Phytostérols et phytostanols Quel bénéfice cardiovasculaire ?

Phytostérols et phytostanols
Quel bénéfice cardiovasculaire ?
Dr Jean-Michel LECERF, CHRU & Institut Pasteur, Lille
Les stérols végétaux ont un effet hypocholestérolémiant connu depuis 1951 et le β sitostérol
a été introduit par Eli Lilly en 1957 comme agent thérapeutique hypocholestérolémiant.
Sa faible solubilité aqueuse et sa faible bio-disponibilité en ont fait un agent oublié puis
abandonné. L’estérification des phytostérols (PSTE) a non seulement amélioré leur solubilité
mais a donné un regain d’intérêt à ces molécules utilisées dans des aliments divers qualifiés de fonctionnels. Toutefois plusieurs études épidémiologiques récentes jettent le trouble
montrant que la concentration plasmatique de PSTE pourrait être un nouveau facteur de
risque cardiovasculaire (1-4).
Phytostérols et phytostanols
Nature, sources, métabolisme
Les PSTE sont des composés non nutritifs naturels
présents dans les plantes, en particulier dans les
graines et fruits oléagineux, et huiles qui en dérivent.
Ce sont des analogues botaniques du cholestérol
dont ils différent par leur chaîne latérale en C24. Les
plus abondants sont le sitostérol, le campestérol et
le stigmastérol, représentant respectivement 65, 30
et 3 % des apports alimentaires en PSTE. Les phytostanols (PSTA) sont des stérols saturés par hydrogénation et n’ont donc pas de double liaison Δ5 sur
le noyau stérol. Ils sont moins abondants dans la
nature. Dans les populations occidentales, la consommation de PSTE présents naturellement dans
l’alimentation se situe entre 200 et 300 mg par jour
(370 mg chez les Japonais), celle de PSTA entre 20
et 50 mg par jour.
Les mammifères ne synthétisent pas les PSTE contrairement au cholestérol. Les PSTE sont très faiblement absorbés, 0,5 à 5 % pour le sitostérol, 2
à 16 % pour le campestérol, tandis que l’absorption des PSTA est encore plus faible de 0,04 à
3 %. Les PSTE non absorbés sont transformés par
la flore microbienne intestinale en métabolites. Les
PSTE absorbés sont rapidement excrétés par le foie
et moins de 1 % est retenu au total. La concentration plasmatique de PSTE est 100 à 200 fois plus
faible que celle du cholestérol plasmatique, de 3 à
16 mmol/l pour le β sitostérol et de 7 à 28 mmol/l
pour le campestérol.
numéro
101
MAI - JUIN
2007
Cholestérol et phytostérols
Les apports alimentaires de cholestérol se situent
en Occident entre 300 et 450 mg/jour, ce qui est
peu au regard des 1 à 1,5 g de cholestérol endogène d’origine biliaire. L’absorption du cholestérol libre, après qu’il soit incorporé dans les micelles mixtes est en moyenne de 50 à 60 %, mais il
existe une grande variabilité individuelle de 20 à
80 %. Il existe des facteurs génétiques, tels que
le phénotype de l’ApoE (la présence de l’allèle E4
l’augmente), des facteurs nutritionnels (les oméga
3 et les PSTE la réduisent) et il existe une auto-
régulation avec un coefficient d’absorption plus
élevé lorsque l’apport est bas. Ceci expliquerait
pourquoi le cholestérol alimentaire influe moins
sur le cholestérol plasmatique que le coefficient
d’absorption du cholestérol. De même le cholestérol alimentaire intervient peu ou pas dans le risque
cardiovasculaire alors que le fait d’être un faible
absorbeur de cholestérol et de PSTE attesté par un
faible rapport cholestanol/cholestérol est associé à
une diminution des événements cardiovasculaires :
ceci a été démontré récemment dans une étude
prospective chez des sujets âgés ayant une maladie cardiovasculaire et présentant un syndrome
métabolique (5) . De même une étude transversale
chez des sujets ayant une hypercholestérolémie et
un diabète de type 2 a montré que l’élévation de
l’absorption du cholestérol est le seul paramètre
distinguant coronariens et non coronariens (1) .
