ParIS La beLLe Verte

Partances
par Técia Pépin
Les incontournables
Paris la belle verte
Jardin des Tuileries
Le Jardin des Tuileries est une belle
manière de prendre le pouls de Paris, car il est situé au centre de la ville, près du métro Tuileries-Concorde. Avec ses 25,5 hectares, c’est le
plus vaste et ancien jardin de Paris.
Les larges allées de terre bordées
par des pins et mûriers matures
donnent une apparence royale à cet
espace vert où 125 000 plantes et
fleurs sont plantées annuellement.
À l’est des Tuileries se trouve annexé le Jardin du Carrousel, plus
fleuri et romantique, avec ses sculptures de marbre, dont certaines réalisées par Rodin. Les bassins d’eau
avec les chaises tout autour invitent
au farniente. En face du Jardin du
Carrousel, le célèbre musée du Louvre. Bien que la Joconde soit la « résidante » la plus convoitée par les visiteurs, le Louvre conserve plus de
400 000 œuvres (peintures, sculptures, etc.) allant de l’A ntiquité à
Tableau 1
Photo : Técia Pépin
Paris compte plus de 400 parcs
et jardins contribuant à en
faire une des plus belles villes
du monde. Les espaces verts
font partie du mode de vie des
Parisiens qui les fréquentent
assidûment. Une vie culturelle
et historique riche entoure ces
lieux de beauté.
Jardins du Caroussel
nos jours. De ce nombre, 35 000
sont exposées.
En sortant du Louvre, prenez la
rue de Rivoli, ensuite l’avenue de
l’Opéra et Halévy. Vous arriverez
aux luxueuses Galeries Lafayette
(avec leur impressionnante coupole
de style byzantin en vitrail). Chanel
et Gucci y côtoient Louis Vuitton et
Givenchy.
Effets indésirables rapportés chez ≥ 2 % des patients traités par TRAJENTAMC et à une
fréquence au moins 2 fois plus élevée que sous placebo dans des études contrôlées
par placebo sur TRAJENTAMC en monothérapie ou en traitement d’association
Effets indésirables
SyStème organique
Linagliptine en
monothérapie*
Linagliptin +
Metformin#
Linagliptin +
Sulfonylurea
Tableau 4
Système organique/Effet indésirable
Placebo N (%)
Linagliptine N (%)
84 (100,0)
161 (100,0)
Infections et infestations
4 (4,8)
20 (12,4)
Rhinopharyngite
1 (1,2)
7 (4,3)
Infection urinaire
0 (0,0)
5 (3,1)
Nombre de patients
Rhinopharyngite
7 (4,3)
1 (1,2)
Toux
19 (2,4)
3 (1,1)
Tableau 5
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Hypoglycémie
181 (22,9) 39 (14,8)
4 (2,4)
0 (0,0)
Linagliptine en traitement d’association avec la metformine et une sulfonylurée (essai
déterminant, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo et à groupes parallèles
de l’efficacité et de l’innocuité de la linagliptine d’une durée de 24 semaines chez des patients
atteints de diabète de type 2) : manifestations indésirables survenues à une fréquence ≥ 2 %
et plus fréquemment sous linagliptine que sous placebo, sans égard au lien de causalité, par
système organique et terme préconisé.
Système organique/Effet indésirable
Placebo N (%)
Linagliptine N (%)
263 (100,0)
791 (100,0)
Troubles généraux et affections au point d’injection
18 (6,8)
61 (7,7)
Asthénie
5 (1,9)
19 (2,4)
76 (28,9)
169 (21,4)
*Données groupées de 7 études
#Données groupées de 2 études
†Comprend des rapports d’hypertriglycéridémie (n = 2; 1,2 %) et d’augmentation des triglycérides sanguins
(n = 2; 1,2 %)
Nombre de patients
La fréquence des manifestations indésirables survenues chez au moins 2 % des patients recevant
TRAJENTAMC à 5 mg et à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo, en traitement
d’association avec la metformine, avec une sulfonylurée ou avec une association de metformine et d’une
sulfonylurée, sans égard au lien de causalité, est présentée dans les Tableaux 2 à 5.
Infections et infestations
Tableau 2
Linagliptine en monothérapie (essai déterminant, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlé
par placebo et à groupes parallèles sur l’efficacité et l’innocuité de la linagliptine administrée
sur une période de 24 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2) : manifestations
indésirables survenues à une fréquence ≥ 2 % et plus fréquemment sous linagliptine que sous
placebo, sans égard au lien de causalité, par système organique et terme préconisé.
