LE LUPUS ERYTHEMATEUX SYSTEMIQUE version médecine

Dr O. Harzallah
LE LUPUS ERYTHEMATEUX SYSTEMIQUE
I- INTRODUCTION – DEFINITION :
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune
(MAI) touchant surtout la femme jeune. C’est une maladie systémique
pouvant atteindre tous les organes et dont la présentation clinique est très
polymorphe. Il s’agit d’une affection inflammatoire chronique qui évolue
par poussées entrecoupées par des périodes de rémission. L’évolution de
cette affection est imprévisible, sa sévérité est variable et son pronostic
est conditionné surtout par l’existence d’une atteinte rénale et/ou
neurologique.
II- EPIDEMIOLOGIE :
Il s’agit d’une maladie touchant surtout la femme en période d’activité
génitale. Le sexe ratio (H/F) est de 1/9.
La prévalence de la maladie est de 15 – 50 cas/100.000 habitants avec une
incidence de 2 – 7 nouveaux cas/100000 habitants/an. Les noirs sont plus
fréquemment atteints avec des formes cliniques généralement plus
sévères.
III- PHYSIOPATHOLOGIE :
Le LES est une maladie multifactorielle dont le mécanisme exact n’a pas
encore établi avec certitude. Les facteurs impliqués seraient :
A. Facteurs génétiques :
Plusieurs constatations plaident en faveur d’un facteur génétique :
- Prévalence plus accrue du LES chez les noirs.
- Existence de formes familiales de LES (4 – 12% des cas)
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- Atteinte significativement plus fréquente chez les frères jumeaux de patients
lupiques.
- Association significativement plus fréquente avec l’haplotype HLA : DR3B8
Les gènes qui seraient impliqués dans la genèse de la maladie n’ont pas encore
été identifiés avec certitude.
B. Perturbations immunologiques : qui joueraient un rôle clé dans la
physiopathologie de la maladie.
• Anomalies de l’apoptose : il existe un excès d’apoptose cellulaire avec un
défaut de clairance des dérivés cellulaires apoptotiques qui vont devenir
immunogènes et provoquer une réaction auto-immune. Cette réaction autoimmune est favorisée, au cours du LES, par une :
• Persistance de clones auto-réactifs : lors de la maturation des cellules
immunitaires normales de l’organisme, il existe une élimination des clones de
lymphocytes reconnaissant les cellules du soi. Au cours du LES, il existe une
perte de la tolérance du soi avec persistance de clones cellulaires auto-réactifs
entraînant
le
développement
d’auto-anticorps
et
d’une
réaction
lymphocytaire T contre les cellules de l’organisme (auto-antigènes).
• Augmentation de la production de cytokines de type TH2 : Il1, Il6, TNFα et
diminution des cytokines de type TH1.
C. Facteurs environnementaux : plusieurs facteurs ont été impliqués
• Rayons UV : les UVA et UVB déclenchent et aggravent les poussées lupiques.
• Plusieurs médicaments et produits chimiques (annexe 1), en interagissant avec
l’ADN cellulaire ou les enzymes liés à l’ADN, peuvent induire un LES.
• Divers virus et surtout le virus Epstein-Barr (EBV) a été impliqué sans certitude
dans la genèse de la maladie lupique. Ces virus seraient à l’origine de
l’expression d’antigènes immunogènes à la surface des cellules infectées.
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IV- DIAGNOSTIC POSITIF :
A. Manifestations cliniques : Il s’agit d’une maladie très polymorphe
fréquemment inaugurée par des signes généraux.
1) Signes généraux : ces signes révèlent fréquemment la maladie, sont non
spécifiques et peuvent égarer le diagnostic. Ils sont à type d’ :
•
Asthénie
•
Perte de poids
•
Un fébricule/fièvre au long cours
•
Troubles cognitifs, dépressifs ou anxieux
2) L’atteinte cutanée au cours du lupus est très fréquente. Elle est
observée dans 80 – 90% des cas. Elle peut être faite de lésions cutanées
spécifiques de la maladie ou de lésions non lupiques vasculaires ou non
vasculaires.
a) Lésions cutanées lupiques :
Les lésions lupiques principalement observées au cours du LES sont des
lésions de
lupus érythémateux aigu. Les lésions de lupus subaigu ou
chronique sont plus rares. Ces différents types de lupus cutané peuvent
être associés chez un même malade. Ils diffèrent par leur aspect clinique,
histologique et leur évolution.