Cholestérol, alimentaire et biliaire, et PSTE sont
solubilisés dans des micelles mixtes qui interagissent avec la bordure en brosse. L’absorption
du cholestérol et des PSTE requiert la protéine
Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1). Dans l’entérocyte le cholestérol est ré-estérifié grâce à l’AcylCoenzyme A : Cholestérol Acyl Transferase (ACAT)
qui empêche le retour du cholestérol libre vers la
lumière intestinale ; il est ensuite incorporé, dans
les chylomicrons secrétés dans la lymphe et le
conduisant dans la circulation générale. Dans l’entérocyte les PSTE et PSTA ne sont pas de bons
substrats pour l’ACAT (sont donc peu estérifiés)
et sont donc susceptibles d’être ré-excrétés avec
le cholestérol libre vers la lumière intestinale via 2
hemi-transporteurs ATP – Binding Cassette G5 et
G8 (ABC G5 et G8), sous la dépendance de deux
gènes, défectueux dans une rare maladie autosomique récessive : la phytostérolémie. Ainsi tout
semble fait chez l'homme pour maintenir un pool
de cholestérol à un niveau suffisant et a contrario
pour maintenir bas le niveau de PSTE.
Les PSTE et PSTA inhibent l’absorption du cholestérol essentiellement en diminuant de façon
compétitive l’incorporation du cholestérol dans les
micelles mixtes, rendant le cholestérol libre moins
disponible pour son absorption. Un autre mécanisme est évoqué, puisque les PSTE induisent
l’expression d’un autre transporteur ABC A1 sus-
1) Lecerf JM
Phytostérols et risque cardiovasculaire
Nutr. Clin. Métab. 2007,21,17-27
2) Patel MD, Thompson PD
Phytosterols and vascular disease
Atherosclerosis 2006,186,12-19
3) Miettinen TA, Gylling H
Plant stanols and sterols esters in
prevention of cardiovascular disease:
a review
Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 2006,44,247-50
4) John S, Sorokin AV, Thompson PD
Phytosterols and vascular disease
Curr. Op. Lipidol 2007,18,35-40
5) Strandberg TE, Tilvis RS, Pitkala KH,
Miettinen TA
Cholesterol and glucose metabolism
and recurrent cardiovascular events
among the elderly. A prospective study
J. Am. Coll. Cardiol 2006,48,708-14
ceptible d’accroître l’efflux de cholestérol hors des
entérocytes vers la lumière intestinale (1,6) .
Les PSTE et les PSTA diminuent l’absorption du
cholestérol de façon voisine, variable selon les
doses, de 10 à 30 % pour les apports faibles
de PSTE (de 150 à 300 mg) et de 30 % pour
des doses de 1,5 à 3 g par jour. Cet effet est peu
influencé par le niveau d’apport en cholestérol alimentaire, car le cholestérol biliaire est beaucoup
plus élevé. Ceci conduit à une diminution du cholestérol hépatique qui induit une augmentation
de la synthèse des récepteurs aux LDL responsable de la diminution du cholestérol plasmatique,
et une augmentation de la synthèse du cholestérol endogène expliquant une diminution moindre
du cholestérol plasmatique que la baisse de son
absorption ne le laisserait supposer.
6) Ostlund RE, Lin X
Regulation of cholesterol absorption by
phytosterols
Curr. Atheroscler. Rep 2006,8,487-91
7) Jansen PJ, Lütjohann D, Abildayeva K,
Vanmierlo T et al
Dietary plant sterols accumulate in
brain
Biochim. Biophys Acta 2006,1761,445-53
8) Miettinen TA, Railo M, Le Pantalo M,
Gylling H
Plant sterols in serum and in atherosclerotic plaques of patients undergoing
carotid endarteriectomy
Am. J. Coll. Cardiol. 2005, 45, 1794-801
9) Miettinen TA, Strandberg H, Gylling H For
the Finish investigators of the Scandinavian
Simvastatin Survival Study group.
