31. Modèle d`effet - Université Lyon 1

31.
Modèle d’effet
31.1. Définition
Nous ne discuterons du problème du modèle d’effet que dans le cas de critères de
jugement binaires.
Dans cette situation, on appelle « modèle d’effet » le modèle par lequel le risque
du groupe expérimental r E se déduit du risque du groupe contrôle r C . Dans le cas
le plus général, il s’agit d’une fonction f de r C et de l’effet traitement µ telle que :
¡
¢
rE = f r C ; µ
Les deux modèles d’effet les plus simples et les plus couramment utilisés sont le
modèle additif et le modèle multiplicatif, car ils correspondent chacun à une mesure
d’effet.
Le modèle multiplicatif s’écrit :
rE = rC £ µ
±
et l’effet traitement µ est mesuré par un risque relatif (µ = rE rC ) ou approché par
un rapport des cotes.
Le modèle additif est :
rE = rC + µ
et µ est consistant avec une différence de risque (µ = rE ¡ r C ).
En fait, ces deux modèles d’effet sont implicitement supposés chaque fois que
l’on utilise l’une ou l’autre de ces mesures d’effet traitement.
Au niveau d’un essai unique, le choix d’un modèle d’effet ne se pose pas. Chaque
mesure peut être appliquée, et correspond alors à un éclairage différent de la pertinence clinique de l’effet. Par contre, en méta-analyse le choix du modèle d’effet se
pose. En effet, le modèle d’effet doit être le même pour les k essais de la méta-analyse
(hypothèse d’homogénéité) et son écriture généralisée est :
¡
¢
riE = f rC
;
µ
i = 1 : : : k,
i
306
Modèle d’effet
la forme f du modèle et l’effet traitement µ étant invariables quel que soit l’essai.
Les deux modèles deviennent donc :
C
E
C
rE
i = ri £ µ et ri = ri + µ
A coté de ces deux modèles de base, d’autre formes peuvent être imaginées,
linéaires ou non linéaires. Cependant, en l’absence d’orientation par les connaissances physiopathologiques, il est peu justifié d’imaginer arbitrairement une forme
compliquée de modèle d’effet. Par contre, la généralisation des deux modèles d’effet
linéaire en un modèle linéaire complet (rE = a £ rC + b) s’avère raisonnable dans
de nombreuses situations. Ce modèle sera étudié dans la section 31.4.
31.2. Plausibilité biologique des modèles d’effet simples
Les modèles additifs et multiplicatifs ont l’avantage de la simplicité. Cependant, se
pose la question de savoir si ces modèles peuvent raisonnablement être entérinés par
les mécanismes biologiques (modèles physiopathologique et thérapeutique). C’est
à dire, s’ils sont biologiquement plausibles, pouvant être déduits des mécanismes
biologiques impliqués dans l’effet du traitement.
Les débats sont encore largement ouverts sur ce point et nous entraîneraient hors
du champ de cet ouvrage. En résumé, ces deux modèles sont difficilement déductibles des mécanismes biologiques pour deux raisons principales : le manque de
formalisation mathématique des mécanismes biologiques et la trop grande simplicité des modèles.
Le modèle multiplicatif est souvent préféré au modèle additif car il permet une
proportionnalité de l’effet en fonction du risque initial. Avec le modèle additif, il est
théoriquement possible d’obtenir des risques négatifs sous traitement avec de faibles
risques de base, ce qui est impossible avec le modèle multiplicatif.
Les effets délétères dont la probabilité de survenue ne dépend pas d’un état morbide sous-jacent conduisent à un modèle additif. Quel que soit le risque de base, il
rajoute une composante constante, due au risque d’effet indésirable.
Cette opposition des deux modèles rejoint celle concernant le bénéfice absolu et
le bénéfice relatif (cf. chapitre 23).
Un certain consensus existe pour dire que le modèle multiplicatif est en général
préférable lorsqu’on ne dispose pas d’information contraire. Cela revient à dire que
le risque relatif est constant quel que soit le risque de base43 . De ce fait, la métaanalyse doit privilégier les mesures basées sur un modèle multiplicatif. Ensuite, à
partir du risque relatif estimé, il est possible de calculer des bénéfices absolus pour
différents risques de base.
43
le modèle multiplicatif ne conduit pas la constante de l’odds ratio.
