars 2007, dans le cadre de l’opération nationale Jonquille 2007, le public est invité au Panthéon, à Paris, à soutenir la recherche sur le cancer et fêter l’arrivée du printemps dans le nouveau jardin éphémère de 40000 jonquilles, symbole de la lutte contre le cancer. En « cueillant » une ou plusieurs jonquilles, signes d’espoir, en échange d’un don au profit de l’Institut Curie, les visiteurs soutiendront un programme de recherches pour optimiser les traitements des enfants atteints d’un cancer de la rétine, le rétinoblastome (lire p. 7). Étonnant, décalé, ludique : «Panthéon-lesBains !» sera le thème de cette 4e édition. La scénographie du jardin, faite de verdure et d’eau, met en scène une cinquantaine de plans d’eau remplis de jonquilles agré- D ,RUGBY h Michel Hantz/Institut Curie L Le jeune comédien du spot télévisé de l’Institut Curie, au milieu des colosses du XV de France. LE JOURNAL DE 16 , L’INSTITUT CURIE porté par ses coéquipiers, pour attraper le ballon ovale. Un enfant apparaît au sommet de la pyramide humaine formée par les rugbymen de l’équipe de France pour attraper le ballon orange, aux couleurs de l’Institut Curie. Il est l’ambassadeur de cet appel de l’Institut Curie à développer les programmes de recherche sur les cancers de l’enfant. Durant le mois de mars, ce spot sera diffusé gracieusement sur des chaînes de télévision. Des radios, ainsi que la presse sportive relaieront également le message. Quant au site Internet rugby.curie.fr, il permet de faire des dons en ligne, et de profiter d’informations exclusives concernant les coulisses du tournage par exemple. Mais la solidarité des joueurs ne s’arrête pas là car tous porteront une jonquille, brodée sur leur maillot officiel, durant ce grand match du 17 mars, tout comme lors du match France-Angleterre du Tournoi des VI Nations 2006. Et le ballon du match sera apporté sur le terrain du Stade de France Noak/Le bar Floréal/Institut Curie a Fédération française de rugby s’engage aux côtés de l’Institut Curie pour soutenir l’opération Une Jonquille pour Curie. Le 17 mars, le match FranceÉcosse du Tournoi des VI Nations se jouera en effet aux couleurs de l’Institut. Un spot télévisé appelant à s’associer à cet engagement a été tourné au Centre national d’entraînement de Marcoussis avec l’équipe de France de rugby. Il met en scène une phase spectaculaire du jeu, dite de l’ascenseur, dans laquelle un joueur s’élève, M. Hantz/Institut Curie MATCH FRANCE - ÉCOSSE, AU PROFIT DE L’INSTITUT CURIE h Du 16 au 18 mars prochain, le Panthéon s’habillera de jonquilles, symboles de la lutte contre le cancer, pour un week-end caritatif au profit de l’Institut Curie. Zelda Georgel Afin de soutenir un programme de recherche sur les cancers de l’enfant, l’Institut Curie lance l’opération nationale « Une Jonquille pour Curie 2007 » du 16 au 18 mars. En ce début de printemps, il sera possible, partout en France, d’acheter des jonquilles au profit de la recherche sur le cancer. Par solidarité, de nombreuses entreprises ont aussi décidé d’offrir des jonquilles à leurs clients et à leurs salariés. À Paris, le Panthéon se pare de jaune de la tête aux pieds. Un jardin de jonquilles, original et éphémère, accueille les visiteurs dans une ambiance conviviale, populaire et festive. Cette manifestation sera parmi les événements caritatifs majeurs de l’année dans l’hexagone. La mobilisation autour de cette quatrième édition prend une nouvelle ampleur, forte de l’implication de ses nombreux partenaires: le milieu sportif à travers la Fédération française de rubgy, de nombreuses entreprises dont Truffaut - partenaire historique de l’Institut Curie-, et les médias qui soutiennent cet élan de générosité national en faveur de la lutte contre le cancer. mentant une pelouse déroulée pour la circonstance sur le parvis du Panthéon. Ponctuées de palmiers, de bananiers ou d’autres plantations exotiques, plusieurs petits bassins déclineront, chacun à leur manière, une ambiance de fête, de plaisir ou de surprises, comme la pêche aux canards, la piscine à bulles ou encore la « mer Jaune ». Tout comme les trois années précédentes, de nombreuses animations (lire ci-contre) feront de ces journées de solidarité et d’espoir dans la lutte contre ce cancer un moment fort de convivialité. Si le soleil est de la partie, tout est fait pour que les citadins