Non cholesterol sterols and cholesterol
lowering by long-term simvastatin
treatment in coronary patients. Relation
to basal cholestanol
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 2000, 20,
1340-6
10) Glueck CJ, Speirs J, Tracy T, Streicher P,
Illig E, Vandegrift J
Relationships of serum plant sterols
(phytosterols) and cholesterol in 595 hypercholesterolemic subjects and familial
aggregation of phytosterols, cholesterol
and premature coronary heart disease
in hypercholesterolemic probands and
their first degree relatives
Metabolism 1991, 40, 842-8
Effets cliniques
Une méta-analyse de 41 études cliniques montre que la réduction du cholestérol LDL est en
moyenne de 10 % pour un apport de 2 g de PSTE
et de PSTA. Il existe un effet dose jusqu’à 2 g,
sans réduction supplémentaire au-delà de 3 g.
Cependant la plupart des essais ont été menés
sur des périodes brèves de 3 à 6 semaines. Or, si
les PSTE sont un peu plus hypocholestérolémiants
que les PSTA à un mois, au bout de deux mois on
assiste à une ré-ascension du cholestérol LDL sous
PSTE alors que la baisse se poursuit sous PSTA :
à 13 et à 52 semaines les PSTE sont 2 fois moins
hypocholestérolémiants que les PSTA (1,3) . Ceci
s’explique par le fait que les PSTE entraînent à
forte dose -mais pas à faible dose- une diminution
de la synthèse et de l’excrétion biliaire des acides
biliaires ce qui « économise » le cholestérol.
Les PSTE étant naturellement présents dans de
nombreux aliments, plusieurs études suggèrent
fortement qu’ils puissent, même en faible quantité, rendre compte en partie de l’effet hypocholestérolémiant de certains aliments et notamment
des huiles végétales non raffinées et du germe
de blé (6) .
11) Sutherland WHF, Williams MJA, Nye ER,
Restieaux NJ et al
Associations of plasma non cholesterol
sterol levels with severity of coronary
artery disease
Nutr Metab Cardiovasc Dis 1998, 8, 386-91
12) Matthan NR, La Rocque JM, Pencina M,
D’Agostino RB, Schaeffer EJ, Lichtenstein AH
Increased cholesterol absorption and
decreased cholesterol synthesis characterize Framingham offspring study participants with coronary heart disease
Circulation 2005, 112, II 816-II817
13) Sudhop T, Gottwald BM, Von Bergmann K
Serum plant sterols as a potential risk
factor for coronary heart disease
Metabolism 2002, 51, 1519-1521
14) Rajaratnam RA, Gylling H, Miettinen TA
Independent association of serum
squalene and non cholesterol sterols
with coronary artery disease in postmenopausal women
Am. J. Coll. Cardiol. 2000, 35, 1185-91
Absorbeurs et synthétiseurs
La réduction du cholestérol LDL sous PSTE est
plus élevée chez les patients qui sont hyperabsorbeurs de cholestérol, d’autant plus qu’ils sont de
faibles synthétiseurs de cholestérol. Absorption
de cholestérol et de PSTE sont liées tandis qu’absorption et synthèse de cholestérol sont inversement liées. L’absorption du cholestérol peut être
évaluée par la mesure du cholestanol, un dérivé
saturé du cholestérol, très peu présent dans l’alimentation. La synthèse du cholestérol est appréciée par la mesure du lathostérol ou du lanostérol,
précurseurs du cholestérol ; l’absorption des PSTE
est appréciée par la mesure du ß sitostérol et du
campestérol. Ainsi dans les études de population
la concentration plasmatique de PSTE est corré-
lée à celle du cholestérol et inversement à celle du
lathostérol car les hyperabsorbeurs de cholestérol
réduisent leur synthèse de cholestérol et sont aussi des hyperabsorbeurs de PSTE. Le rapport cholestanol/cholestérol a été analysé dans l’étude 4S :
sur un suivi de 5 ans les sujets ayant initialement
une faible synthèse de cholestérol, et étant des
hyperabsorbeurs de cholestérol, n’avaient aucune
diminution de la récidive d’accidents coronariens
(malgré une baisse du cholestérol LDL à peine
plus basse que celle des sujets ayant une faible
absorption de cholestérol et une synthèse endogène de cholestérol élevée) (1) . De plus le rapport
PSTE/cholestérol a augmenté sous statine chez les
hyperabsorbeurs de cholestérol et ayant initialement un rapport cholestanol/cholestérol élevé.