307
Propriétés simples
31.3. Propriétés simples
A) Interaction arithmétique
Des propriétés arithmétiques simples font qu’une mesure additive varie en fonction
du risque de base quand les données suivent en réalité un modèle multiplicatif et
vice versa. Seule la mesure du même type que le modèle d’effet sera constante quel
que soit le risque de base.
E
C
le risque relatif est égal à :
¡ CEn effet,
¢ ± Csi le modèle
± C est additif (r = r + µ),
C
r + µ r = 1+µ r dont la valeur dépend de r . Avec le modèle multiplicatif,
r E = rC £ µ, la différence des risques est égale à r C µ ¡ rC = r C (µ ¡ 1), quantité
qui dépend aussi du risque de base. Le graphique 31.1 illustre la variation du risque
relatif en fonction du risque de base dans une situation où le modèle d’effet est additif
(rE = rC ¡7%). Dans le graphique suivant (31.2), le modèle d’effet est multiplicatif
(rE = rC £ 0; 8) et la mesure utilisée est additive.
Fig. 31.1. — Evolution du risque relatif en fonction du risque de base dans le cas
d’un modèle additif.
Ces pseudo-variations de l’effet traitement notées avec une mesure d’efficacité
particulière lorsque le risque de base varie, proviennent donc uniquement d’une inadéquation de la mesure utilisée par rapport au modèle d’effet suivi par les données.
Cette variation est appelée interaction arithmétique.
308
Modèle d’effet
Fig. 31.2. — Evolution de la différence de risque en fonction du risque de base dans
le cas d’un modèle multiplicatif.
B) Inadéquation du modèle d’effet et hétérogénéité
Ce phénomène de l’interaction arithmétique est susceptible de générer une part d’hétérogénéité. En effet, si des données issues d’un modèle donné sont analysées en utilisant
une mesure non concordante à ce modèle (mesure additive sur un modèle multiplicatif ou vice versa), ces valeurs vont varier d’un essai à l’autre (en fonction de leur
risque de base) à cause de l’interaction arithmétique. Si les essais ont des risques
de base très différents, la variabilité des mesures de l’effet traitement est forte et
engendre une hétérogénéité.
Ainsi, le degré d’hétérogénéité oriente le choix du modèle d’effet d’analyse. Si
une hétérogénéité existe avec un type de modèle mais pas avec l’autre, il est probable
que cette hétérogénéité est partiellement due au phénomène de l’interaction arithmétique. Il convient donc d’utiliser le modèle engendrant la plus faible hétérogénéité
(modèle le plus adapté aux données).
Bien entendu, si tous les essais ont des risques de bases proches les uns des autres,
les deux modèles sont applicables.
31.4. Modèle d’effet linéaire complet
A) Définition
Il est facile de généraliser les deux modèles d’effet simples en un modèle linéaire
complet :
r E = a £ rC
i +b
(31.1)
309
Modèle d’effet linéaire complet
Ce modèle d’effet linéaire intègre à la fois une composante multiplicative :
r E = a £ rC
i
(31.2)
r E = rC
i +b
(31.3)
et une composante additive :
L’effet du traitement ne s’exprime plus par un seul paramètre mais par deux : a
et b, µ prend donc la forme d’un vecteur (a; b) [216].
Grâce à ces deux composantes, le modèle d’effet linéaire permet de prendre en
compte des situations complexes où, par exemple, le traitement produit, à la fois,
un effet bénéfique du type multiplicatif et un effet additif en relation avec un effet
délétère.
Exemple 31.1 Une complication grave de la fibrillation auriculaire, non due à une
pathologie rhumatismale, est l’embolie cérébrale qui provoque un accident vasculaire cérébral parfois invalidant et entraînant assez fréquemment le décès. Les anticoagulants oraux réduisent le risque de survenue de ces embolies, mais au prix d’un
risque induit d’hémorragie cérébrale [217].
Des essais thérapeutiques ont évalué l’efficacité de cette approche thérapeutique. Dans ces essais, le risque de base d’accidents cérébraux vasculaires ischémiques est variable et réduit de façon proportionnelle par le traitement. Par contre,
le risque sous traitement d’hémorragies cérébrales est relativement fixe d’un essai
à l’autre. Ainsi, le risque global d’accidents vasculaires cérébraux se décompose
en deux composantes : ischémique modifiée de façon multiplicative par le traitement, iatrogène dont le risque sous traitement est constant quel que soit le risque
de base d’accidents vasculaires cérébraux (en presque totalité d’origine ischémique
chez ces patients).