Système organique/Effet indésirable
Nombre de patients
Épreuves
Hausse de la glycémie
Placebo N (%)
Linagliptine N (%)
167 (100,0)
336 (100,0)
11 (6,6)
21 (6,3)
3 (1,8)
7 (2,1)
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
10 (6,0)
Dorsalgie
3 (1,8)
9 (2,7)
Troubles du système nerveux
4 (2,4)
15 (4,5)
Céphalée
2 (1,2)
9 (2,7)
Troubles vasculaires
2 (1,2)
17 (5,1)
Hypertension
2 (1,2)
12 (3,6)
Tableau 3
32 (9,5)
Linagliptine en traitement d’association avec la metformine (essai déterminant, à répartition
aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo et à groupes parallèles sur l’efficacité et
l’innocuité de la linagliptine administrée sur une période de 24 semaines chez des patients
atteints de diabète de type 2) : manifestations indésirables survenues à une fréquence
≥ 2 % et plus fréquemment sous linagliptine que sous placebo, sans égard au lien de
causalité, par système organique et terme préconisé.
Système organique/Effet indésirable
Placebo N (%)
Linagliptine N (%)
177 (100,0)
523 (100,0)
38 (21,5)
112 (21,4)
Rhinopharyngite
9 (5,1)
27 (5,2)
Grippe
5 (2,8)
18 (3,4)
Infection des voies respiratoires supérieures
4 (2,3)
15 (2,9)
20 (11,3)
58 (11,1)
Nombre de patients
Infections et infestations
Troubles gastro-intestinaux
Diarrhée
4 (2,3)
15 (2,9)
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
14 (7,9)
58 (11,1)
Arthralgie
3 (1,7)
11 (2,1)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
5 (2,8)
25 (4,8)
Toux
3 (1,7)
11 (2,1)
diantine en raison de sa proximité
avec l’Université Paris VI.
La Grande Mosquée de Paris (la
plus grande de France) sera également sur votre chemin au 2, bis place
du Puits-de-l’Ermite. La Grande
Mosquée abrite une salle de prière,
une cour intérieure, un minaret, un
hammam et un restaurant. Des visites guidées sont organisées.
Linagliptine en traitement d’association avec une sulfonylurée (essai déterminant, à
Infections et
infestations
Troubles
respiratoires,
thoraciques et
médiastinaux
Jardins des plantes
Avant de vous rendre au Jardin
des Plantes, vous pourriez être
tenté de faire un saut rue Mouffetard, dans le 5e arrondissement.
Cette sympathique rue, avec ses
restaurants, cafés et boutiques
d’artisanat, est une des plus anciennes de Paris. Elle est fréquentée le jour par une clientèle estu-
répartition aléatoire, à double insu, contrôlé par placebo et à groupes parallèles sur l’efficacité
et l’innocuité de la linagliptine administrée sur une période de 18 semaines chez des patients
atteints de diabète de type 2) :manifestations indésirables survenues à une fréquence ≥ 2 %
et plus fréquemment sous linagliptine que sous placebo, sans égard au lien de causalité, par
système organique et terme préconisé.
Linagliptin + Metformin
+ Sulfonylurea
TRAJENTAMC Placebo TRAJENTAMC Placebo TRAJENTAMC Placebo TRAJENTAMC Placebo
n = 765 (%) n = 458 (%) n = 590 (%) n = 248 (%) n = 161 (%) n = 84 (%) n = 791 (%) n = 263 (%)
Hypertriglycéridémie†
Emblème de Paris, la tour Eiffel
est véritablement assaillie chaque jour par des milliers de touristes. Des ascenseurs vitrés vous
mèneront au sommet de la structure imposante de 10 000 tonnes
et de 324 mètres pour une vue
pano­ramique de Paris.
 L’église du Sacré-Cœur, au sommet de la Butte Montmartre, offre aussi une vue saisissante sur
Paris.
Notre-Dame-de-Paris : 30 000 à
50 000 personnes pénètrent
chaque jour dans cette mythique
cathédrale gothique.
 Le cimetière du Père-Lachaise
pour ses résidants, tels qu’Édith
Piaf, Molière et Jim Morrison. Très
paisible comme endroit. Visitez
aussi le cimetière du Montparnasse, plus contemporain, où reposent Baudelaire, Sartre et
Gainsbourg. Les sépultures vous
sur­prendront par leur originalité.
Rhinopharyngite
12 (4,6)
40 (5,1)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
68 (25,9)
246 (31,1)
Hypoglycémie
39 (14,8)
180 (22,8)
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
24 (9,1)
98 (12,4)
Arthralgie
4 (1,5)
21 (2,7)
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
7 (2,7)
33 (4,2)
Toux
3 (1,1)
19 (2,4)
Troubles vasculaires
6 (2,3)
34 (4,3)
Hypertension
5 (1,9)
19 (2,4)
Effets indésirables moins fréquents observés au cours des essais cliniques
Les effets indésirables moins fréquents (< 1 %) rapportés au cours des études cliniques en rapport avec le traitement par TRAJENTAMC ont été les
réactions d’hypersensibilité (p. ex., urticaire, œdème de Quincke ou hyperréactivité bronchique).
Dans le programme d’essais cliniques, une pancréatite a été signalée chez 8 patients sur 4687 (4311
années-patients d’exposition) recevant le traitement par TRAJENTAMC comparativement à 0 patient
sur 1183 (433 années-patients d’exposition) dans le groupe recevant un placebo. Trois autres cas de
pancréatite ont été rapportés après l’administration de la dernière dose de linagliptine.
