Dix ans d`utilisation clinique du BNP en cardiologie : revue de la

N. VALLI, A. GOBINET, L. BORDENAVE
Dix ans d’utilisation clinique du BNP en cardiologie :
revue de la littérature
N. VALLI, A GOBINET, L. BORDENAVE
Hôpital Haut-Lévêque - Service de Médecine Nucléaire - Pessac
Introduction
En 1988, le second membre d’une famille d’hormones
polypeptidiques (les peptides natriurétiques) a été découvert. Isolé du cerveau de porc, il fut appelé BNP pour Brain
Natriuretic Peptide (1) mais il est apparu très vite que le
BNP était surtout produit par les ventricules cardiaques.
La découverte de ce peptide natriurétique cardiaque fut
précédée en 1981, de celle de l’ANP : Atrial Natriuretic
Peptide par de Bold et al. (2), qui isola une substance
responsable d’une natriurèse et d’une vasodilatation sur
des homogénats d’oreillettes de rat. Ceci fut suivi de la
découverte du troisième membre de la famille qui fut nommé
peptide natriurétique de type C, pour maintenir la nomenclature alphabétique (3). Initialement localisé, comme le
BNP dans le système nerveux. il a plus tard été isolé en
grande quantité dans l’endothélium vasculaire. Plus récemment, un quatrième peptide a été isolé du venin de
Mamba vert : il s’agit du peptide natriurétique de type D
(4).
Les trois premiers membres de cette famille partagent une
structure commune qui est une boucle centrale comprenant 17 acides aminés avec une extrémité carboxy terminale variable et des extrémités amino terminales (5) conduisant à des polypeptides de 28 AA (ANP), 32 AA (BNP),
53 AA ou 22 AA (CNP) et 38 AA pour le DNP. Chaque
peptide existe également sous une forme de prohormone
de haut poids moléculaire, qui doit être clivée avant
relargage dans la circulation générale.
ANP et BNP présentent un certain nombre de propriétés
biologiques communes et appartiennent au système natriurétique cardiaque, alors que le CNP exerce préférentiellement des actions sur le système natriurétique vasculaire
(6).
Bien qu’affichant des taux plasmatiques physiologiques
inférieurs à ceux de l’ANP, le BNP joue un rôle physiopathologique majeur en tant qu’hormone de stress sécrétée par les ventricules cardiaques et augmente d’ailleurs
de manière prédominante par rapport à l’ANP dans de nombreuses pathologies cardiaques.
8
Devant la prévalence toujours croissante des dysfonctions
ventriculaires gauches qui deviennent un problème majeur de santé publique dans les pays industrialisés, avec
en paticulier un fort taux de mortalité et de morbidité et
compte-tenu des nombreuses études portant sur les dosages de BNP parues dans la littérature, il nous a semblé
intéressant de passer en revue l’implication du BNP en
physiologie, physiopathologie et thérapeutique. Nous
avons intentionnellement limité notre propos à l’étude du
BNP chez l’homme.
Synthèse, sécrétion et structure
Chez l’homme, le gène codant pour le BNP est situé sur la
partie distale du bras court du chromosome 1, organisé en
tandem avec en amont le gène de l’ANP (éloigné de 8 kb
environ) (7). Le gène monobrin codant pour le BNP est
formé de 3 exons et de 2 introns. L’ARMm du BNP comprend quatre séquences répétées AUUUAA à l’intérieur
de la région 3’ non traduite lui conférant ainsi un certain
degré d’instabilité (4,8).
Le BNP chez l’homme est produit au niveau cardiaque sous
forme d’un précurseur de 108 AA : le proBNP. Le BNP 32
de poids moléculaire inférieur constitue le peptide
biologiquement actif. Il correspond à la séquence C-terminale du précurseur déduite de l’ADNc et a été retrouvé au
niveau de l’oreillette (8) mais aussi dans le plasma humain.
Ainsi, chez l’homme normal, la forme circulante majeure de
BNP est un peptide circulaire de 32 AA, fermé par un pont
disulfure entre deux résidus Cystéine, comprenant une
partie amino-terminale de 9 AA et une partie carboxy-terminale de 6 AA.
