Mort subite du patient épileptique

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Mort subite du patient épileptique
Etat des lieux & approches préventives
Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie
Mars 2015
Auteur : Pauline BRUGEILLE
Tuteur : Dr Arnaud BIRABEN
Université Rennes 1 – UFR SVE
Neurologue CHU Rennes
Master 2 Biologie Gestion
Président de la Ligue Française Contre l’Epilepsie
Remerciements
Je tiens à remercier le Docteur Arnaud Biraben pour sa contribution et son aide lors
de la réalisation de cette synthèse bibliographique.
Note des responsables du diplôme : «Le tuteur chercheur a pour rôle de conseiller
l'étudiant, l'orienter dans ses recherches bibliographiques, l'aider à comprendre les articles,
en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les citations
et interprétations de l'étudiant. Il ne peut donc s'engager vis-à-vis d'éventuelles erreurs ».
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Pauline Brugeille – Master Biologie Gestion – SBBB – Janvier 2015
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Mort subite du patient épileptique : état des lieux et approches préventives
P. Brugeille
Master Biologie-Gestion, UFR SVE Sciences de la vie et de l’environnement, Université de Rennes 1,
Campus de Beaulieu, Bâtiment 13, 263 avenue Général Leclerc, 35042 Rennes cedex, France.
Résumé
La mort subite du patient épileptique ou SUDEP (sudden unexpected death of epileptic
patient) est définie comme le décès brutal d’un patient épileptique, sans cause apparente et
sans état de mal épileptique. Ce drame est encore mal connu et suscite l’intérêt des
chercheurs et des médecins spécialistes des maladies neurologiques, particulièrement de
l’épilepsie. Les études mettent en avant différents facteurs impliqués dans la SUDEP. Selon
les auteurs, le cerveau, le système cardiovasculaire ou le système respiratoire peuvent être
mis en cause. Des travaux supplémentaires doivent être envisagés afin d’améliorer les
connaissances sur les facteurs de risques favorisant la SUDEP et sur les mécanismes
physiopathologiques impliqués. Cela permettra ainsi de mieux appréhender cette affection
tragique et de mettre en place des mesures préventives efficaces. Des pistes de prévention
ont été étudiées, elles sont basées sur deux aspects, d’une part sur les mécanismes
physiopathologiques comme le traitement sérotoninergique, la neurochirurgie, la chirurgie
cardiaque ou le traitement antiépileptique ; et d’autre part sur la gestion de l’épilepsie et des
facteurs de risque de SUDEP comme la gestion des crises et du stress, la mise en place de
mesures hygiéno-diététiques et l’information du patient et de son entourage sur le risque de
SUDEP.
Sommaire
Remerciements ................................................................................................................................................ 2
Résumé ................................................................................................................................................................ 3
Sommaire ........................................................................................................................................................... 3
Introduction ...................................................................................................................................................... 4
I. Définition de la mort subite du patient épileptique .................................................................. 5
a. Epidémiologie...................................................................................................................................... 5
b. Physiopathologie ................................................................................................................................ 9
II. Approches préventives de la SUDEP.............................................................................................16
a. Traitement sérotoninergique ......................................................................................................16
b. Prévention par la chirurgie ..........................................................................................................18
c. Traitement antiépileptique ..........................................................................................................19
d. Surveillance nocturne renforcée ................................................................................................20
e. Faut-il évoquer le risque de SUDEP avec les patients et leur famille ? .......................21
f. Autres approches préventives ....................................................................................................22
Conclusion........................................................................................................................................................24
Bibliographie ..................................................................................................................................................25
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Introduction
La mort subite du patient épileptique est l’un des principaux enjeux de recherche
dans le domaine de l’épileptologie (So et al., 2009). Cette affection est définie par son
caractère inattendu : le décès brutal du patient sans cause apparente. Il n’existe à ce jour pas
de méthode de prévention efficace car il y a une méconnaissance certaine des mécanismes
physiopathologiques qui conduisent à la mort du sujet (Ryvlin et al., 2010). Ces 20 dernières
années de recherche ont pourtant mis en évidence de nombreuses théories portant sur les
causes de cette affection et sur les moyens de la prévenir efficacement à court terme.
La principale question des chercheurs en épileptologie portant sur la SUDEP, qui reste
à ce jour encore sans réponse, est la nature des évènements per/post-critiques qui
conduisent au décès du patient. Les études portant sur le sujet explorent des pistes variables
de mécanismes physiopathologiques. Elles traitent de l’incidence du système nerveux, du
système cardiovasculaire ou encore du système respiratoire dans le déclenchement de la
SUDEP. Les chercheurs examinent également les différentes pistes de préventions qui
peuvent être efficaces et s’adapter au plus grand nombre de patients à risques (Tomson et
al., 2008). Les méthodes de préventions les plus mentionnées dans les études sont le
traitement antiépileptique ou sérotoninergique, la chirurgie ou encore la surveillance
nocturne assistée.
Cette synthèse bibliographique est un état des lieux des connaissances actuelles sur
la mort subite du patient épileptique. Elle vise à mettre en évidence les différentes approches
préventives présentées dans la littérature scientifique. Pour cela, ce rapport est scindé en
deux principaux volets. Dans un premier temps, une définition exhaustive de la SUDEP sera
déterminée afin de comprendre les causes de ce phénomène. Les différentes perspectives de
prévention de la SUDEP seront ensuite expliquées dans un second temps, afin de connaître
les moyens efficaces pour lutter contre cette affection tragique.
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I.
Définition de la mort subite du patient épileptique
a. Epidémiologie
i. Définition
Rappels sur l’épilepsie :
Epilepsie, du grec epilambaneim, signifie « attaquer par surprise ».
Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS, 2012), l’épilepsie est une affection
neurologique chronique qui se caractérise par des « crises récurrentes se manifestant par de
brefs épisodes de tremblement involontaires touchant une partie du corps (crises partielles)
ou l’ensemble du corps (crises généralisées). » Ces crises peuvent s‘accompagner d’une perte
de conscience. Elles résultent de décharges électriques chaotiques et excessives d’un ou de
plusieurs groupes de cellules nerveuses cérébrales. Les crises peuvent varier en intensité,
allant des petites secousses musculaires aux convulsions sévères et prolongées, on parle
alors de crises tonico-cloniques.
Cette pathologie se définit par l’une des manifestations suivantes (ILAE1, 2014) :