Phytostérols plasmatiques
Bien que très peu absorbés les PSTE ont une concentration plasmatique qui n’est pas nulle. Chez
l’animal il a été montré que les PSTE et PSTA
s’incorporent dans différents tissus, côlon, foie,
rate, cœur. Ils peuvent même passer la barrière
hémato-encéphalique lorsqu’ils sont en quantité très élevée (souris déficiente en ABC G5-G8),
s'accumuler dans le cerveau et y exercer des effets
cellulaires (7) .
La concentration plasmatique de PSTE peut être
influencée par de nombreux facteurs. Les statines
sont susceptibles d’augmenter leur concentration
en induisant une augmentation de leur absorption
et une réduction de leur sécrétion biliaire. A l’inverse l’ézétimibe diminue l’absorption des PSTE et
donc leur concentration.
Les facteurs génétiques sont représentés par le
phénotype de l'apo E, l'allèle E4 augmentant l'absorption des PSTE ; le polymorphisme des transporteurs ABC G5 et G8 contribue à la variabilité de
la concentration plasmatique de PSTE. De même
l'hétérozygotie pour la phytostérolémie est associée à une augmentation modeste de l'absorption
des PSTE.
Il existe aussi des facteurs métaboliques : ainsi au
cours du syndrome métabolique, on observe non
seulement une plus faible absorption du cholestérol mais aussi une réduction de l'absorption et
de la concentration plasmatique des PSTE. Ceci
pourrait être lié à l'hyperinsulinémie du syndrome
métabolique qui augmente l'activité des transporteurs ABC G5-G8. Ceci expliquerait aussi la relation inverse entre le poids et l'absorption des PSTE
et du cholestérol. Au cours du diabète de type 1
l'absorption du cholestérol et des PSTE est accrue
du fait de la baisse de l'expression du gène ABC
G5-G8 en raison de la carence insulinique.
Enfin le facteur essentiel est représenté par l'apport en PSTE : ceux ci augmentent les taux plasmatiques de PSTE et le rapport sitostérol/cholestérol, alors que les PSTA entraînent une diminution
de l'absorption et des concentrations de PSTE, et
une très faible augmentation des PSTA car leur
absorption est négligeable.
Phytostérols plasmatiques et
risque cardiovasculaire
Miettinen a montré, chez les patients ayant subi
une endartériectomie, que plus l'absorption du
cholestérol est élevée, plus la concentration
plasmatique de PSTE et la teneur en PSTE au
niveau de la plaque d'athérome sont élevées (8) ;
et que le traitement par statines augmente aussi la teneur en PSTE de la plaque. Dans l'étude
4S il a montré que l'incidence des évènements
coronariens majeurs des sujets traités par statine n'a pas été réduite chez les sujets ayant, en
base, des concentrations plasmatiques de PSTE
élevées (9) .
Glueck (10) a montré chez 595 sujets ayant une
hypercholestérolémie que la concentration plasmatique de PSTE était un facteur de risque.
Sutherland (11) a montré chez 44 coronariens
qu’un rapport lathostérol/sitostérol bas reflétant
une absorption élevée de cholestérol et de PSTE
est lié à la sévérité de la maladie coronarienne.