Le BNP est sécrété par les ventricules cardiaques, à travers le sinus coronaire (8). Des études immunohistochimiques sur pièces chirurgicales ou après autopsie ont mis
en évidence la présence simultanée de BNP et d’ANP dans
des granules sécrétoires de myocytes de l’oreillette et du
ventricule cardiaque chez l’homme (9). Hasegawa et al.
(10) ont étudié par immunohistochimie et microscopie électronique la localisation du BNP dans les ventricules chez
Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°1
Dix ans d'utilisation clinique du BNP en cardiologie : revue de la littérature
les sujets présentant une cardiomyopathie dilatée et chez
les sujet normaux : une immunoréactivité sur les biopsies
endomyocardiques ventriculaires et un marquage positif
dans les granules sécrétoires des myocytes ventriculaires
ont été mis en évidence uniquement ches les patients
présentant une myopathie dilatée. A l’inverse, Wei (11) a
démontré un marquage immunohistochimique positif pour
le BNP dans les biopsies ventriculaires de sujets normaux.
Le BNP est relargué en permanence par le cœur et est détecté à des concentrations picomolaires dans le sang de
sujets sains avec une demi-vie d’environ 22 minutes (12) ;
des stimuli mécaniques ou neuroendocrines appropriés
peuvent entrainer une augmentation de la quantité de BNP
libéré avec ou sans augmentation concomitante de sa synthèse. Cependant, le véritable mécanisme contrôlant le
relargage du BNP demeure incertain malgré les nombreuses investigations et circonstances cliniques au cours
desquelles on a observé une augmentation de la synthèse
et de la libération du BNP.
La clairance des peptides natriurétiques a lieu selon deux
voies : la première, par endocytose (via le NPR C) suivie
d’une dégradation lysosomiale ; la deuxième par dégradation enzymatique par une endopeptidase neutre. L’endopeptidase neutre est une enzyme membranaire non spécifique présente dans le rein et le lit vasculaire, qui clive les
peptides natriurétiques en ouvrant la structure circulaire
native, rendant ainsi le peptide inactif. L’importance relative de ces deux mécanismes pour la clairance reste controversée (4, 6).
Dosages de BNP et valeurs de référence
Le dosage de BNP se fait sur prélèvement sanguin, entre 8
heures et 10 heures le matin, sans diète préalable. Les
échantillons sont prélevés dans des tubes en polyéthylène contenant de l’EDTA et de l’aprotinine (500 U/mL
d’inhibiteurs de kallicréine) (18). Après centrifugation, le
plasma obtenu doit être congelé à –70°C avant dosage.
Murdoch et al. (19) ont prouvé une stabilité suffisante du
BNP à température ambiante pour son utilisation en pratique courante. Cependant, en cas de congélation différée,
le BNP offre une meilleure conservation dans le sang total
que dans le plasma. Certains auteurs préconisent le prélèvement sur tube sec avec EDTA seulement (20).
Récepteurs, actions biologiques
et clairance
Les peptides natriurétiques sont les ligands de 3 récepteurs : NPR A, B et C dont les appellations ne correspondent pas à leurs affinités relatives pour l’ANP, le BNP et le
CNP (4, 13). Ces trois récepteurs sont largement répartis
au niveau de tissus cibles et ont été mis en évidence au
niveau du rein, du cœur, de l’endothélium vasculaire, des
glandes surrénales et du système nerveux central (6). Le
BNP ne semble pas posséder de récepteur véritablement
spécifique (4). Les récepteurs NPR sont des protéines
transmembranaires, membres de la famille des récepteurs à
guanylate cyclase. Alors que les NPR A et B entraînent
une augmentation de la production de GMPc, qui agit alors
comme un second messager, médiateur de la plupart des
effets biologiques des peptides natriurétiques, le NPR C
(décrit à l’origine comme un récepteur de clairance) semble
responsable d’effets biologiques médiés par des seconds
messagers autres que le GMPc (14).