Cette dissociation de forme du modèle d’effet s’explique par le fait que ces deux
effets des anticoagulants oraux ont des mécanismes et des sites d’action différents.
L’effet sur les accidents cérébraux ischémiques provient d’une action sur les processus thrombo-emboliques au niveau de l’atrium gauche, processus qui conditionnent
directement le risque de base de ces malades. Par contre, la composante iatrogène
découle d’une action sur un site différent (paroi vasculaire cérébrale) et le risque
de survenue de ces complications hémorragiques n’a aucune relation avec le risque
thrombo-embolique cardiaque.
310
Modèle d’effet
B) Propriété du modèle d’effet linéaire complet
Les modèles d’effet peuvent se représenter sur un graphique en reportant rC sur l’axe
des abscisses et r E sur l’axe des ordonnées.
Les résultats des essais peuvent être représentés par des points de coordonnées
(x = rC ; y = rE ). Ce graphe est scindé en deux zones par la première bissectrice.
Dans la zone située en dessous de la bissectrice, le risque sous traitement est inférieur
au risque de base rE < rC , correspondant à un effet bénéfique. Les points situés sur
la bissectrice sont tels que rC = r E et représentent l’absence d’effet traitement,
tandis que la zone au dessus de la bissectrice matérialise les effets délétères (où
r E > r C ).
Dans ce plan, le modèle d’effet multiplicatif se matérialise par un segment de
droite passant par l’origine. La pente de cette droite correspond au coefficient a du
modèle multiplicatif simple (31.2). Cette droite est en dessous de la bissectrice pour
un effet multiplicatif bénéfique, au dessus pour un effet multiplicatif délétère.
Un modèle additif pur se représente par une droite parallèle à la bissectrice, située au-dessus d’elle dans le cas d’un effet additif délétère, en dessous dans le cas
Modèle d’effet linéaire complet
311
d’un effet additif bénéfique. Le coefficient b du modèle additif (31.3) correspond à
l’ordonnée à l’origine de la droite.
Le modèle linéaire complet a pour représentation une droite qui n’est pas parallèle à la bissectrice et qui a une pente a 6= 1 et une ordonnée à l’origine non nulle
(b 6=0). Le segment de droite représentatif du modèle linéaire complet peut couper
la bissectrice (quand b < 1 et a > 0) et définir par l’abscisse de cette intersection
un seuil qui oppose deux types d’essais. Un premier type d’essai, dont le risque de
base est inférieur à cette valeur, montre un effet délétère, car cette partie du modèle
est située au dessus de la bissectrice. L’autre type est celui des essais avec un risque
de base supérieur au seuil, et dans lesquels le traitement produit un effet bénéfique,
car la partie correspondante du modèle est située en dessous de la bissectrice.
Cette propriété est fondamentale, car elle conduit au fait qu’un même traitement
peut être a la fois bénéfique ou délétère suivant le risque de base rattaché à la situation dans laquelle il est utilisé. Ainsi, disparaît tout manichéisme dans l’effet d’un
traitement. Cette propriété débouche aussi sur le constat dans une telle situation de
l’insuffisance des mesures simples qui peuvent ne ref léter qu’un aspect de l’effet du
312
Modèle d’effet
traitement. Ainsi, il n’est plus possible de se contenter d’un seul indice pour caractériser l’effet du traitement mais de deux. De même, l’effet dont pourra bénéficier un
patient donné n’est plus absolu mais dépend de son risque initial.
31.5. Ajustement d’un modèle d’effet
L’ajustement d’un modèle d’effet consiste à rechercher la forme et les valeurs de ses
paramètres, à partir d’un ensemble de données issues des essais regroupés dans une
méta-analyse. Nous n’envisageons que l’ajustement d’un modèle linéaire complet,
les techniques traditionnelles de méta-analyse réalisant l’ajustement des modèles
simples, et l’ajustement de modèles non linéaires sortant du cadre de cet ouvrage.
A) Technique d’ajustement
L’ajustement statistique d’un modèle d’effet linéaire à des données obtenues sur un
ensemble d’essais thérapeutiques de méta-analyse, peut s’envisager avec les simples
techniques de la régression linéaire. Mais cela pose quelques problèmes de non respect des hypothèses fondamentales de la régression linéaire de conséquences plus
ou moins importantes sur l’exactitude des résultats obtenus [218].