Dans Framingham, Matthan (12) a montré que les
marqueurs de l'absorption du cholestérol et les
concentrations plasmatiques de sitostérol et de
campestérol sont plus élevés chez les coronariens que chez les témoins et sont corrélés à la
sténose carotidienne.
Sudhop (13) a montré chez 53 sujets admis pour
pontage coronarien et n'ayant pas reçu de traitement hypolipémiant que ceux qui avaient
une histoire familiale de maladie coronarienne
avaient, malgré des valeurs semblables de cholestérol LDL, des concentrations plasmatiques
plus élevées de sitostérol et de campestérol.
Rajaratman (14) a montré chez des femmes ménopausées que les concentrations plasmatiques de
PSTE sont plus élevées chez les coronariennes
que chez les non coronariennes, le rapport PSTE
et cholestanol/cholestérol étant prédictif de la
maladie coronarienne.
Dans l'étude MONICA chez 1 186 hommes,
Thierry (15) a montré qu'une valeur initialement
élevée de campestérol plasmatique chez des
hommes en bonne santé était associée au risque de survenue d'un infarctus du myocarde à
10 ans.
Assmann (16) a montré dans l'étude PROCAM
que les sujets ayant des concentrations plasmatiques plus élevées de sitostérol avaient un risque cardiovasculaire accru, à facteurs de risque
identiques. Dans cette étude prospective de 10
ans la concentration initiale de ßsitostérol plasmatique, était significativement plus élevée chez
les coronariens.
Enfin la phytostérolémie (2) est une illustration
extrême des conséquences de l'élévation des
PSTE plasmatiques. Il s'agit d'une affection rare
liée à une mutation sur l'un des gènes ABC G5
et G8 codant pour les hémi-transporteurs des
PSTE, ce qui entraîne une absorption accrue et
une réduction de l'excrétion biliaire des PSTE,
et donc une concentration plasmatique 50 à 60
fois supérieure à la normale ; elle est associée
à une réduction consécutive de la synthèse du
cholestérol. Les sujets présentent une athérosclérose coronarienne précoce et sévère et une
xanthomatose tendineuse, ainsi que des manifestations non cardiaques avec des anomalies
des globules rouges liées au contenu en stérols
de la membrane érythrocytaire. Le cholestérol
plasmatique est variable pouvant être élevé en
début de maladie puis à peine élevé, ce qui est
en faveur du caractère athérogène des PSTE.
15) Thiery J, Ceglarek V, Fielder GM,
Leichtle A, et al
Elevated campesterol serum levels a
significant predictor of the populationbased MONICA/KORA follow-up study
1994 to 2005
Circulation 2006,114,S 884
16) Assmann G, Cullen P, Erbey JR, Ramey
DR, Kannenberg F, Schulte H
Plasma sitosterol elevations are associated with an increased incidence
of coronary events in men: results of
a nested case-control analysis of the
prospective cardiovascular Münster
(PROCAM) study
Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006, 16, 13-21
17) Tonello A, Poli G
Les mécanismes possibles
Les PSTE sont retrouvés dans des plaques d’athérome obtenues par athérectomie chez des sujets
sains n’ayant pas d’anomalie marquée du métabolisme des PSTE (2) .
Des lapins nourris avec des PSTE accumulent le
campestérol dans leurs tissus y compris l’aorte.
L'apport à dose non nutritionnelle de PSTE et de
PSTA entraîne une diminution d’absorption, de
biodisponibilité et de concentration plasmatique
de plusieurs vitamines à effet antioxydant (vitamine E) mais aussi de caroténoïdes, de façon variable et souvent significative, y compris après ajustement sur le cholestérol plasmatique (1) .
Mais les effets sur l’oxydation des LDL ou sur leur
taille sont nuls ou contradictoires (1) . Par contre
les PSTE eux-mêmes sont sensibles à l’oxydation (contrairement aux stanols) (2) conduisant à
des oxyphytostérols, plus que le cholestérol ;
ceux-ci sont présents dans le plasma de sujets
ayant une phytostérolémie mais aussi de sujets
sains ; in vitro, ils sont cytotoxiques. Leurs effets
sont compatibles avec le développement de l'athérosclérose (17) .