Anomalies des résultats d’analyses hématologiques et biochimiques
Au cours des études contrôlées par placebo, l’intensité de l’hypoglycémie a été légère (6,8 %; n = 175) ou modérée
(0,8 %; n = 21). Aucun cas d’hypoglycémie n’a été classé comme grave.
Les changements dans les résultats des analyses de laboratoire étaient semblables chez les patients
traités par TRAJENTAMC à 5 mg et les patients recevant un placebo. Les valeurs obtenues aux analyses
de laboratoire suivantes ont été évaluées : hématologie, électrolytes, enzymes hépatiques, fonction
rénale, cholestérol (y compris la bilirubine) et acide urique. Les changements dans les résultats de ces
analyses qui se sont produits plus fréquemment dans le groupe recevant TRAJENTAMC et à une fréquence
supérieure d’au moins 1 % à celle du groupe sous placebo sont les hausses de l’acide urique (1,3 % sous
placebo, 2,7 % sous TRAJENTAMC).
INTERACTIONS MÉDICAMENT-MÉDICAMENT
Metformine : L’administration concomitante de multiples doses de 850 mg de metformine trois fois
par jour et d’une dose suprathérapeutique de 10 mg de linagliptine une fois par jour n’a pas entraîné
d’altération d’importance clinique de la pharmacocinétique de la linagliptine ou de la metformine chez
des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n’est pas un inhibiteur du transport dépendant du
transporteur de cations organiques.
Sulfonylurées : La pharmacocinétique à l’état d’équilibre de 5 mg de linagliptine (administrée une
fois par jour pendant 5 jours) n’a pas été modifiée par l’administration concomitante d’une dose
unique de 1,75 mg de glibenclamide (glyburide). Toutefois, une réduction sans importance clinique
de 14 % de l’ASC et de la Cmax du glibenclamide a été observée. Étant donné que le glibenclamide
est principalement métabolisé par la CYP2C9, ces données appuient également la conclusion que
la linagliptine n’est pas un inhibiteur de la CYP2C9. On ne s’attend pas à ce qu’il se produise des
interactions d’importance clinique avec d’autres sulfonylurées (p. ex., glipizide, tolbutamide et
glimépiride) qui, comme le glibenclamide, sont principalement éliminées par la CYP2C9.
Pioglitazone : L’administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 10 mg de linagliptine
(suprathérapeutiques) et de multiples doses quotidiennes de 45 mg de pioglitazone, un substrat de la CYP2C8
et de la CYP3A4, n’a produit aucun effet d’importance clinique sur la pharmacocinétique de la linagliptine, de la
pioglitazone ou des métabolites actifs de cette dernière. Ceci indique que la linagliptine n’est pas un inhibiteur
du métabolisme dépendant de la CYP2C8 in vivo et appuie la conclusion que l’inhibition de la CYP3A4 in vivo
par la linagliptine est négligeable.
Le Jardin des Plantes est à quelques minutes de marche de la Grande mosquée. Il s’agit en fait d’un jardin botanique à vocation éducative
afin de faire connaître la diversité
végétale et animale qui peuple la
planète. Neuf jardins thématiques
sont proposés, dont la roseraie, le
potager et les serres tropicales.
Suite à la page 89 
Ritonavir : Une étude a été réalisée pour évaluer l’effet du ritonavir, un puissant inhibiteur de la
glycoprotéine P et de la CYP3A4, sur la pharmacocinétique de la linagliptine. L’administration
concomitante d’une dose unique de 5 mg de linagliptine par voie orale et de 200 mg de ritonavir deux fois
par jour par voie orale pendant trois jours a entraîné une hausse de l’ASC et de la Cmax de la linagliptine
d’environ deux et trois fois respectivement. Des simulations des concentrations plasmatiques de la
linagliptine à l’équilibre en présence et en l’absence de ritonavir ont indiqué que la hausse de l’exposition
ne serait pas associée à une accumulation accrue. Ces altérations de la pharmacocinétique de la
linagliptine n’ont pas été considérées comme étant d’importance clinique. Par conséquent, on ne s’attend
pas à ce qu’il y ait des interactions d’importance clinique avec d’autres inhibiteurs de la glycoprotéine P/
CYP3A4 et aucun ajustement posologique n’est requis.
Rifampicine : Une étude a été menée pour évaluer l’effet de la rifampicine, un puissant inducteur de la
glycoprotéine P et de la CYP3A4, sur la pharmacocinétique de la linagliptine à 5 mg. L’administration
concomitante de linagliptine et de rifampicine a entraîné des baisses respectives de 39,6 % et de 43,8 %
de l’ASC et de la Cmax de la linagliptine à l’équilibre, et une baisse de l’inhibition de la DPP-4 d’environ
30 % à la concentration minimale. Par conséquent, la pleine efficacité pourrait ne pas être obtenue lors
de l’administration concomitante prolongée de linagliptine et de rifampicine (ou d’un autre inducteur
puissant de la P-gp/CYP3A4). Le médecin doit surveiller étroitement la glycémie. Si l’efficacité était
insuffisante, le médecin devrait envisager de substituer à l’inducteur de la P-gp/CYP3A4 un composé qui
n’induit pas la P-gp/CYP3A4 ou de substituer un autre antidiabétique oral à TRAJENTAMC (voir aussi mises
en garde et précautions: Endocrinien/métabolisme et Surveillance et épreuves de laboratoire).