• Lupus aigu : Il s’agit de deux types de lésions
• Erythème :
* En ailes de papillon ou en vespertilio : l’érythème lupique est fait
d’une d’éruption en loup de la région naso-malaire (joues et ailes du nez)
en général rouge assez vif, à bords irréguliers, de surface lisse, parfois
accompagné d’un œdème facial (photos 1 et 2).
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*Diffus : il s’agit d’un érythème maculo-papuleux siégeant surtout au
niveau des parties découvertes du corps (front, cou, oreille, menton…)
(photo 3).
L’érythème lupique aigu est très cortico-sensible. Il disparaît en règle sans
séquelles.
•
Ulcérations muqueuses : Les lésions buccales de lupus aigu sont
érosives, localisées préférentiellement sur les gencives, le palais, les joues
ou les lèvres, tantôt bien supportées, tantôt très douloureuses, gênant
l’alimentation (photo 4). L’atteinte génitale est exceptionnelle, toujours
associée à une atteinte buccale.
• Lupus sub-aigu : cliniquement se manifeste par des lésions
maculeuses érythémateuses ou papuleuses évoluant soit vers une forme
annulaire (photo 5) soit vers une forme psoriasiforme.
• Lupus chronique : les lésions de lupus chronique sont faites
de plusieurs types de lésions dont, principalement le lupus discoïde.
Dans sa forme classique, le lupus discoïde réalise des plaques bien limitées
associant un érythème congestif parcouru de squames et une atrophie
cicatricielle prédominant au niveau du centre (photos 6 et 7).
b) Lésions cutanées non lupiques :
•
Lésions vasculaires : telles qu’un syndrome de raynaud, un
érythème palmaire, des télangiectasies péri-unguéales, livedo, purpura,
ulcères de jambes, nécrose cutanée extensive, urticaire.
•
Lésions non vasculaires : telles qu’une alopécie (photo 8),
des lésions bulleuses, des calcifications etc
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3) Manifestations ostéo-articulaires sont presque constantes (89% cas) et
révélatrices de la maladie dans la moitié des cas.
Elles sont à type d’ :
• Arthralgies : inflammatoires, touchant en général les grosses et les
petites articulations.
• Arthrite : habituellement bilatérale et symétrique et peut selon,
son mode d’évolution, être aiguë, sub-aiguë ou chronique.
L’atteinte articulaire chronique au cours du LES peut être déformante par
inflammation tendineuse mais elle n’est pas destructrice (pas d’érosions
osseuses).
• Autres atteintes :
• Kyste poplité
•
Ostéonécrose aseptique
•
Ténosynovite des fléchisseurs/ Rupture tendineuse
•
Ostéoporose sévère
•
Arthrite septique
4) Atteinte rénale (35 – 50%) : fait la sévérité de la maladie. Il s’agit surtout
d’une atteinte de type glomérulaire qui est de sévérité variable.
La forme la plus sévère est une glomérulonéphrite extracapillaire
habituellement
responsable
d’une
insuffisance
rénale
rapidement
progressive.
5) Atteinte neuropsychiatrique : 1/3 des cas. Les manifestations sont très
hétérogènes. Le système nerveux central (SNC) est plus fréquemment
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atteint
que
le
système
nerveux
périphérique
(SNP).
Ces manifestations peuvent être à type de :
• Céphalées et migraines
• Crises convulsives
• Accidents vasculaires cérébraux ischémiques
• Méningite lymphocytaire; méninigoencéphalite
• Atteinte médullaire parfois à type de myélite grave
• Manifestations psychiatriques : 15% cas souvent aggravées par les
corticoïdes avec parfois des troubles thymiques majeurs responsables
d’un risque suicidaire accru.
6) Les signes pleuro-pulmonaires :
• Une pleurésie : observée dans 25 - 40% uni ou bilatérale aiguë et
habituellement corticosensible.
• L’atteinte parenchymateuse pulmonaire est moins fréquemment
observée (15%) : toux, dyspnée ou hémoptysie
résultant d’une
hémorragie alvéolaire.
7) Les manifestations hématologiques : 77% cas pouvant associer :
• Une Polyadénopathie : ganglions de taille moyenne, souples et
indolores
• Une splénomégalie
• Leuconeutropénie et/ou Une lymphopénie
•
Une thrombopénie
•
Une anémie hémolytique auto-immune
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8) L’atteinte cardiaque : le LES peut toucher les 3 tuniques du cœur
• Péricardite : est l’atteinte la plus fréquente (30 % cas) : inaugurale ou
tardive, souvent récidivante et corticosensible
• Endocardite lupique : de Libmann-Sacks : il s’agit d’une endocardite
aseptique qui touche le plus souvent la valve mitrale. L’échographie note
un épaississement valvulaire et
endocardite
infectieuse
pouvant
végétations à différencier d’une
survenir
chez
ces
patients
immunodéprimés.