Sur des rats spontanément hypertendus les PSTE
et les PSTA entraînent une réduction de l’espérance de vie et une augmentation des accidents
cérébraux hémorragiques, avec des concentrations
plasmatiques 40 à 80 fois plus élevées que les
concentrations physiologiques chez l’homme. Chez
les enfants la consommation de PSTE augmente
non seulement la concentration de PSTE plasmatiques mais aussi le rapport PSTE/cholestérol des
membranes des globules rouges (3) . Cependant une
étude chez l'adulte n'a pas permis d'accroître la
teneur en campestérol des érythrocytes (les PSTA
la diminuent) et a montré que la consommation
de PSTE ou de PSTA n’entraînait pas de fragilité
osmotique érythrocytaire (18) .
Il a été mis en évidence chez des sujets hypercholestérolémiques recevant des PSTE une corrélation inverse entre les PSTE plasmatiques et
le diamètre de l’artère brachiale, pouvant traduire
une dysfonction endothéliale (19) . Or l'on sait que
la teneur tissulaire en PSTE y compris des cellules endothéliales est corrélée à leur concentration
plasmatique (3) .
Serum phytosterols not only from dietary intake
Br. J. Nutr. 2006,96,791-2
18) de Jong A, Mensink RP
Plant sterol or stanol consumption does
not affect erythrocyte osmotic fragility in
patients on statin treatment
Eur. J. Clin. Nutr 2006,60,985-90
19) Hallikainen M, Lyyra – Laitinen T, Laitinen
T, Agren JJ et al
Endothelial function in hypercholesterolemic subjects : effects of plant stanol
and sterols esters.
Atherosclerosis 2006,188,425-32
20) Chan YM, Varady KA, Lin YL, Trantweine
E, Mensink RP, Plat J, Jones PJH
Plasma concentrations of plant sterols : physiology and relationship with
coronary heart disease
Nutr Rev 2006, 64, 385-402
21) Andersson SW, Skinner J, Ellegard L,
Welch AA et al
Intake of dietary plant sterols is inversely
related to serum cholesterol concentration in men and women in the EPIC
Norfolk population : a cross sectional
study
Eur. J. Clin Nutr 2004, 58, 1378-85
22) Wolfs M, De Jong N, Ocke MC, Verhagen
H, Verschuren NM M
Effectivness of customary use of phytosterol/stanol enriched margarines on
blood cholestrol lowering
Food Chem Toxicol 2006, 1682-1688
23) Wilund KR, YU L, Vega LG, Grundy SM,
Cohan JC, Hobbs HH
No association between plama levels
of plant sterols and atherosclerosis in
mice and men
Arterioscl. Throm Vasc. Biol 2004,24,2326-32
24) Pinedo S, Visser MN, Von Bergmann K,
Elharchaoui K, Lutjohann D, Luben R et al
Plasma levels of plant sterols and the
risk of future coronary artery disease in
apparently healthy men and women;
the prospective EPIC-NORFOLK population study
J Lipid Res 2006, 48, 139-144
25) Windler F, Zyriax B, Kuipers F, Linseisen
J, Boeing H
Lack of association of plasma phytosterols with risk of coronary heart disease in
the CORA Study
Atherosclerosis 2006, 7, 177
26) Brendsel J, Green SJ
Regarding the potential perils of phytosterols
Atherosclerosis 2007,192,277-29
27) Lecerf JM
Bases nutritionnelles de la prévention
cardiovasculaire, 269-276
In Cardiologie et maladies vasculaires
– Société Française de Cardiologie
Elsevier – Masson Edit (Paris) 2007,1639 pages
Conclusion
Chan
relève que la concentration plasmatique moyenne
en PSTE des sujets d’une majorité des études "négatives"
précédentes est identique à celle de 45 études de population générale. Mais d’une part ce type de constatation n’est
pas en contradiction avec le fait qu’un paramètre soit un facteur de risque, d’autre part la prise d’aliments fonctionnels
augmente de 70 % la concentration plasmatique de PSTE
et pourrait creuser la différence (encore plus chez des hyperabsorbeurs).