Digoxine : L’administration concomitante de multiples doses quotidiennes de 5 mg de linagliptine et de
multiples doses de 0,25 mg de digoxine n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de la digoxine chez
des volontaires sains. Par conséquent, la linagliptine n’est pas un inhibiteur du transport dépendant de
la glycoprotéine P in vivo.
Warfarine : De multiples doses quotidiennes de 5 mg de linagliptine n’ont pas altéré la pharmacocinétique
des isomères S(-) ou R(+) de la warfarine, un substrat de la CYP2C9, ce qui montre que la linagliptine
n’est pas un inhibiteur de la CYP2C9.
Simvastatine : De multiples doses quotidiennes de linagliptine ont eu un effet minime sur la
pharmacocinétique à l’équilibre de la simvastatine, un substrat sensible de la CYP3A4, chez des volontaires
sains. Après l’administration de 10 mg de linagliptine en concomitance avec 40 mg de simvastatine chaque
jour pendant 6 jours, l’ASC plasmatique de la simvastatine avait augmenté de 34 % et la Cmax plasmatique,
de 10 %. Par conséquent, la linagliptine est peu susceptible de provoquer des interactions d’importance
clinique avec la simvastatine (ou d’autres statines ayant des voies d’élimination semblables). La linagliptine
est considérée comme un inhibiteur faible du métabolisme dépendant de la CYP3A4, et un ajustement
posologique des substances métabolisées par la CYP3A4 qui sont administrées en concomitance n’est pas
considéré comme nécessaire.
Contraceptifs oraux : L’administration concomitante avec 5 mg de linagliptine n’a pas altéré la
pharmacocinétique à l’équilibre du lévonorgestrel ou de l’éthinylœstradiol.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
SURDOSAGE
Symptômes : Durant les essais cliniques contrôlés chez des sujets en bonne santé, des doses uniques
allant jusqu’à 600 mg de linagliptine (équivalant à 120 fois la dose recommandée) ont été bien tolérées.
On ne dispose d’aucune donnée sur des doses supérieures à 600 mg chez l’humain.
Traitement : En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de soutien habituelles,
par exemple, enlèvement du matériel non absorbé du tube digestif, surveillance clinique et instauration
de mesures d’appoint au besoin. On ne s’attend pas à ce que la linagliptine soit éliminée à un degré
d’importance thérapeutique par l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale.
EN CAS DE SURDOSAGE SOUPÇONNÉ, COMMUNIQUEZ AVEC LE CENTRE ANTIPOISON DE VOTRE RÉGION.
La monographie de produit est disponible sur demande.
Trajenta est une marque de commerce de Boehringer Ingelheim International GmbH.
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée
5180 South Service Road
Burlington, Ontario
L7L 5H4
Promotion conjointe par :
Eli Lilly Canada Inc.
3650 Danforth Avenue
Toronto, Ontario
M1N 2E8
14 décembre 2011 | www.ProfessionSante.ca | L’actualité médicale | 87
Partances
 Suite de la page 87
Les enfants apprécieront la Ménagerie du Jardin, un zoo où cohabitent 1800 espèces animales, dont le
tiers est menacé d’extinction. À la
Galerie de paléontologie, ils auront
droit à une collection intéressante
de fossiles de dinosaures. Des aires
de jeux sont aménagées dans le Jardin des Plantes.
Pour poursuivre votre journée,
rendez-vous près du pont d’Austerlitz où le Batobus vous attend. Pour
14 euros, vous aurez le forfait
« 1 jour » pour vous déplacer entre
huit escales populaires, comme les
Champs-Élysées, le Musée d’Orsay
et la tour Eiffel. Une plaisante façon
de découvrir Paris vue de la Seine.
Parc des Buttes-Chaumont
Le parc des Buttes-Chaumont
pourrait être le plus beau et spectaculaire parc que vous aurez vu de
votre vie. On reste sans voix devant
la somptuosité de ce parc à la végétation luxuriante.
Sur d’anciennes carrières de gypse, Napoléon III décida de le transformer en jardin. La tâche fut colossale, nécessitant 1000 ouvriers.
Inauguré en 1867, le parc des Buttes-Chaumont figure parmi les
parcs les plus prisés des Parisiens.
Et pour cause, une promenade dans
Effets neurologiques
Effets sur la capacité de conduire et de faire fonctionner des machines : Aucune étude
n’a été effectuée concernant les effets de BRILINTA sur la capacité de conduire et de faire
fonctionner des machines. BRILINTA a une influence négligeable ou nulle sur la capacité de
conduire et de faire fonctionner des machines. Durant le traitement du syndrome coronarien
aigu, des étourdissements et de la confusion ont été rapportés. Par conséquent, les patients
qui éprouvent ces symptômes devraient user de prudence lorsqu’ils conduisent ou font
fonctionner des machines.