• La myocardite lupique : moins fréquente mais plus grave. Son pronostic
est en général redoutable.
9) Signes digestifs : rares et variables à type de :
• Douleurs abdominales
• Hémorragie digestive
• Hépatomégalie, ictère et hépatite
• Pancréatite
• Vascularite intestinale de pronostic fâcheux
B. BIOLOGIE retrouve habituellement :
• Un Syndrome inflammatoire biologique : « dissocié » (VS élevée et CRP
basse) en cas de poussée. L’existence d’une élévation franche de la CRP
(> 50 mg/l) oriente plutôt vers une infection intercurrente.
• Une Hypocomplémentémie sérique : surtout au cours des poussées
avec une diminution franche de l'activité hémolytique CH50 ainsi que des
fractions C1q, C3 et C4.
• Un facteur rhumatoïde (+) (non spécifique du lupus).
• Manifestations immunologiques : la présence d’auto-anticorps atteste
de la nature auto-immune de la maladie et confirme le LES s’il existe
des anticorps spécifiques tels que les anti-DNA et les anti-Sm. Il existe
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généralement une signification clinique à chaque type d’anticorps
retrouvé.
Anticorps
Corrélation clinique
AAN
Peu spécifiques Evocateurs si > 1/500
Anti-DNA
Spécifiques
Anti-Sm
20%, spécifiques ++
Anti-histone
Lupus induit, évolutif (60%)
Anti-SSA/SSB
S. Sjögren associé, lupus cutané subaigu, lupus
néonatal (BAV), mort foetale
Anti-RNP
30% LES, S.Sharp
Anti-phospholipides
6-49%
(thromboses,
hématologique)
avortement,
lupus
C. CRITERES DIAGNOSTIQUES DE LA MALADIE LUPIQUE
Comme pour la plupart des maladies systémiques, les critères de
classification du LES constitue une aide diagnostique pour le clinicien.
Les critères diagnostiques du LES ont été proposés par l’American College
of Rheumatology (ACR) pour la première fois en 1971 et actualisés pour la
dernière fois en 1997 (annexe 2). Si le patient a 4 parmi 11 des critères
diagnostiques de l’ACR, le clinicien peut retenir le diagnostic de LES avec
une sensibilité de 88% et une spécificité de 79%. Parfois le patient ne
répond pas aux 4 critères au moment de la présentation initiale et le LES
est appelé ainsi incomplet.
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V- FORMES CLINIQUES
A. Lupus et syndrome des antiphospholipides :
1) Le syndrome des anticorps antiphospholipides (SAPL)
a) Définitions :
- Le SAPL est une association de thromboses
(artérielles, veineuses
ou placentaires) à la présence d’auto-anticorps antiphospholipides.
- Les anticorps antiphospholipides (APL) sont des auto-anticorps dirigés
contre les phospholipides, contre les protéines liant les phospholipides
(aussi appelées cofacteurs) ou contre les deux ; ils ont un effet
thrombogène ; les plus importants en clinique sont l’anticoagulant
lupique, les anticorps anticardiolipine et les anticorps anti-β2-GPI.
b) Mécanismes pathogéniques
Les APL inhibent les réactions anticoagulantes sur les
membranes
cellulaires. Les anticorps anti-β2-GPI sont les plus étroitement liés aux
complications thrombotiques
c) Diagnostic positif :
Signes cliniques :
1. Les thromboses
: les thromboses peuvent toucher artères ou
veines de tout calibre. Les signes cliniques diffèrent en fonction du
territoire atteint. Il faut penser au SAPL si la thrombose :
- Survient chez un sujet jeune
- Est de siège inhabituel
- A un caractère récidivant
- Survient chez un patient lupique
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• Les thromboses veineuses (TV) : sont les plus fréquentes surtout
siégeant au niveau des membres inférieurs. Elles peuvent être
profondes ou superficielles
• Les thromboses artérielles : accidents vasculaires cérébraux (AVC)
transitoires ou constitués, thromboses coronaires, rénales,
mésentériques …
2. Les complications obstétricales :
• Avortements précoces à répétition
• Pertes fœtales
• Naissances prématurées
Biologie :
- Thrombopénie
- Allongement spontané du TCA (> 1,3 x témoin)
- Fausse réaction syphilitique positive (VDRL +, TPHA-)
- D-Dimères (+)
- Dosage des APL : anti-cardiolipines, anti-β2 GPI ++
Imagerie : le moyen d’imagerie préconisé pour mettre en évidence
la thrombose diffère selon le site : on aura recours à une
échographie doppler pour mettre en évidence une thrombose
veineuse profonde d’un membre, à une tomodensitométrie
cérébrale pour visualiser les conséquences d’une ischémie par
thrombose d’une artère à destinée cérébrale, à un angio-scanner
thoracique pour objectiver une embolie pulmonaire, à une IRM
hypophysaire etc.…..