L’étude EPIC (21) a montré que les sujets du plus haut quintile des apports en PSTE (463 mg/jour) avaient un cholestérol total et LDL plus bas, pour des apports restant « raisonnables ». Ceci est peut-être en accord avec le fait que
les aliments naturels sources de PSTE exercent réellement
un effet hypocholestérolémiant : le bénéfice cardiovasculaire est plausible dans ce cas si l’absorption des PSTE est
modeste.
Une étude post-lancement réalisée aux Pays Bas (22) a comparé 84 sujet ayant pris des aliments riches en PSTE et
PSTA entre 1999 et 2003, à des témoins. Les premiers
avaient un cholestérol plus élevé en base, n’ont pas eu de
baisse de LDL (mais ils prenaient une faible quantité de produit), tandis que les non-utilisateurs ont eu une augmentation du cholestérol LDL et de leur poids.
Wilund dans la Dallas Heart Study (23) chez 3 252 sujets ayant
un cholestérol > 240 mg/dl, n’a pas mis en évidence de différence de concentration plasmatique de sitostérol, campestérol, et du rapport PSTE/cholestérol, entre ceux ayant des
antécédents cardiovasculaires familiaux et ceux n’en ayant
pas, et entre ceux ayant des calcifications coronaires et ceux
n’en ayant pas.
Dans l’étude prospective sur 6 ans EPIC NORFOLK, Pinedo (24)
n’a pas mis en évidence de différence pour les PSTE plasmatiques entre ceux ayant une maladie coronarienne (fatale ou
non) et les témoins, et il a observé un rapport sitostérol/cholestérol plasmatique plus bas chez les cas. Mais d'une part
ceci disparaît après ajustement pour les facteurs de risque
traditionnels et d’autre part les taux plasmatiques observés
(0,21 mg/dl) sont 3 à 10 fois plus faibles que ceux observés
sous margarine aux PSTE (0,6 à 2 mg/dl).
Dans l’étude cas-témoin CORA (présentée à l’ISA 2006),
Windler (25) a trouvé des teneurs en PSTE plasmatiques également plus basses chez des femmes coronariennes comparativement à des non coronariennes, mais des apports alimentaires en PSTE plus élevés ce qui est contradictoire. Mais il
n’est pas exclu que les cas comportent un nombre non négligeable de sujets ayant un syndrome métabolique au cours
duquel l’absorption du cholestérol et des PSTE est moindre.
L’équipe de Moghadasian a conduit plusieurs études chez la
souris apoE-/-, qui est un modèle d’athérogénèse (1-4) : l’adjonction de PSTE réduit l’athérosclérose ou entraîne une
moindre progression. Chez des souris déficitaires en récepteurs aux LDL, Plat a montré que l’élévation des PSTE induite par l’atorvastatine n’accélérait pas l’athérosclérose, et
ensuite que les PSTE et PSTA réduisaient l’athérosclérose.
Chez le lapin les PSTE et plus encore le sitostanol, réduisent la formation de plaques d’athérome. Enfin Wilund (23)
a montré que des souris KO pour ABC G5 et G8, modèles
expérimentaux de phytostérolémie et ayant des concentrations 20 fois plus élevées de PSTE plasmatiques n'ont pas
de lésion aortique.