Considérations périopératoires
Chez les patients de l’étude PLATO ayant subi un pontage aortocoronarien (PAC), BRILINTA a
été associé à un taux d’hémorragies majeures comparable à celui observé avec le clopidogrel
tous les jours ayant suivi l’arrêt du traitement sauf au jour 1, où BRILINTA a été associé à un
taux plus élevé d’hémorragies majeures.
En raison de la liaison réversible de BRILINTA, le retour de l’agrégation plaquettaire se produit
plus rapidement avec BRILINTA qu’avec le clopidogrel.
Lors de l’étude OFFSET, le pourcentage moyen de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire
induite par le ticagrélor, 72 heures après l’administration de la dose, était comparable au
pourcentage moyen de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (IAP) induite par le clopidogrel
120 heures après l’administration de la dose. L’arrêt plus rapide de l’effet pourrait permettre
de prédire une réduction du risque de complications hémorragiques (p. ex. dans le cas où
il faut cesser temporairement le traitement antiplaquettaire en raison d’une chirurgie ou
d’un trauma).
Aperçu des effets indésirables du médicament
Dans l’étude PLATO, au total, 6762 patients présentant un syndrome coronarien aigu
(API, NSTEMI et STEMI) ont été exposés à BRILINTA (dose d’attaque de 180 mg suivie d’une
dose d’entretien de 90 mg deux fois par jour) pendant au moins 6 mois et jusqu’à 12 mois
pour 3138 d’entre eux.
Les manifestations indésirables graves ont été rapportées à des fréquences semblables chez les
patients traités par BRILINTA (20,2 %) et le clopidogrel (20,3 %). Les manifestations indésirables
graves les plus fréquemment observées ont été l’insuffisance cardiaque (1,1 % vs 1,0 %), les
douleurs thoraciques non cardiaques (0,9 % vs 0,9 %) et la dyspnée (0,7 % vs 0,4 %).
Le taux d’abandon du traitement par le médicament à l’étude en raison de manifestations
indésirables a été de 7,4 % sous BRILINTA et de 5,4 % sous clopidogrel. La dyspnée a été la
manifestation indésirable ayant mené le plus souvent à l’abandon du traitement dans le cas de
BRILINTA (0,9 % sous BRILINTA et 0,1 % sous clopidogrel).
Effets indésirables au cours d’essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, il est possible
que les taux des effets indésirables observés ne reflètent pas les taux observés en pratique;
ils ne doivent donc pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques
portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables associés à
un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des
manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’approximation des taux.
Événements hémorragiques : Le critère principal d’évaluation de l’innocuité de l’étude
PLATO était composé du «total des hémorragies majeures» et comprenait les «hémorragies
majeures mortelles/mettant la vie en danger» et les «autres hémorragies majeures». Le Tableau
2 présente les taux d’événements hémorragiques sur 12 mois chez les patients de l’étude
PLATO (événements définis selon les critères de l’étude PLATO).
Tableau 2 : Analyse de l’ensemble des événements hémorragiques définis selon les
critères de l’étude PLATO
BRILINTA (%)
n = 9235
Clopidogrel (%)
n = 9186
Valeur p*
11,2
0,4336
5,8
5,8
0,6988
16,1
14,6
0,0084
3,1
2,3
0,0058
5,9
4,3
< 0,0001
4,5
3,8
0,0264
2,1
1,9
0,2516
Critère principal d’évaluation de l’innocuité
Total des hémorragies majeures
11,6
Critères secondaires d’évaluation de l’innocuité
Hémorragies majeures mortelles/
mettant la vie en danger
Total combiné des hémorragies
majeures + mineures
Hémorragies majeures non liées
à une intervention
Hémorragies majeures +
mineures non liées à une
intervention
Hémorragies majeures totales
non liées à un PAC
Hémorragies majeures mortelles/
mettant la vie en danger non
liées à un PAC
*Valeur p nominale non corrigée pour les tests multiples.
PAC = Pontage aortocoronarien.
Hémorragie majeure mortelle/mettant la vie en danger : Cliniquement apparente avec réduction > 50 g/L
de l’hémoglobine ou transfusion de ≥ 4 unités de globules rouges; ou mortelle; ou intracrânienne; ou
intrapéricardique avec tamponnade cardiaque; ou avec choc hypovolémique/hypotension grave exigeant
des vasopresseurs ou une chirurgie.
Autre hémorragie majeure : Cliniquement apparente avec réduction de 30-50 g/L de l’hémoglobine ou
transfusion de 2-3 unités de globules rouges, ou significativement invalidante.
Hémorragie mineure : Nécessite une intervention médicale pour arrêter ou traiter l’hémorragie.
