Angelman (syndrome d`)
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Angelman (syndrome d`)
Angelman (syndrome d’) Description clinique de la maladie Le syndrome d’Angelman (MIM# 105830), également appelé « syndrome du pantin hilare » (happy puppet syndrome), a été décrit en 1965 par un pédiatre anglais et comporte dans sa définition princeps un retard mental sévère, une ataxie avec démarche raide et mouvements saccadés et des traits comportementaux particuliers de type pantin joyeux. Le phénotype varie selon l’âge et les patients. L’histoire naturelle de la maladie débute vers 1 an, période à laquelle apparaissent le retard des acquisitions motrices, la déficience intellectuelle, l’ataxie associée à une hypertonie périphérique donnant à ces enfants lors de l’acquisition de la marche, vers 3–4 ans, une démarche saccadée. La microcéphalie, constante, est associée à une dysmorphie faciale. Le comportement, constant, se caractérise par des rires fréquents, inadaptés, associés à une hyperexcitabilité, une hyperactivité avec des troubles du sommeil. Une épilepsie est présente dans plus de 96 % des cas. Le diagnostic différentiel est le syndrome de Rett chez la fille et le retard mental de l’α-thalassémie liée à l’X chez le garçon. Le traitement repose sur la kinésithérapie, le traitement de l’épilepsie et des troubles du sommeil, et la prise en charge du retard mental. Épidémiologie et aspect génétique L’incidence du syndrome d’Angelman est estimée entre 1/12 000 à 1/20 000 environ. Tout comme le syndrome de Prader-Willi, c’est un modèle de maladie génétique lié au phénomène de l’empreinte parentale. Les gènes responsables sont localisés sur le chromosome 15, dans la région 15q11-15q12 (gène UBE3A). Le gène UBE3A code pour une protéine E6-AP, ligase ubiquitaire, dont le rôle dans les modèles animaux n’est pas clair. Physiologiquement et à l’état normal, la copie d’origine maternelle est inactive et seuls les gènes situés sur le chromosome d’origine paternelle sont actifs. L’activation des gènes est régulée par un mécanisme de méthylation différentielle : le site d’empreinte est situé 2 Mb en aval du gène UBE3A. Cette activation génique est tissu-dépendante pour le syndrome d’Angelman. Les mécanismes responsables de ce syndrome sont donc les mécanismes affectant le site d’empreinte ou le gène UBE3A lui-même, à savoir : • la délétion de la région 15q11-q12 (70 % des cas). Cette délétion dont l’étendue peut varier contient dans tous les cas une région commune testée par la sonde employée pour la technique FISH ; • une disomie uniparentale paternelle, présence de la copie d’origine paternelle en double dose (5 % des cas) ; • la mutation d’empreinte ou la petite délétion du centre d’empreinte, dont la conséquence est l’absence de méthylation de la région 15q11/15q12 (5–10 % des cas) ; • une mutation du gène UBE3A, dont la fréquence semble être de l’ordre de 4 à 5 % ; • enfin, pour 5 à 10 % des patients, le mécanisme moléculaire reste inconnu. Diagnostic moléculaire L’intérêt d’établir le mécanisme moléculaire réside dans le conseil génétique et les possibilités de transmission lors des grossesses suivantes. Quelle que soit l’anomalie moléculaire en cause, la résultante est toujours une anomalie de méthylation du locus. La stratégie du diagnostic biologique est donc basée sur la vérification de la présence des copies d’origine maternelle et paternelle par méthyl-PCR. Cette technique, par sa simplicité, a supplanté les techniques de southern blot avec des sondes sensibles à la méthylation ou les techniques de PCR-RFLP. Les ADN extraits sont traités au bisulfite, qui possède la propriété de transformer les bases cytosines en bases uracil lorsque celles-ci ne sont pas méthylées (comme c’est le cas de l’allèle paternel actil lorsqu’il est présent). L’utilisation d’amorces spécifiques pour chacun des allèles méthylés ou non permet la reconnaissance de chacun des brins maternels et paternels. La présence de l’allèle paternel et de l’allèle maternel exclut à environ 85 % le diagnostic de syndrome d’Angelman, à l’exclusion des réarrangements chromosomiques et des mutations du gène UBE3A non détectés par le test. Le nombre de mutations du gène UBE3A dans le syndrome d’Angelman est élevé. Il n’existe pas de hot spot. Elles peuvent être de novo ou héritées. En cas de présence exclusive des copies paternelles (en simple ou double dose), la confirmation du diagnostic et la vérification du mécanisme s’effectuent en recherchant la délétion par technique FISH en premier lieu puis par recherche de la disomie uniparentale par étude des marqueurs microsatellites parentaux comparés au cas index. Le syndrome de Prader-Willi est sous-tendu par un mécanisme moléculaire dans la même région. ☞ ( Disomie uniparentale, Prader-Willi (syndrome de) Harvey J, Voelckel M, Malzac P, Moncla A, Ramsden S, Matthijs G. Draft best practice guidelines for molecular analysis of Prader Willi and Angelman syndromes. April 2002. Disponible sur : http://www.emqn.org/emqn/BestPractice/mainColumnParagraphs/08/ document/PWAS_eu.pdf Jiang YH, Lev-Lehman E, Bressler J, Tsai TF, Beaudet AL. Genetics of Angelman syndrome. Am J Hum Genet 1999 ; 65 : 1-6. Moncla A. Le syndrome d’Angelman. Janvier 2000. Disponible sur : http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-angelman.pdf
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www.angelman-afsa.org
Association régie par la loi du 1er juillet 1901 n° 0803001809
SYNDROME D`ANGELMAN Maladie génétique rare
Quatre mécanismes génétiques peuvent être à l’origine de cette
anomalie. Ils doivent être recherchés par des tests spécifiques.
Qu`est-ce que le Syndrome d`Angelman?
est un trouble sévère du
développement neurologique
dont l’origine est portée par le
chromosome 15