Le dosage de BNP peut se faire sans extraction ou après
acidification du plasma par passage sur colonnes de C18
(Sep-Pak). Il existe de nombreuses méthodes de dosages
"maison" et seulement trois trousses commercialisées pour
le dosage de BNP chez l’homme : une méthode RIA avec
extraction (Phoenix pharmaceuticals), une méthode RIA
sans extraction (Peninsula Labs.), et une méthode IRMA
sans extraction (CIS bio international). Les méthodes
immunoradiométriques semblent plus performantes parce
que plus sensibles, plus spécifiques et de mise en œuvre
plus facile que les méthodes RIA. Il existe différentes méthodes d’extraction pour le BNP et de nombreux anticorps
utilisés par les laboratoires ; à ce jour aucune standardisation du dosage n’a été établie. Les quantités minimales
détectables varient de 1,7 à 2,1 ng/L selon les techniques.
Les coefficients de variation intraessai et interessai sont
respectivement de 8 à 15 % et de 9 à 13 %.
Les peptides natriurétiques ont des effets très variés sur
de multiples sites : des actions au niveau rénal, endocrine
et hémodynamique ont été décrites chez l’animal et l’homme
à des doses pharmacologiques (8, 15). A partir de tests
réalisés in vitro, l’existence d’un possible mécanisme de
rétrocontrôle cardiaque-endothélium a été évoqué, faisant
intervenir le BNP comme un inhibiteur potentiel de l’action
vasoconstrictrice de l’endothéline (8, 16). Plus récemment,
l’administration continue de BNP en perfusion à des hommes sains a permis à Jensen et al. de conclure que ces
effets rénaux s’exercent à la fois sur les parties proximale et
distale du tubule, et que l’effet maximal sur la réabsorption
du sodium a lieu dans la partie distale du néphron (17).
Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°1
Chez le sujet sain, il n’existe pas de rythme circadien du
BNP ; d’après une étude ayant rapporté des taux de BNP
mesurés toutes les 3 heures pendant 24 heures (18), les
taux de BNP ne sont pas inflencés par la posture. De nombreuses études ont démontré que les valeurs du taux de
BNP dans la population générale étaient le reflet de pathologies cardiaques (insuffisance cardiaque congestive,
maladies ischémiques, fibrillation auriculaire) et rénales (22,
23). De plus, le BNP est significativement plus élevé chez
les personnes âgées que chez les individus d’âge moyen.
9
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Wallen et al. (23) ont rapporté un taux de 4 ng/mL ± 4,8
(moy ± E.T.) chez des sujets d’âge moyen 40 ans contre
22,8 ng/mL ± 24,2 chez des hommes de 85 ans et 26,6 ng/
mL ± 18,4 chez des femmes de 85 ans (BNP IRMA Cis bio).
Les travaux de Jensen et al. (18) ont également décrit des
taux légèrement plus élevés de BNP chez la femme que
chez l’homme avec une valeur moyenne, toutes populations confondues, de 6,2 ng/L ± 3,4 (technique "maison").
Pour Clerico et al. la valeur moyenne de BNP avec la trousse
IRMA BNP (Cis bio international) est de 8,6 ± 8,2 ng/mL.
Chez le nouveau-né à terme, le BNP présente un pic de
concentration juste après la naissance (196 ng/mL) et atteint la valeur adulte chez l’enfant à environ 3 mois de vie
(24).
Il existe des variations du BNP dans certaines conditions
physiopathologiques. Le BNP est augmenté lors d’insuffisance rénale, hépatique lors de modification des contraintes mécaniques cardiaques (augmentation des pression et volume du ventricule gauche) et lors d’infarctus
aigu du myocarde.