Ainsi les PSTE et les PSTA semblent poser plus de questions
qu’apporter de réponses. Il y a un consensus pour affirmer que
ce sont des molécules actives et qu’elles entraînent une diminution du cholestérol LDL et, (à dose active) une diminution des
caroténoïdes et de la vitamine E, qui peut théoriquement être
compensée par une augmentation de l’apport en fruits et en
légumes. Il semble également admis qu’un apport faible, naturellement présent dans les graines et les huiles non raffinées,
contribue pour une part à l’effet hypocholestérolémiant de ces
aliments, et qu’à dose nutritionnelle, les concentrations plasmatiques restent physiologiquement basses. L’autre évidence est
que la très grande majorité des études montrent une association
entre PSTE plasmatiques et risque cardiovasculaire. De ce fait si
un apport à forte dose de PSTE est assorti à la fois d’une baisse
du LDL et d’une augmentation de la concentration plasmatique
de PSTE, celle-ci, en supposant qu’elle soit défavorable, est-elle
suffisante pour s’opposer aux bénéfices induits par la baisse du
cholestérol LDL? Il est également admis que les PSTE plasmatiques sont influencés par de nombreux facteurs: leurs apports alimentaires, le coefficient d’absorption du cholestérol et des PSTE,
liés et eux-mêmes corrélés aux PSTE des plaques d’athéromes.
Mais l’on ignore pourquoi certains sujets auraient un risque cardiovasculaire accru pour un niveau de PSTE plasmatiques donné;
le mécanisme de cette athérogénécité n’est pas connu avec évidence: est-il direct ou indirectement lié au fait qu’il s’agit d’hyperabsorbeurs de cholestérol, auquel cas le niveau plasmatique de
PSTE n’en serait que le marqueur? A l’inverse les données chez
le rat, la souris, le lapin sont presque toutes en faveur d’un effet
antiathéroscléreux mais la physiologie de ces animaux est parfois
très éloignée de celle de l’homme. Tant qu’il n’y aura pas d’étude
clinique et d’intervention sur le risque cardiovasculaire ou sur la
régression de plaques chez l’homme, voire d’étude de prévention
primaire, on ne peut pas trancher. Et on ne peut donc pas en
encourager la consommation en dehors d’apports nutritionnels
avec des aliments non enrichis (26). Les études sont donc largement souhaitées et urgentes (1, 2,4). L’association des PSTE aux
statines est aussi une inconnue car les statines en augmentent la
concentration plasmatique (et les hyperabsorbeurs ne semblent
pas avoir de bénéfice cardiovasculaire) alors que l’association
PSTA - statines pourrait être recommandée (3) ; de même puisque
l’ézétimibe diminue à la fois le cholestérol LDL et les PSTE plasmatiques cette médication devrait entraîner un bénéfice cardiovasculaire supérieur, à baisse du cholestérol LDL égale, à celle
des statines. Enfin les PSTA sont peut être à distinguer définitivement des PSTE car les premiers ont un effet durable dans le
temps, leur absorption et leur concentration plasmatique sont
très faibles et ils réduisent l’absorption et la concentration plasmatique et érythrocytaire des PSTE, et ne sont pas oxydables: ils
pourraient donc être bénéfiques (3).
Aujourd’hui, compte-tenu des inconnues, il semble prématuré de
faire des PSTE un moyen de la prévention cardiovasculaire par la
nutrition pour tous (27). Pour ceux n’ayant pas d’hypercholestérolémie il n’y a bien sûr pas d’indication; pour les hypercholestérolémiques il faudrait les réserver à ceux qui ne sont pas hyperabsorbeurs; pour les autres comme pour les patients porteurs d’une
athérosclérose il n’est pas exclu qu’ils aient un effet défavorable.
(20)
Dr Jean-Michel LECERF
Service de Médecine Interne - CHRU de Lille
Service de Nutrition - Institut Pasteur de Lille
Contacts : Dr M.-C. Bertière - Y. Soustre, Dr ès Sc.
Centre de Recherche et d’Information Nutritionnelles - 45 rue St Lazare - 75314 PARIS CEDEX 09
fax : 01 42 80 64 13 - Email : [email protected]
Maquette : la-ƒabrique-créative — ISSN 1639-2558
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n° 101 - 2007
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