Il est survenu peu d’événements hémorragiques mortels au cours de l’étude, soit 20 (0,2 %)
sous BRILINTA et 23 (0,3 %) sous clopidogrel. Lorsque les hémorragies mineures ont été prises
en compte, le taux combiné d’hémorragies majeures et mineures selon les critères de l’étude
PLATO était significativement plus élevé sous BRILINTA que sous clopidogrel.
Siège des hémorragies de la catégorie «total des hémorragies majeures + mineures»
(BRILINTA vs clopidogrel) : intracrânien = 0,3 % vs 0,2 %, péricardique = 0,1 % vs
0,1 %, rétropéritonéal = 0,03 % vs 0,03 %, intra-oculaire = 0,02 % vs 0,04 % et intra-articulaire
= 0,02 % vs 0,01 %. Autres sièges courants par ordre de fréquence : gastro-intestinal =
1,8 % vs 1,5 %, épistaxis = 1,3 % vs 0,7 %, urinaire = 0,5 % vs 0,4 %, sous-cutané/cutané =
0,5 % vs 0,4 % et hémoptysie = 0,1 % vs 0,08 %.
Hémorragie mortelle non liée à une intervention : Aucune différence n’a été observée
entre BRILINTA et le clopidogrel en ce qui a trait à l’ensemble des hémorragies mortelles
non liées à une intervention. Il y a eu un plus grand nombre d’événements hémorragiques
intracrâniens non liés à une intervention de la catégorie «hémorragies majeures mortelles/
mettant la vie en danger» avec BRILINTA (n = 27, 0,3 %) que sous clopidogrel (n = 14,
0,2 %). Parmi les événements hémorragiques intracrâniens non liés à une intervention, 11
ont été mortels sous BRILINTA et 1 sous clopidogrel. Il y a eu autant d’hémorragies gastro-
Photo : Técia Pépin
pont relie les rives nord et sud du
parc à l’île du Belvédère. Sur cette
île, le Temple de la Sybille surmonte
une falaise de 30 mètres avec plantes
grimpantes et arbres. On a l’impres­
sion d’être suspendu au-dessus de
Paris.
Afin de terminer la journée en
beauté, direction canal Saint-Martin
et ses neuf écluses. Privilégiez le côté
Quai de Valmy avec ses restaurants
et boutiques branchés. 
Avant de partir
Parc des Buttes-Chaumont
le coin de verdure du 19e arrondissement réserve de belles surprises :
un lac, où les canards trouvent re-
fuge, une grotte de 20 mètres avec
des stalactites et une chute d’eau,
ainsi que le pont des Suicidés. Ce
intestinales majeures mortelles/mettant la vie en danger sous BRILINTA et sous clopidogrel, le
nombre d’événements mortels étant plus élevé sous clopidogrel (5) que sous BRILINTA (aucun).
Hémorragies dans les sous-groupes de patients : Les caractéristiques initiales, dont l’âge,
le sexe, le poids, la race, la région géographique, les antécédents médicaux, les affections
concomitantes et les traitements concomitants, ont été examinées pour évaluer une éventuelle
hausse du risque d’hémorragie avec BRILINTA. Aucun groupe de risque en particulier n’a été
mis en évidence pour l’une ou l’autre des sous-catégories d’hémorragies.
Le Tableau 3 présente les taux globaux d’événements hémorragiques définis selon les critères
de TIMI.
Tableau 3 : Analyse de l’ensemble des événements hémorragiques définis selon les
critères de TIMI
BRILINTA (%)
n = 9235
Clopidogrel (%)
n = 9186
Valeur p
Hémorragies majeures
7,9
7,7
0,5669
Hémorragies majeures + mineures
11,4
10,9
0,3272
2,8
2,2
0,0246
4,5
3,6
0,0093
Hémorragies majeures non liées
à un PAC
Hémorragies majeures + mineures
non liées à un PAC
Hémorragie majeure selon les critères de TIMI : Cliniquement apparente avec une réduction > 50 g/L de
l’hémoglobine ou une hémorragie intracrânienne.
Hémorragie mineure selon les critères de TIMI : Cliniquement apparente avec une réduction de 30 à
≤ 50 g/L de l’hémoglobine.
Les autres effets indésirables médicamenteux cliniques qui ont été rapportés comme ayant un
lien possible ou probable avec BRILINTA sont énumérés ci-dessous par appareil ou système :
Fréquents (≥ 1 % à < 10 %)
• Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : hémorragie sous-cutanée ou cutanée
• Troubles gastro-intestinaux : hémorragie gastro-intestinale
• Troubles rénaux et urinaires : hémorragie des voies urinaires
Peu fréquents (≥ 0,1 % à < 1 %)
• Troubles du système nerveux : hémorragie intracrânienne (peut être mortelle ou mettre la
vie en danger), confusion, paresthésie
• Troubles gastro-intestinaux : gastrite, hémorragie rétropéritonéale
• Troubles oculaires : hémorragie oculaire (intraoculaire, conjonctivale, rétinienne)
• Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : hémoptysie
Rares (≥ 0,01 % à < 0,1 %)
• Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et de l’os : hémarthrose
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :
Interactions médicament-médicament
Effets d’autres médicaments sur BRILINTA
Kétoconazole (inhibiteurs puissants du CYP 3A4) : L’administration concomitante de
kétoconazole et de ticagrélor a multiplié par 2,4 la concentration plasmatique maximale (Cmax)
du ticagrélor et par 7,3 son aire sous la courbe (ASC). La Cmax et l’ASC du métabolite actif ont
été réduites de 89 % et de 56 %, respectivement. Les autres inhibiteurs puissants du CYP 3A4
(clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir), qui auraient probablement des effets
similaires, sont contre-indiqués en concomitance avec BRILINTA.
Diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP 3A4) : L’administration concomitante de diltiazem
et de ticagrélor a augmenté de 69 % la Cmax du ticagrélor et de 174 % son ASC, et elle a
abaissé de 38 % la Cmax de son métabolite actif, tandis que l’ASC de celui-ci est demeurée
inchangée. Le ticagrélor n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de diltiazem.
Les autres inhibiteurs modérés du CYP 3A4 (p. ex. amprénavir, aprépitant, érythromycine,
fluconazole et vérapamil) auraient probablement des effets similaires. Comme ces variations
de l’exposition ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, ces médicaments
peuvent donc être administrés en concomitance avec BRILINTA.
Rifampicine et autres inducteurs du CYP 3A4 : L’administration concomitante de
rifampicine et de ticagrélor a diminué de 73 % la Cmax du ticagrélor et de 86 % son ASC.
La Cmax de son métabolite actif est demeurée inchangée et l’ASC de celui-ci a diminué de
46 %. Les autres inducteurs du CYP 3A4 (p. ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine
et phénobarbital) pourraient également diminuer l’exposition au ticagrélor et entraîner une
réduction de l’efficacité de BRILINTA.
Autres : Les études de pharmacologie clinique sur les interactions montrent que
l’administration concomitante de ticagrélor et d’héparine, d’énoxaparine et d’AAS n’a eu aucun
effet sur la concentration plasmatique du ticagrélor ou de son métabolite actif. L’administration
concomitante de ticagrélor et d’héparine n’a eu aucun effet sur l’héparine d’après la mesure
du temps de céphaline activé et du temps de coagulation activé. L’administration concomitante
de ticagrélor et d’énoxaparine n’a eu aucun effet sur l’énoxaparine d’après le dosage du
facteur Xa.
Effets de BRILINTA sur d’autres médicaments
Simvastatine : L’administration concomitante de ticagrélor et de simvastatine a augmenté de
81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle a augmenté de 64 % la Cmax de
la simvastatine acide et de 52 % son ASC, les valeurs étant de 2 à 3 fois plus élevées dans
certains cas. Il convient de prendre en considération la signification clinique de l’ampleur et
de la portée des variations quant à l’exposition chez les patients ayant besoin d’une dose de
simvastatine supérieure à 40 mg. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentrations
plasmatiques du ticagrélor. Il est possible que BRILINTA ait des effets similaires sur la
lovastatine, mais on ne s’attend pas à ce que cet agent ait un effet d’importance clinique sur
les autres statines.
Atorvastatine : L’administration concomitante d’atorvastatine et de ticagrélor a augmenté de
23 % la Cmax de l’atorvastatine acide et de 36 % son ASC. Des augmentations similaires de
l’ASC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites acides de l’atorvastatine. Ces
augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Tolbutamide : L’administration concomitante de ticagrélor et de tolbutamide n’a entraîné
aucune variation de la concentration plasmatique de ces médicaments, ce qui montre que
le ticagrélor n’est pas un inhibiteur du CYP 2C9 et qu’il est peu susceptible d’altérer la
biotransformation d’autres médicaments métabolisés par le CYP 2C9.
Warfarine : Aucune étude portant sur l’interaction médicamenteuse avec la warfarine n’a
été réalisée. Comme c’est le cas avec les autres traitements antiplaquettaires oraux, il existe
un risque accru de saignement. Par conséquent, il faut procéder avec prudence lors de
l’administration concomitante de warfarine et de BRILINTA.
Contraceptifs oraux : L’administration concomitante de ticagrélor et de lévonorgestrel et
d’éthinylestradiol a augmenté l’exposition à l’éthinylestradiol d’environ 20 %, mais n’a pas eu
d’effet sur la pharmacocinétique du lévonorgestrel. On ne s’attend à aucun effet d’importance
clinique sur l’efficacité des contraceptifs oraux lorsque le lévonorgestrel et l’éthinylestradiol
sont administrés en concomitance avec BRILINTA.
Site Internet de l’Office
de tourisme de Paris
www.parisinfo.com/
Digoxine (substrat de la glycoprotéine P) : L’administration concomitante de ticagrélor a
augmenté de 75 % la Cmax de la digoxine et de 28 % son ASC. Par conséquent, une surveillance
appropriée de l’état clinique et/ou des résultats d’épreuves de laboratoire est recommandée
lors de l’administration concomitante de BRILINTA et de médicaments dépendants de la
glycoprotéine P ayant une marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine.