puissent profiter de cet espace vert pour un temps de partage et de détente. En écho à cette manifestation parisienne, une vente de jonquilles au profit de la lutte contre le rétinoblastome sera assurée par des bénévoles dans toutes les jardineries Truffaut de France. PARTOUT EN FRANCE, TRUFFAUT SOLIDAIRE « SOYONS JONQUILLE » SUR LA TOILE par un enfant soigné à l’Institut Curie. L’intégralité des fonds collectés grâce à cette campagne sera consacrée au financement de la recherche en pédiatrie à l’Institut Curie et en particulier la recherche sur le rétinoblastome, une tumeur rare et sévère de l’œil chez le jeune enfant (lire p.7). Dans les 46 magasins Truffaut * seront vendus au profit de « Soyons Jonquille 2007 » la jonquille fraîche, le sac jonquille et la broche jonquille de l’Institut Curie. Des bénévoles de l’Institut Curie vous accueilleront tout au long de ce week-end d’espoir et de solidarité. h rugby.curie.fr : pour faire un don en ligne, en * Retrouvez sur le site jonquille.curie.fr la liste des magasins Truffaut participants. Savez-vous planter « virtuel » ? C’est très simple et c’est ouvert 24h/24, 7j/7. Faites le test avec jonquille.curie.fr, le site de l’opération. Vous choisissez le nombre de jonquilles que vous souhaitez planter, leur emplacement dans le jardin virtuel et, en lieu et place de l’étiquette du jardinier, vous pouvez laisser un message, témoignage, encouragement aux chercheurs ou aux malades… Paiement et reçu fiscal en ligne. savoir plus sur l’objectif de cet événement et sur la recherche sur les cancers pédiatriques parmi lesquels le rétinoblastome h L’ABC des animations A pour artistes de rue, ateliers de jardinage, ateliers de loisirs créatifs et d’art floral, atelier maquillage, ateliers créations animés par les étudiants de l’École nationale supérieure des arts décoratifs; B pour balades historiques en bus des années 1930; C pour clowns et contes au musée Curie. Et aussi M pour musiciens et V pour visites-conférences du Panthéon. Où ? Parvis du Panthéon, Paris 5e. Quand ? Du vendredi 16 au dimanche 18 mars, de 10 heures à 20 heures. ILS NOUS SOUTIENNENT Truffaut Fidèle à l’Institut Curie et à sa devise « Plus belle sera la terre », le pépiniériste participe chaque année à cette manifestation et offre 40 000 jonquilles, la scénographie et l’installation du jardin, l’animation des ateliers de loisirs créatifs et d’art floral, et relaie l’événement dans ses 46 magasins. Le Centre des monuments nationaux Depuis la première édition en 2004, le Centre des monuments nationaux met gracieusement à la disposition de l’Institut Curie, le Panthéon, l’un des plus prestigieux édifices parisiens dans lequel ont été transférées les cendres de Pierre et Marie Curie en 1995. Au moment de l’impression du journal, d’autres entreprises proposaient leur soutien. LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE , 17 JIC69_18-19-SR2 2/03/07 14:30 Page 18 ENTRE NOUS ENTRE NOUS INITIATIVES RÉTROSPECTIVE ,CHARENTE-MARITIME , CLAUDIUS REGAUD C ,SOIRÉE DE GALA DES CÉLÉBRITÉS CONTRE LES CANCERS FÉMININS h P. Lombardi/I.C. Le Dr Sastre, chef du département de biologie des tumeurs à l’Institut Curie, et Amélie Mauresmo, marraine de l’Institut. « haque année, environ 4500 cancers de l’ovaire sont diagnostiqués en France. Ce cancer est le plus souvent dépisté à un stade tardif, ce qui représente un élément de gravité qui réduit les chances de survie des patientes. Il est également parfois très difficile de faire la distinction entre un cancer de l’ovaire « primitif » et l’expansion (métastase) à l’ovaire d’un cancer d’une autre origine, en particulier d’un cancer du sein. À l’Institut Curie, chercheurs et cliniciens développent ensemble une approche visant à classer et différencier ces tumeurs. Grâce aux puces à ADN, nous pensons pouvoir déterminer leur profil génétique. Ce dernier pourra être rapproché de celui des tumeurs déjà traitées chez les mêmes patientes. Cette comparaison devrait permettre de préciser le diagnostic et d’améliorer la prise en charge thérapeutique des femmes. Grâce à la vente caritative “Un Bagage pour la Vie, Un Bagage pour Curie1”, aux maisons Goyard et Baccarat, aux champagnes Delamotte et aux parfums Annick Goutal, le financement de ce programme de recherche est d’ores et déjà assuré. L’ensemble des fonds collectés lors de cette soirée