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Critères diagnostiques
Le diagnostic de SAPL est retenu, selon les critères de classification
actualisés à Sapporo en 2002 (annexe 3), si le patient présente une
thrombose ou une morbidité obstétricale associée à la présence
d’anticorps antiphospholipides d’une façon durable (positivité des
anticorps confirmée par un 2ème dosage fait au bout de 3 mois)
d) Formes cliniques :
Le SAPL est appelé primaire s’il survient d’une manière isolée ou
secondaire s’il est associé à une pathologie auto-immune,
infectieuse, néoplasique ou à la prise de certains médicaments
(annexe 4). La pathologie la plus fréquemment associée au SAPL est
le LES.
2) Syndrome des antiphospholipides et LES :
• Le SAPL complique au moins 10% de LES
• Le SAPL est un marqueur pronostique péjoratif dans le LES : la survie à 15
ans : 65 % (SAPL) vs 90 % (sans SAPL)
⇒ Rechercher des APL au moment du diagnostic du LES et au cours du
suivi
B. Lupus et grossesse :
• Le LES peut être révélé par la grossesse
• S’aggrave au cours de la grossesse : poussées plus fréquentes et plus
sévères
•
La grossesse est autorisée si le lupus est en rémission depuis plus de six
mois et la fonction rénale est normale
•
Les œstrogènes sont contre-indiqués chez la patiente lupique
•
Risque fœtal :
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• Avortements ou mort fœtale in utero si APL (+) chez la mère
• Lupus néonatal (BAV complet, éruption cutanée) du au passage
transplacentaire d’anticorps anti-SSA
• Prématurité
• Retard de croissance intra-utérin
• Mortinatalité : 37% cas
C. Formes associées :
• La coexistence d’un LES et d’un syndrome de Sjögren est fréquente
• Connectivite mixte : association de 2 ou plusieurs connectivites :
. PR – lupus
. Lupus –sclérodermie
. Lupus – polymyosite etc …
D. Lupus induit
• Secondaires à l’administration prolongée de certains médicaments :
INH, D-pénicillamine, chloropromazine, certains anti-convulsivants,
β-bloqueurs, minocycline, interferon α et anti-TNF …etc
• Survient généralement à un âge plus tardif que celui du lupus spontané
et la prédominance féminine est beaucoup moins marquée
• Le tableau clinique est habituellement marqué par des signes
généraux, une atteinte articulaire, pleuropulmonaire et/ou péricardique.
• AAN (+) souvent > 1/2000 contrastant avec anti-DNA (-), les Ac
anti-histone (+)
• L’arrêt du médicament entraîne une régression des signes en quelques
semaines
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VI- EVOLUTION – PRONOSTIC :
• Le LES est une maladie qui évolue par poussées successives
entrecoupées de périodes de rémission
• Les formes cliniques sont de sévérité variable. Des formes dites
« bénignes » avec au plus une atteinte cutanéo-articulaire peuvent
évoluer d’une manière imprévisible vers des formes graves avec une
atteinte viscérale.
• Les atteintes rénale et neurologique conditionnent le pronostic
• Le pronostic du LES s’est considérablement amélioré depuis 30 ans
• Le taux de survie actuel à 10 ans est de 90%
• La mortalité au cours du lupus a un profil bimodal : au cours des 5
premières années, elle est surtout due à la maladie et aux complications
infectieuses. Les 5 années ultérieures, la mortalité est due aux
complications cardiovasculaires de l’athérosclérose qui est beaucoup
plus fréquentes chez les lupiques que chez des sujets indemnes.
VII- PRINCIPES THERAPEUTIQUES
• Arrêt du tabac
• Les antipaludéens de synthèse (chloroquine, hydroxychloroquine),
ayant des propriétés immunomodulatrices représentent le traitement de
fond de la maladie lupique
• Les antalgiques/AINS sont utilisés essentiellement en cas d’atteinte
articulaire
• Les corticoïdes (dose dépend du type d’atteinte) +/immunosuppresseurs ne sont généralement indiqués que s’il y a une
atteinte viscérale.
• Protection solaire
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