au moins deux crises spontanées (non provoquées ou réflexes) espacées de plus
de 24 heures

une crise spontanée et une probabilité de survenue de crises ultérieures au cours
des 10 années suivantes similaire au risque de récurrence (au moins 60%)
observé après deux crises non provoquées

un diagnostic d’un syndrome épileptique
Elle touche environ 50 millions de personnes, toutes populations confondues. On estime que
l’épilepsie évolutive touche entre 4 et 10 personnes sur 1000. Le nombre de nouveaux cas
dans les pays développés est de 40 à 70 pour 100 000 habitants ; on recense par ailleurs 80%
des cas d’épilepsie dans les pays en développement. La fréquence de la maladie est deux fois
supérieure dans les pays en voie de développement que dans les pays développés, du fait du
risque élevé de souffrir de pathologies ayant des conséquences sur l’encéphale et induisant
des lésions cérébrales définitives.
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International League Against Epilepsy
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L’épilepsie touche 500 000 personnes en France dont la moitié de moins de 20 ans. Le taux
de mortalité d’un patient épileptique est 2 à 3 fois supérieur à la population générale (Ryvlin
et al., 2010).
L’épilepsie se caractérise par la manifestation clinique de crises. Celles-ci sont
variables et dépendent de la zone épileptogènique. Il existe communément trois catégories
d’épilepsies :

Les épilepsies idiopathiques dont on ne connait pas la cause, elles sont souvent
liées à une prédisposition génétique et sont les formes les plus courantes (6
personnes sur 10)