Autres médicaments concomitants : Dans les études cliniques, BRILINTA a couramment
été administré en concomitance avec de l’AAS, de l’héparine, de l’héparine de faible poids
moléculaire, des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa administrés par voie intraveineuse, des inhibiteurs
de la pompe à protons, des statines, des bêta-bloquants, des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine au
besoin, pour traiter des affections concomitantes. Ces études n’ont révélé aucune indication
d’interactions indésirables d’importance clinique.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION :
Généralités
Les données de l’étude PLATO semblent indiquer que l’efficacité de BRILINTA (ticagrélor)
par rapport au clopidogrel est associée à la dose d’AAS administrée durant le traitement
d’entretien. Ainsi, les patients recevant une faible dose d’entretien d’AAS tirent plus de bienfaits
que ceux qui en reçoivent une dose élevée. Comme les données des patients recevant une
dose d’entretien élevée d’AAS (> 300 mg par jour) ne fournissent pas de preuves concluantes
de l’efficacité de BRILINTA comparativement au clopidogrel, une dose d’entretien élevée d’AAS
(> 150 mg par jour) n’est pas recommandée pour la bithérapie antiplaquettaire d’entretien
avec BRILINTA. Il n’y a pas de preuves concluantes concernant le mécanisme biologique sousjacent. D’après une analyse des données cliniques disponibles, il est recommandé d’utiliser
BRILINTA avec une faible dose d’entretien quotidienne d’AAS (75-150 mg).
En outre, on ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité de l’emploi de BRILINTA
pendant plus d’un an.
Posologie recommandée et ajustement posologique
Passage du clopidogrel à BRILINTA : Les patients peuvent passer du clopidogrel
à BRILINTA sans interruption de l’effet antiplaquettaire. Ce changement se traduit
par une hausse absolue de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire (IAP) de 26,4 %.
Inversement, le passage de BRILINTA au clopidogrel se traduit par une réduction
absolue de l’IAP de 24,5 %. Les cliniciens qui souhaitent faire passer des patients du
clopidogrel à BRILINTA doivent administrer la première dose de 90 mg de BRILINTA
24 heures après la dernière dose de clopidogrel.
Considérations posologiques dans des cas particuliers
Personnes âgées (≥ 65 ans) : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les
patients âgés (≥ 65 ans).
Patients présentant une insuffisance rénale : Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les patients présentant une atteinte rénale. Aucune étude clinique n’a été
réalisée chez les patients sous dialyse rénale. Le ticagrélor ne serait pas dialysable. Il faut
prendre des précautions appropriées chez les patients qui ont besoin d’un traitement de
substitution rénale.
Patients présentant une insuffisance hépatique : Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire chez les patients présentant une atteinte hépatique légère. BRILINTA n’a pas été
étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou grave.
SURDOSAGE :
Pour traiter une surdose médicamenteuse présumée, communiquez avec le centre
antipoison de votre région.
Traitement
On ne connaît actuellement aucun antidote qui pourrait renverser les effets de BRILINTA
(ticagrélor), et on ne s’attend pas à ce que le ticagrélor soit dialysable. Le traitement d’un
surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L’effet attendu d’une surdose de
BRILINTA est la prolongation du risque d’hémorragie associé à l’inhibition plaquettaire. S’il se
produit une hémorragie, les mesures de soutien appropriées doivent être prises.
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE :
Pharmacodynamique
L’inhibition de l’agrégation plaquettaire (IAP) médiée par le ticagrélor augmente avec la hausse
des concentrations plasmatiques du ticagrélor et de son métabolite actif (AR-C124910XX)
jusqu’à l’atteinte d’une inhibition presque complète. L’IAP diminue graduellement à mesure
que baissent les concentrations plasmatiques du ticagrélor et de son métabolite actif, étant
donné que l’IAP due au ticagrélor est réversible. Le ticagrélor se liant de manière réversible
au récepteur P2Y12, on s’attend à ce que le rétablissement de la fonction plaquettaire soit
dépendant des concentrations plasmatiques du ticagrélor et de son métabolite actif et non
du remplacement des plaquettes irréversiblement inhibées, comme c’est le cas avec les
antiplaquettaires de la classe des thiénopyridines.
L’IAP produite par le ticagrélor est généralement indépendante de facteurs tels que la race,
la présence d’affections hépatiques ou rénales, ou l’administration concomitante d’AAS,
d’héparine et d’énoxaparine.
Pharmacocinétique
Le ticagrélor affiche une pharmacocinétique linéaire. L’exposition au ticagrélor et à son
métabolite actif est à peu près proportionnelle à la dose.
Date de préparation : 26 mai 2011
Le Résumé des renseignements posologiques présente les renseignements les plus récents
au moment de l’impression. Pour accéder aux renseignements les plus à jour, consultez
la monographie du produit (préparée pour les professionnels de la santé) en visitant
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14 décembre 2011 | www.ProfessionSante.ca | L’actualité médicale | 89