1. Les deux variables r E et r C ne sont pas de véritables variables continues, mais
sont limitées à l’intervalle [0; 1]
2. Les valeurs de r E produites par le modèle peuvent sortir de l’intervalle [0; 1].
3. La variable dépendante, le risque dans le groupe traité r E n’est pas une variable
de distribution gaussienne, mais de distribution binomiale.
4. La variance de r E n’est pas identique, quel que soit le niveau du risque
¡ Ede
¢
C
E
base
r
.
En
effet,
cette
variance
dépend
du
risque
r
lui
même
:
var
r
=
¡
¢
E
E
E
C
r 1 ¡ r /n . Cette variance varie donc avec r , c’est à dire avec r .
L’hypothèse d’homoscédasticité n’est donc jamais remplie, même lorsque la
distribution devient gaussienne. L’utilisation des moindres carrés pondérés par
l’inverse de la variance s’avère donc nécessaire.
5. Le risque dans le groupe contrôle r C est aussi une variable aléatoire suivant une
distribution binomiale. Ce fait peut être pris en considération par les techniques
développées en cas d’erreur de mesure sur la variable indépendante, mais qui
interagissent avec les moindres carrés pondérés.
Ces problèmes ne concernent en fait que l’inférence statistique sur les paramètres
a et b que l’on pourrait être amené à faire. Le calcul d’une droite de régression au
313
Ajustement d’un modèle d’effet
sens des moindres carrés est toujours possible. Par contre, les estimations de a et b
pourraient être biaisées. Les solutions envisageables à ces problèmes sont :
1. Lorsque l’effectif du groupe traité augmente, la distribution binomiale tend
asymptotiquement vers une distribution gaussienne (avec une similitude qui
devient correcte au dessus de n = 50). La distribution du risque r E devient donc
acceptable pour la régression linéaire dès que l’effectif de l’essai est supérieur à
une centaine de sujets.
2. Deux moyens sont envisageables pour prendre en compte la variabilité de la
variance de r E. Le premier consiste à appliquer une transformation logarithmique
à rE et à utiliser un algorithme EM pour l’estimation. Cependant, dans ce cas,
la signification des deux paramètres du modèle linéaire devient complexe et le
paramètre a ne peut plus être assimilé à un risque relatif [219]. L’autre moyen
consiste à utiliser une technique de régression pondérée. L’expression analytique
du modèle reste inchangée, ainsi que la signification des paramètres.
Exemple 31.2 Les antiarythmiques de classe 1 ont été proposés en prévention de la
mort subite après infarctus du myocarde. Treize essais avaient évalué un de ces médicaments, donnant des résultats variables, parfois en défaveur du traitement comme
dans l’essai CAST où une surmortalité de 200% était observée [220]. Le tableau
31.1 présente les taux de mortalité à 1 an observés dans les groupes expérimentaux
et contrôles de ces essais [221].
Tableau 31.1. — Mortalité à 1 an des essais d’antiarythmiques de classe 1 en
post-infarctus (d’après réf. [221]).
Essai
Kosowky
Collaborative group
Nielsen
GRAP
Peter
Bastian
Ryden
Chamberlain
Bell
IMPACT
Smyllie
Gottlieb
CAST
Effectif
78
568
70
300
150
146
163
344
216
630
240
143
1455
rC
9,2
9,2
19,7
12,6
14,3
4,7
10,2
13,7
27,6
5,1
41,6
22,2
3,2
rE
2,6
8,1
19,7
7,2
18,8
6,4
10,2
17,9
18,2
8,0
29,9
16,9
8,0
314
Modèle d’effet
En utilisant une régression linéaire pondérée par l’effectif des essais, un modèle
linéaire complet a été ajusté sur ces données, dont les estimations des paramètres
sont les suivantes :
Pente
Ordonnée à l’origine
Paramètre IC 95%
0,56
0,38-0,74
5,3
2,7-7,9
La figure 31.3 représente graphiquement l’ajustement de ce modèle aux données.
Fig. 31.3. — Représentation graphique de l’ajustement d’un modèle linéaire complet aux données des antiarythmiques de classe 1 en post-infarctus.
L’ordonnée à l’origine s’avère statistiquement différente de zéro (son intervalle
de confiance n’englobe pas zéro) et témoigne donc de l’existence d’une composante
additive non nulle. Cette composante, associée à une pente significativement inférieure à 1, entraîne une intersection de la droite représentative du modèle avec la
première bissectrice, conduisant à une différence d’effet de part et d’autre de cette
intersection. Lorsque le risque de base est inférieur à l’abscisse de l’intersection,
l’effet est globalement délétère (surmortalité sous traitement). L’inverse est observé
pour un risque de base supérieur à cette valeur seuil.