Les épilepsies secondaires ou symptomatiques, liée à une lésion cérébrale
(malformation congénitale, tumeur cérébrale, accident tel un traumatisme
crânien, un arrêt vasculaire cérébral (AVC) privant le cerveau d’oxygène,
certains syndromes génétiques ou encore une infection touchant le cerveau
comme la méningite…)

Les épilepsies cryptogéniques dont la cause reste inconnue car non mise en
évidence par les moyens de diagnostics actuels
Le traitement peut être médicamenteux à l’aide d’un traitement antiépileptique. Il
permet de traiter 70% des enfants et adultes diagnostiqués. Lorsque l’épilepsie en cause est
pharmaco-résistante, un traitement par chirurgie est envisageable et consiste en la
stimulation des zones épileptogèniques responsables du déclenchement des crises. Il est
impossible de prévenir les épilepsies idiopathiques. En revanche il est possible de prendre
les mesures nécessaires pour éviter les causes connues d’épilepsies symptomatiques (OMS,
2012).
L’espérance de vie des patients épileptiques est globalement inférieure de 10 à 20%
à celle de la population générale. L’étiologie des épilepsies reste inexpliquée dans plus de
50% des cas. Les conséquences sociales de cette maladie sont lourdes pour les patients
(échecs scolaires, discriminations et stigmatisation), la qualité de vie en est affectée et elle
est souvent cause de dépression.
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Définition de la SUDEP :
Auparavant appelée mort inexpliquée du patient épileptique, cette affection s’appelle
aujourd’hui la mort subite du patient épileptique. Ce changement de dénomination traduit
les progrès effectués en recherche pour comprendre la physiopathologie de cette affection.
Néanmoins de nombreuses questions persistent (Ryvlin et al., 2009). La mort subite du
patient épileptique aussi appelée SUDEP (sudden unexpected death in epilepsy) est
caractérisée par le décès brutal d’un patient épileptique. On parle de SUDEP lorsque le décès :
-
survient sans pathologie causale,
-
sans état de mal épileptique,
-
sans qu’il soit la conséquence d’une cause accidentelle ou d’un suicide.
La SUDEP est avérée lorsque l’autopsie ne révèle aucun signe de toxicité ou de lésions
pouvant expliquer la cause du décès (Ryvlin et al, 2010). La majorité des SUDEP apparait
suite à une crise d’épilepsie mais n’en est pas la conséquence directe (Langan, 2000).
ii. Incidence et facteurs de risques
Le taux d’incidence annuel de SUDEP est estimé à 1 pour 1000 soit 500 cas sur les
500 000 patients atteints d’épilepsie en France. Il existe une grande variation du risque de
SUDEP au sein de la population épileptique allant de 0,09 pour 1000 personnes-années dans
certaines études à 9,3 pour 1000 personnes-années pour les candidats à la chirurgie de
l’épilepsie. (Tomson et al., 2008). Les patients qui subissent une SUDEP ont en moyenne
entre 20 et 40 ans (Ryvlin et al., 2010). L’essentiel des patients à risque de SUDEP sont
atteints d’une épilepsie partielle pharmaco-résistante (EPPR) et présentent des crises
épileptiques nocturnes, susceptibles de se généraliser.
La variation de risque de SUDEP dépend fortement du type et de la sévérité de
l’épilepsie (entre 0,9 et 2,3/1000 patients-année), le risque atteint entre 6,3 et 9,3/1000
patents-année pour les épilepsies pharmaco-résistantes (Hart, 2012). Les facteurs de risque
de SUDEP sont multiples. Le risque de SUDEP augmente par la présence et la fréquence de
crises généralisées tonico-cloniques, l’âge précoce d’apparition de l’épilepsie, l’absence de
traitement antiépileptique, la mauvaise observance du traitement ou au contraire une
polythérapie non contrôlée (Téllez-Zenteno et al., 2005).
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Tomson et al., 2008 mettent en cause deux médicaments impliqués dans le risque de SUDEP
dans les épilepsies généralisées idiopathiques : la lamotrigine et la carbamazépine. Il n’est