Intérêt diagnostique
L’insuffisance cardiaque
L’insuffisance cardiaque constitue actuellement un problème majeur de santé publique par sa fréquence et ses
conséquences en terme de morbidité et mortalité. Aux EtatsUnis, on estime qu’elle touche un pourcentage élevé de la
population (3-4%) et que son incidence est de 400000 nouveaux cas par an. Elle est responsable annuellement de
40000 décès et est notée comme cause associée du décès
dans 200000 autres décès. Son coût est estimé à 8,9 milliards de dollars. En France, il n’existe pas de données
épidémiologiques précises. Selon les résultats préliminaires de l’étude EPICAL en Lorraine portant sur 500 patients,
l’incidence serait de 8/100000 par an avant 60 ans et de 74/
100000 par an après 60 ans.
L’insuffisance cardiaque est définie comme une incapacité
du cœur à assurer un débit sanguin suffisant. La survenue
des symptômes survient de façon plus tardive et correspond au dépassement des mécanismes compensateurs .
Ces mécanismes neurohumoraux comprennent le système
sympathique adrénergique et le système rénine angiotensine aldostérone. L’aggravation de l’insuffisance cardiaque peut être rattachée à une action délétère des mécanismes compensateurs. En effet l’augmentation des résistances périphériques et la rétention hydro-sodée qui résultent de l’activation de ces systèmes contribuent à la progression de l’insuffisance cardiaque. Le BNP par son action propre s’oppose en plusieurs points à la survenue de
ces mécanismes délétères : par son action inhibitrice du
système rénine angiotensine, il s’oppose à la rétention
sodée, à la vasoconstriction, action qui est renforcée par
10
son pouvoir diurétique, natriurétique et vasodilatateur propre. Il diminue donc la pré et la post charge.
Le BNP semble présenter un intérêt majeur dans l’aide au
diagnostic de l’insuffisance cardiaque. Les essais cliniques des protocoles SOLVD (25) et SAVE (26) avaient déjà
démontré l’effet bénéfique du traitement par les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion des patients présentant une
altération de la fonction ventriculaire gauche, symptomatique ou asymptomatique (6). Le diagnostic de l’insuffisance cardiaque pose encore des problèmes en pratique
clinique courante. L’examen clinique n’est pas fiable ; l’électrocardiogramme présente une faible spécificité et une faible VPP (valeur prédictive positive) ; l’échocardiographie
et la ventriculographie pêchent par leur coût élevé et leur
manque de disponibilité. L’insuffisance cardiaque est donc
un diagnostic posé encore de façon abusive et conduisant malheureusement à des prescriptions médicales inadéquates. D’où l’intérêt d’un marqueur biologique simple,
facile d’obtention et fiable pour le diagnostic de l’insuffisance cardiaque. Motwani et al. (27) ont proposé le dosage de BNP pour sélectionner les patients devant bénéficier d’investigations cardiaques supplémentaires après
suspicion d’insuffisance cardiaque. Ces auteurs ont été
les premiers à démontrer que les taux de BNP pouvaient
discriminer les patients présentant une fraction d’éjection
basse (<40%) de ceux présentant une fraction d’éjection
relativement conservée (>40%) en post-infarctus. Deux ans
avant cette étude, Mukoyama et al. (28) avaient montré
sur une série de 39 patients présentant des pathologies
cardiaques variées, que la concentration sérique de BNP
augmentait de façon proportionnelle à la sévérité de l’insuffisance cardiaque.
Depuis, de nombreux travaux sont venus démontrer l’intérêt du BNP chez les patients ayant présenté un infarctus
du myocarde. Morita et al. (29) ont rapporté deux profils
évolutifs de sécrétion de BNP chez 50 patients en postinfarctus, en fonction de la sévérité des symptômes. Le
premier est monophasique avec un pic de sécrétion à 16
heures, et le deuxième biphasique comportant un pic à 16
heures et à 5 jours. Ce second profil correspond à des patients plus gravement atteints présentant un infarctus
étendu, transmural antérieur, une insuffisance cardiaque
congestive et une fraction d’éjection ventriculaire gauche
plus basse. Toujours dans une population de patients
ayant présenté un infarctus du myocarde, Choy (30) a démontré que le BNP, pour une valeur seuil de 15 pmol/L,
identifiait les patients présentant une fraction d’éjection
inférieure à 40% avec une sensibilité de 84% et une spécificité de 62%. Ces résultats ont toutefois été contestés par
Omland (31). Arad et al. (32) ont démontré que des taux de
BNP élevés lors de cardiopathies ischémiques étaient dus
à des dysfonctions myocardiques plutôt qu’à l’ischémie
elle-même.
Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°1
Dix ans d'utilisation clinique du BNP en cardiologie : revue de la littérature
Dans l’insuffisance cardiaque congestive, plusieurs travaux ont montré une augmentation du taux de BNP (33,
34). Le profil de sécrétion varie néanmoins selon l’étiologie sous-jacente à l’insuffisance cardiaque. Une étude de
Yoshimura et al. (35) sur 30 patients a montré que les patients présentant une myocardiopathie dilatée affichaient
un taux de BNP plus élevé que ceux présentant un rétrécissement mitral à altération de la fonction cardiaque identique. Par ailleurs, les mêmes auteurs ont démontré que dans
le groupe présentant une myocardiopathie dilatée, le taux
de BNP est proportionnel à la sévérité de l’insuffisance
cardiaque (36).
queur de surveillance du traitement de patients présentant
une hypertrophie ventriculaire gauche (56).
Peu d’études ont à ce jour rapporté l’intérêt du BNP dans
l’angor, mais néanmoins ce marqueur semble être augmenté
dans l’angor instable (57).
L’insuffisance cardiaque droite et les atteintes pulmonaires sont souvent liées et dans ce type de pathologies, le
taux de BNP semble positivement corrélé à l’index de résistance vasculaire pulmonaire et à l’index de résistance vasculaire systémique (58). En fait le taux de BNP varie en
fonction des paramètres hémodynamiques pulmonaires et
semble intervenir comme mécanisme compensateur en réponse à une augmentation des résistances vasculaires
pulmonaires et systémiques (59).
Plusieurs études ont proposé le dosage des facteurs
natriurétiques comme indicateur de la dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique et de l’insuffisance cardiaque modérée, patients qui pourraient bénéficier de la
mise en place d’un traitement précoce (37-44, 6). Pour la
majeure partie des auteurs, le dosage de BNP apparaît
comme le plus utile pour détecter la dysfonction ventriculaire gauche si on le compare aux autres facteurs natriurétiques tels que l’ANP ou la partie N terminale de l’ANP
(37-40, 42, 44). Deux études contestent ces résultats (41,
45), et Dabbugati et al. (45) n’observent pas de différence
significative entre le taux de BNP des sujets sains et celui
de patients présentant une insuffisance cardiaque modérée.
Dans les pathologies respiratoires chroniques, le taux de
BNP est inversement corrélé au degré d’hypoxie (60). De
plus, le BNP semble atténuer la vasoconstriction pulmonaire hypoxique suggérant un rôle protecteur possible pour
ce peptide (61). Par contre, il n’y a pas d’augmentation du
taux de BNP lors d’hypoxie induite par inhalation de monoxyde d’azote chez le sujet sain (62).
Intérêt pronostique
Par ailleurs, deux études ont également montré que le BNP
permettait de faire le diagnostic différentiel entre une pathologie pulmonaire et une pathologie cardiaque lors d’une
admission dans un service de soins pour dyspnée (46, 47).
Le BNP apparaît depuis 1993 comme un facteur prédictif
indépendant de mortalité chez les patients présentant une
insuffisance cardiaque chronique (31, 63-66). Après l’infarctus du myocarde, le BNP mesuré à J3 sur deux populations de respectivement 75 et 131 patients, montre que ce
dosage apporte des éléments prédictifs de mortalité indépendants de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (64,
31). Toujours après l’infarctus du myocarde, le BNP mesuré à J7 permet de prédire la survenue d’un remodelage
ventriculaire gauche (66). Enfin, dans la population âgée,
le dosage du BNP permet de prédire la mortalité totale et
reflète l’état cardiaque du sujet (67).
Autres intérêts diagnostiques
Le dosage du BNP s’est également révélé intéressant dans
des cas d’altération de la fonction diastolique (48, 49), d’angor, d’hypertension, d’hypertrophie ventriculaire et de
pathologies pulmonaires.