Une explication a pu être donnée à ce phénomène. L’utilisation des anti-arythmiques s’accompagnerait d’un effet inotrope négatif et proarythmogène qui compenserait le bénéfice qu’ils apportent, quand le risque de base est faible. Pour des sujets
à très haut risque de décès par arythmie ventriculaire, ces effets délétères n’annuleraient pas la totalité du bénéfice obtenu par l’effet antiarythmiques recherché.
L’exemple des anticoagulants dans la prévention des embolies cérébrales de la
fibrillation auriculaire conduit au même type de résultats [217].
315
Autre approche
31.6. Autre approche
On pourrait être tenté, dans une approche explicative, d’essayer de corréler une mesure de l’effet du traitement au risque de base du groupe contrôle. Cependant, cette
technique ne peut être utilisée car il existe, par construction, une relation forte entre la
variable à expliquer (le risque relatif, le rapport des cotes ou la différence de risque)
et la variable explicative (le risque du groupe contrôle), cette dernière participant
au calcul de la première. Ainsi, avec des couples de valeurs générées entièrement
au hasard et indépendamment les unes des autres, sous entendant donc une absence
d’effet traitement, il existe des relations fortes entre les deux variables envisagées
ci-dessus, comme en témoignent les nuages de points observés dans la figure 31.4.
Fig. 31.4. — Corrélation intrinsèque entre le risque relatif et le risque de base, en
l’absence de toute relation entre RC et RE.
Ce phénomène peut se comprendre aisément. Considérons, tout d’abord, le cas
du risque relatif. Par exemple, pour la valeur de risque de base 0,1, le risque relatif
ne peut prendre au maximum que la valeur 1=0,1 = 10. En effet le risque dans le
groupe traité ne peut excéder 1. Pour le risque de base 0,8, le risque relatif maximum
est 1,25. Le risque relatif minimum est par contre 0, quel que soit le risque de base.
La forme du nuage de points est donc limitée en haut par un bras d’hyperbole et en
bas par l’axe des abscisses. Il n’est donc pas du tout ressemblant avec le nuage de
points observé en cas d’indépendance des deux variables (qui est celui de la repré-
316
Modèle d’effet
Fig. 31.5. — Corrélation intrinsèque entre la différence de risque et le risque de
base, en l’absence de toute relation entre RC et RE .
sentation du risque du groupe traité en fonction du risque du groupe contrôle). Un
raisonnement identique permet de conclure à l’existence structurelle d’une relation
avec la différence de risque et le rapport des cotes.
La démonstration formelle de ce fait passe par le calcul de l’espérance mathématique du risque relatif dans le cas où le risque dans le groupe traité est indépendant
du risque dans le groupe contrôle. Considérons le risque du groupe contrôle rC fixé.
Le risque dans le groupe traité r E est alors une variable aléatoire uniformément distribuée sur l’intervalle [0; 1]. Sa fonction de densité est f(r E) = 1. Pour une valeur
de r C donnée, le risque relatif RR = r E=r C est une variable aléatoire dont la densité
de probabilité se déduit de celle de r C par :
¡
¢ dr E=rC
g r E=r C =
f (rE ) = 1=rC
dr E
Son espérance mathématique est :
E (RR) =
=
Z
Z
1
0
1
0
µ E¶ E
rE
r
r
g
d C
C
C
r
r
r
E
E
r 1 r
d
rC r C rC
317
1
= C
r
Z
1
rE dr E
0
" ¡ ¢ 2 #0
rE
1
= C
r
2
1
1
E (RR) =
2rC
L’espérance de RR dépend donc de la valeur de rC même quand les deux variables r C et rE sont indépendantes. Pourtant, dans ce cas, la logique voudrait que
RR = 1 quel que soit le risque de base. La figure 31.4 donne la représentation
graphique de cette relation qui conduit à un risque relatif en moyenne inférieur à 1
quand le risque de base devient supérieur à 1=2.
Cette relation démontre que le risque relatif est structurellement corrélé au risque
de base et que l’étude de la relation entre le risque relatif et le risque de base est
constamment faussée par cette relation. Un calcul similaire conduit au même résultat
pour le rapport des cotes et pour la différence des risques.