s’élève à 80000 euros.» C Dr Xavier Sastre 1. Lire Le Journal de l’Institut Curie # 68 (novembre 2006) et www.unbagagepourcurie.com LE JOURNAL DE 18 , L’INSTITUT CURIE comité local de la pêche de La Rochelle, et à l’aide des élèves du lycée maritime, 500 litres de soupe de poissons ont pu être préparés par une cuisinière émérite, Marie-Christine. Cartes postales, aquarelles, galets décorés et gourmandises diverses ont également été vendus au cours de diverses manifestations comme le concours de belote, des cours de gym, le marché de Noël ou le concert de clôture. Félicitations à toutes les associations locales qui ont assuré le succès de cette Semaine, et particulièrement la Promotion de l’Houmeau et sa section peinture, l’Houmeau Animation, la gym volontaire, l’École en marche, le club de l’Ormeau (le club des aînés), l’Houmeau rencontre, Art’Monique, ainsi bien sûr qu’à tous les bénévoles. EN BREF Chloé Waysfeld, soprano, Anne-Marie Podevin, piano, ont interprété des œuvres de Strauss, Poulenc, Duparc et d’Isabelle Aboulker. L’émotion et la performance musicale ont fait de cette soirée une grande réussite et ont permis de récolter plus de 2 000 euros au profit des missions de l’Institut Curie, faisant ainsi passer à près de 11 000 euros la collecte totale depuis 2004. LA « BANQUE D’INVESTISSEMENTS ET DE PROJETS » S’ENGAGE Le Comité central d’établissement de Natixis a organisé en novembre dernier un concert classique interprété par les lauréats de la fondation Natixis pour ses employés. Grâce à l’engagement de la mairie du 6e arrondissement de Paris, cette soirée musicale a permis de récolter 1 300 euros au profit de l’Institut Curie. LA FIDÉLITÉ DES CHARENTONNAIS Le 8 janvier dernier, pour la 6e année consécutive, le service des retraités du centre communal d’action sociale et la municipalité de Charenton-le-Pont (94) ont remis près de 28 000 euros au profit de la recherche sur le cancer du sein chez la femme jeune. C’est le fruit d’une année de mobilisation à confectionner les objets pour l’exposition-vente de Noël. LE GOÛT DE LA GÉNÉROSITÉ En hommage à un proche, le restaurant parisien Nomad’s (12, rue du marché Saint-Honoré) organise chaque année une soirée caritative au profit de l’Institut Curie. Record battu, puisqu’il a récolté plus de 10 000 euros en 2006, portant le total de son engagement depuis trois ans à plus de 21 000 euros. PLEINS FEUX SUR L’ASSOCIATION PHARES Sous l’impulsion de sa présidente, l’asssociation Phares a organisé son 3e concert au profit de l’Institut Curie. ENGAGEMENT SUR LES PLANCHES Créée en 2005, la pièce de théâtre Creuser la montagne avec les dents, dont une partie des recettes est reversée à l’Institut Curie, connaît un beau succès. Son auteur, ses actrices, son éditeur et les professionnels qui les entourent se sont en effet engagés à faire de ce moment culturel un acte de générosité et de sensibilisation autour du cancer du sein. Gageure réussie, avec notamment la soirée caritative du 23 janvier dernier au Théâtre de Neuilly (92). À VOS AGENDAS > 2E ÉDITION DE LA COURSE DE TIMO, le 27 mai, à Seiches-sur-Loire (49), organisée par les parents du petit Timothée, décédé en juillet 2005 à l’âge de 6 ans, d’une tumeur cérébrale (curie.fr/actualites) > LES MARDIS DE L’INSTITUT CURIE, le dernier mardi de chaque mois, conférence grand public à 18 heures, 12 rue Lhomond, Paris 5e (curie.fr/conferences) UN PIONNIER DE LA CANCÉROLOGIE Une avenue parisienne 1, un sommet alpin 2, le centre de lutte contre le cancer de la Région Midi-Pyrénées à Toulouse, un bâtiment de l’Institut Curie portent son nom : Claudius-Regaud. Pourtant ce cancérologue, véritable pionnier de la lutte contre le cancer et de son organisation, reste méconnu du public. n 1913, c’est un Lyonnais de 43 ans, médecin spécialisé en anatomie et physiologie, qui est nommé directeur du laboratoire de radiophysiologie du tout nouvel Institut du radium 3 de Paris, encore en construction. Le Pr Claudius Regaud va alors former avec Marie Curie, qui dirige le laboratoire de physico-chimie, un duo de professionnels qui va établir la première passerelle entre recherches et soins. Jusqu’alors partagé entre l’enseignement à la faculté de médecine de Lyon et la recherche sur la sensibilité des cellules aux rayons X (découverts en 1895), Claudius Regaud va développer son goût inné de