Chez les patients hypertendus, que l’hypertension soit
essentielle ou secondaire, il n’existe qu’une augmentation
modérée du taux de BNP (50-53). Par ailleurs, il n’existe pas
de consensus concernant une augmentation du taux de
BNP à l’effort chez les patients hypertendus (52, 54); on
note seulement que l’augmentation du taux de BNP est
plus importante chez les patients hypertendus présentant
une atteinte de la fonction diastolique (49) ou une hypertrophie ventriculaire gauche (8).
Intérêt thérapeutique
L’utilisation du BNP comme agent thérapeutique était tentante de par ses actions vasodilatatrice, natriurétique et
diurétique mais surtout par son pouvoir inhibiteur du système rénine-angiotensine, contrairement aux autres
vasodilatateurs ou diurétiques qui entraînent une stimulation de ce système (6).
Dans l’hypertrophie ventriculaire gauche, il existe une corrélation étroite positive entre le taux de BNP et l’index de
masse apprécié échographiquement tant au repos qu’à l’effort (51, 53, 55). Selon Nishikimi et al. (53), le taux de BNP
serait étroitement corrélé à l’épaisseur septale et à celle de
la paroi postérieure. Le BNP pourrait constituer un mar-
Revue de l'ACOMEN, 2000, vol.6, n°1
L’infusion de BNP chez des sujets sains (68) et chez des
patients présentant une insuffisance cardiaque entraîne
une diminution de la pré et post charge ventriculaires gauches avec une diminution de pression capillaire pulmo-
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naire, de la pression auriculaire droite ainsi que des résistances vasculaires systémiques (69, 70, 71). L’ampleur et la
durée des améliorations hémodynamiques induites par la
perfusion de BNP apparaissent dose-dépendant chez les
patients présentant une défaillance cardiaque (72). Comptetenu des taux observés chez les patients présentant une
insuffisance cardiaque évoluée, on peut supposer l’existence d’un phénomène de "down regulation" (73).
Dans le cas de patients hypertendus, la perfusion de BNP
n’entraîne pas de modification de la fonction cardiaque, ni
des valeurs tensionnelles, mais en revanche entraîne une
augmentation de la diurèse et de la natriurèse (74, 75).
Chez les patients coronariens, la perfusion intracoronaire
de BNP entraîne une augmentation du flux dans le sinus
coronaire et diminue les résistances coronaires, conduisant à la conclusion que le BNP dilate les vaisseaux
épicardiques (76). Le BNP lève une poussée d’angine de
poitrine induite par hyperventilation chez des patients
coronariens.
Enfin, chez les patients présentant un cœur pulmonaire
chronique, le BNP entraîne une vasodilatation pulmonaire
sans altérer la saturation en oxygène ou affecter le système hémodynamique (78).
Néanmoins, en raison de la demi-vie très brève du BNP,
son action est fugace (6) et certains auteurs se sont donc
attachés à diminuer la clairance du BNP. Le Candoxatril
(prodrogue du Candroxilate, qui constitue le métabolite
actif) a ainsi été utilisé comme inhibiteur spécifique de
l’endopeptidase neutre responsable de la dégradation du
BNP mais son action s’est en fait révélée assez décevante
chez 7 patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (79).
Conclusion
Depuis une dizaine d’années, les effets et rôles du BNP
ont largement été décrits dans de nombreuses pathologies cardiaques. Cette véritable hormone cardiaque favorise la diurèse et la natriurèse, agit comme un vasodilatateur,
et antagonise les effets vasoconstricteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone. Le dosage plasmatique du
BNP continue de montrer son intérêt tant au niveau diagnostique que pronostique : il pourrait en effet éviter la
mise en œuvre d’investigations plus coûteuses et invasives pour les patients. Pour une meilleure utilisation thérapeutique de ce peptide, l’accent de la recherche doit être
mis sur les produits susceptibles de diminuer la dégradation du BNP in vivo.
12
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