Le blocage d`OX40L permet de prévenir la fibrose dermique et

Le blocage d’OX40L permet de
prévenir la fibrose dermique et
pulmonaire
L’équipe de Yannick Allanore (Inserm U1016,
Institut Cochin) vient de montrer dans une
étude publiée dans «Proceedings of the
National
Academy
of
Sciences»
que
l’inhibition d’OX40L, impliqué dans la costimulation des lymphocytes T vers une voie
Th2, permet de prévenir la fibrose dermique, la
fibrose pulmonaire et l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) dans différents modèles murins complémentaires de sclérodermie systémique (ScS) et
que OX40L pourrait être utilisé comme biomarqueur prédictif d’une aggravation de la fibrose pulmonaire.
La ScS est une maladie auto-immune orpheline. Elle est caractérisée par une atteinte vasculaire et une fibrose
touchant la peau et les organes internes. La ScS est une maladie sévère avec une surmortalité significative, liée à
son atteinte cardio-pulmonaire. Jusqu’à présent, aucun essai thérapeutique n’a permis de démontrer qu’un produit
puisse avoir une action anti-fibrosante dans ce contexte.
TNFSF4 a été identifié comme facteur de susceptibilité génétique à la ScS. TNFSF4 code pour OX40 ligand (OX40
L). Bloquer OX40L s’est avéré prometteur dans différents modèles pré-cliniques de maladies auto-immunes. Ce
blocage offrirait l’avantage d’être une thérapie ciblant uniquement les lymphocytes T récemment activés et
pathogènes, évitant ainsi une immunosuppression globale, contrairement aux biothérapies actuellement
disponibles en rhumatologie.
Tout d’abord, nous avons observé une surexpression de la protéine OX40L dans le derme et dans les sérums des
patients ScS, en particulier dans les formes sévères de la maladie. L’étude longitudinale des sérums collectés
dans notre cohorte de patients a montré que la forme soluble d’OX40L pourrait être un potentiel biomarqueur dans
la ScS pour identifier les patients à risque de progression sévère, en particulier à risque de
développement/progression d’une fibrose pulmonaire. Ces résultats ont été confirmés dans une cohorte
Norvégienne indépendante.
Ces données, mettant en exergue le rôle d’OX40L dans la fibrose, nous ont incités à évaluer l’efficacité d’une
thérapie ciblée anti-OX40L dans la ScS, par l’utilisation de modèles murins complémentaires de la maladie.
Deux approches complémentaires (souris invalidées pour OX40L et anticorps monoclonal neutralisant anti-OX40L)
dans le modèle de fibrose dermique induite par la bléomycine ont montré l’intérêt du blocage d’OX40L pour
prévenir mais aussi pour faire régresser la fibrose dermique préexistante. L’étude des voies modulées par OX40L
a mis en avant l’infiltrat inflammatoire et le relargage de cytokines pro-fibrotiques (IL-6 et TNF-α). De plus, le
blocage d’OX40L semblait prévenir la fibrose dermique en inhibant l’activation des fibroblastes dépendant de la
voie de signalisation AP-1.
Etant donné le rôle clé en clinique de l’atteinte d’organe, notre approche a été enrichie par l’utilisation de souris
transgéniques Fra2 qui sont un nouveau modèle de ScS, caractérisées par une fibrose pulmonaire inflammatoire
et une HTAP. L’effet de l’anticorps anti-OX40L a été remarquable dans ce contexte avec la mise en évidence au
scanner et à l’histologie d’une réduction significative de la fibrose pulmonaire et également d’une diminution du
remodelage vasculaire et des signes d’HTAP.
Ainsi, ces résultats suggèrent que le blocage d’OX40L pourrait être un traitement potentiel dans la ScS et peut-être
dans d’autres maladies fibrosantes. Par ailleurs, OX40L apparaît comme un biomarqueur prometteur prédictif
d’une aggravation de la fibrose pulmonaire, qui est la principale cause de mortalité au cours de la ScS.
OX40L blockade protects against skin and lung inflammation-driven fibrosis.
Yannick Allanore’s team has recently shown in a study published in «Proceedings of the National Academy
of Sciences » that OX40L blockade protects against skin and lung fibrosis and pulmonary arterial
hypertension in different complementary murine models of systemic sclerosis (SSc) and that soluble
OX40L is a promising serum biomarker to predict the worsening of lung fibrosis.
SSc is an autoimmune orphan disease which is characterized by alterations of the microvasculature and fibrosis
affecting the skin and internal organs. SSc is the most severe connective tissue disease associated with a high risk
of mortality due to its cardiopulmonary involvement. Until now, there is no effective treatment to counteract the
fibrotic process and to improve the prognosis of this disease.
TNFSF4 was recently identified as a genetic risk factor for SSc. TNFSF4 encodes OX40L. OX40L blockade was
effective in reducing clinical symptoms in several animal models of autoimmune diseases. The anti-OX40L
antibody presents the advantage of a targeted therapy against pathogenic recently activated T cells, which might
not expose patients to increased risk of infections, unlike other conventional immunosuppressants.
First, we observed an increased expression of OX40L in fibrotic skin and in serum of SSc-patients, particularly in
severe forms of the disease. Longitudinal analyses of our cohort of patients showed that soluble OX40L is a
promising serum biomarker to predict the worsening of lung fibrosis. These results were replicated in an
independent Norwegian cohort.
These results, which highlight the role of OX40L in fibrosis, led us investigating the efficacy of a targeted therapy
against OX40L in SSc, using complementary experimental mouse models.
Two complementary approaches (mice invalidated for OX40L and a monoclonal anti-OX40L antibody) in the
bleomycin mouse model demonstrated that blockade of OX40L not only prevented dermal fibrosis, but also
induced regression of established fibrosis in this model. We showed that OX40L acts directly on both dermal
fibroblasts and inflammatory cells and on cytokine release (IL-6, TNF-α), by regulating NF kappa B and AP 1
pathways.
Given that interstitial lung involvement and pulmonary arterial hypertension (PAH) are key prognostic factors in
SSc, we assessed the effects of OX40L pharmacological inhibition in a new murine model: the fra-2 transgenic
mice, which are characterized by both fibrosing alveolitis and PAH. In this model, using both CT-scan and
histology, we demonstrated that mice treated by anti-OX40L antibody were markedly protected from fibrosing
alveolitis and vessel remodeling leading to PAH.
Altogether, these results show that OX40L is as an attractive target in SSc and in numerous fibrotic diseases.
OX40L is a promising serum biomarker to predict the worsening of lung fibrosis, which is the leading cause of
death in SSc.
Légende
Panel haut : Etude en micro-scanner de l’atteinte pulmonaire interstitielle qui est fortement réduite chez les souris
transgéniques Fra2 traitées par anticorps monoclonal anti-OX40L. @ Jérémy Sadoine
Panel bas : Etude histologique après coloration par l’hématoxyline éosine qui montre un aspect de pneumopathie
interstitielle chez les souris transgéniques Fra2 traitées par l’anticorps contrôle, avec réduction des lésions
pulmonaires chez les souris Fra2 traitées par l’anticorps anti-OX40L. Photographies prises au scanner de lames
(Lamina, Perkin Elmer). @Muriel Elhai
Références
Proceedings of the National Academy of Sciences, 13 juin 2016
Contact chercheur
Pr Yannick Allanore
Hôpital Cochin / Service Rhumatologie
75014 Paris
Tél : 01 58 41 25 63 - [email protected]
Institut Cochin Inserm 1016 UMR 8104
75014 Paris
Tél : 01 40 51 65 17 - [email protected]