l’organisation des soins. Mais la Première Guerre mondiale éclate. E VIENT DE PARAÎTRE LES CARNETS DU MUSÉE CURIE Le Jardin de Marie Curie inaugure la collection originale des Carnets du musée Curie. Illustré par un choix de textes et de documents, parfois inédits, il emmène le lecteur dans ces lieux où Marie Curie, ses proches et ses collaborateurs aimaient à se ressourcer et trouvaient du réconfort. Aujourd’hui, seul subsiste intact le petit jardin qu’elle avait composé elle-même lors de la construction de son laboratoire en 1914 et que l’Institut Curie entretient fidèlement au fil des saisons. Page après page, le lecteur découvre d’autres coins de verdure, véritable kaléidoscope du jardin – secret – de Marie Curie. Le Jardin de Marie Curie, Éd. Institut Curie. 52 p., 14,90 €. En vente au Musée Curie, 11 rue Pierreet-Marie-Curie, Paris5e h haque année, L’Houmeau, un petit village de bord de mer face à l’île de Ré et aux portes de La Rochelle, organise « sa » Semaine de solidarité. Elle se tenait cette année au profit de la recherche et de la lutte contre le cancer menées à l’Institut Curie. Du 20 au 26 novembre 2006, 2 000 euros ont été collectés. Grâce à la générosité des marins-pêcheurs et du e Mobilisé comme médecin major de 2 classe, Claudius Regaud mène des réformes dans le fonctionnement du service de santé des Armées. Près de Reims, en Champagne, il structure un centre thérapeutique original réunissant des spécialistes de diverses disciplines. C’est là une expérience décisive pour son action future. De retour à l’Institut du radium après les hostilités, Claudius Regaud veut faire de son laboratoire et de celui de Marie Curie un grand Institut de recherche et de thérapeutique par les radiations. C’est ensemble qu’ils créent la Fondation Curie en 1920, reconnue d’utilité publique un an après. L’année suivante, dons et subventions leur permettent de construire un dispensaire pour soigner les malades du cancer. Jour après jour, Claudius Regaud bâtit une « médecine scientifique du cancer ». Avec son idéal de « fusion de la recherche scientifique avec la médecine pratique », il introduit dans la pratique médicale et scientifique une idée révolutionnaire qu’il a appliquée pendant la guerre, la pluridisciplinarité, et qui va modifier profondément l’approche du cancer. Cette organisation en synergie des différentes disciplines autour du malade est encore la principale règle de fonctionnement des centres de lutte contre le cancer. Ainsi, la Fondation Curie est hissée au rang d’exemple pour les spécialistes du cancer du monde entier. Son équipe se compose de médecins, soignants, biologistes et techniciens. Nombre d’entre eux collaborent avec des physiciens et des chimistes de l’équipe de Marie Curie. ACJC L’HOUMEAU, VILLAGE SOLIDAIRE Le Pr Claudius Regaud dans son laboratoire de l’Institut du radium, vers 1930. « L’association étroite des sciences physiques, de la radiophysiologie et de la radiothérapie est une nécessité pour les progrès de celle-ci », écrit-il en 1930. C’est grâce à cette passerelle qu’ils révolutionnent la radiothérapie et que les résultats sont au rendez-vous. Ce « modèle Curie », qui prône multidisciplinarité et transfert des résultats de la recherche fondamentale aux soins, est toujours d’actualité. Pionnier de l’Institut Curie, fondateur des bases de la cancérologie moderne, conseiller et président de nombreuses sociétés savantes, Claudius Regaud décède à Couzon-au-Mont-d’Or (Rhône), le 28 décembre 1940. Nathalie Huchette, Musée Curie, Institut Curie 1. Le prénom savoyard Claudius a été délaissé au profit de Claude pour baptiser cette avenue du 13e arrondissement de Paris. 2. Le pic Regaud, qui culmine à plus de 3 200 m, a été officiellement baptisé, à la fin du XIXe siècle, après son ascension réussie par un alpiniste chevronné, membre du Club alpin français, Claudius Regaud ! 3. L’Institut du radium deviendra plus tard l’Institut Curie. h Les archives de Claudius Regaud sont conservées au Musée Curie. Pour plus d’information: musee.curie.fr h À lire : • L’Institut Curie, son histoire, ses valeurs, Éd. Institut Curie, 2003, 32 p., 5 €. En vente au musée Curie et par correspondance. • Pionniers de la radiothérapie, J.-P. Camilleri et J. Coursaget, EDP Sciences, 2005, 240 p., 25 €. (nominé pour le Prix Roberval 2006) LE JOURNAL DE L’INSTITUT CURIE , 19