cependant pas possible de conclure à ce jour sur la responsabilité effective de ces molécules.
Scorza et al., 2014 mettent en évidence deux facteurs de risques susceptibles de
favoriser la survenue de SUDEP : la consommation d’alcool et le tabagisme. D’une part,
certaines études ont montré que des crises d’épilepsies pouvaient se déclencher sous les
effets de l’alcool. Les personnes atteintes d’épilepsie qui consomment de l’alcool de façon
modérée ou chronique augmentent le risque de déclencher des crises car l’alcool favorise la
survenue de facteurs induisant l’épilepsie comme les traumatismes crâniens ou une
ischémie cérébrale. De plus, la consommation abusive et régulière d’alcool favorise
l’hypertension artérielle. Or, l’hypertension artérielle est un facteur de risque
cardiovasculaire et donc de SUDEP. Etant donné que le dysfonctionnement du système
cardiovasculaire entre en cause dans la physiopathologie de la SUDEP, les conséquences
cardiovasculaires connues de l’alcoolisme chronique telles que l’insuffisance cardiaque ou la
fibrillation auriculaire sont également des facteurs de risque de SUDEP. Il existe donc un lien
possible entre la survenue de SUDEP et la consommation d’alcool. Il est nécessaire
d’effectuer des études expérimentales et cliniques afin de vérifier cette hypothèse.
D’autre part, le tabagisme peut contribuer à l’apparition ou à l’aggravation de troubles
cardiaques chez les patients épileptiques. En effet, le tabagisme est le facteur de risque
cardiovasculaire le plus important dans le monde, toutes populations confondues.
L’exposition aux composants de la fumée de tabac (fumeur occasionnel, fumeur chronique
ou tabagisme passif) a d’importantes conséquences sur les organes respiratoires. Le
tabagisme est un facteur de risque de diverses pathologies respiratoires comme la BPCO
(bronchopneumopathie chronique obstructive), la pneumonie, le cancer du poumon, du
larynx et de la langue et d’autres cancers comme l’œsophage, l’estomac ou le rein. Dans ce
contexte où le tabagisme induit des troubles au niveau cardiaque et respiratoire, le risque de
SUDEP est augmenté car les systèmes cardiovasculaires et respiratoires entre en jeu dans la
physiopathologie de la SUDEP. Il n’existe pas encore d’études mettant en évidence de façon
significative le lien entre le tabagisme ou la nicotine et le risque de SUDEP ; cela pourrait
donc constituer une piste de recherche pertinente visant à maîtriser les facteurs de risques
de SUDEP.
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Le risque de SUDEP est relatif selon le type d’épilepsie rencontré. L’épilepsie
myoclonique sévère du nourrisson, aussi appelée syndrome de Dravet fait partie des risques
relatifs susceptibles de favoriser la survenue de SUDEP. Ce syndrome se caractérise par un
développement psychomoteur normal avant l’épilepsie. Les premières crises convulsives
apparaissent lors de la première année, elles sont fébriles et prolongées. Elles peuvent
ensuite évoluer vers un état de mal convulsif pouvant entraîner une mort subite. En pédiatrie,
le risque de SUDEP est le plus élevé chez le nourrisson avec Syndome de Dravet et chez
l’adolescent
ayant
une
épilepsie
généralisée
idiopathique.
La
SUDEP
survient
principalement aux âges extrêmes de l’enfance. Toutefois, l’incidence des SUDEP est environ
dix fois moins élevée chez l’enfant que chez l’adulte (Chiron, 2007).
b. Physiopathologie
La SUDEP se caractérise le plus souvent par un patient dormant seul (73% des décès
ont lieu durant la nuit, (RSME2, 2014)), ayant subi une crise tonico-clonique et par l’absence
de témoin lors du décès du sujet. Le patient présente des signes indirects de crises
convulsives comme la morsure latérale de la langue et la surexpression de la protéine HSP70 dans les neurones de l’Hippocampe (Tomson et al., 2008 ; Ryvlin et al., 2010)
La physiopathologie vise à comprendre les causes et mécanismes déclenchant la
SUDEP. Elle est nécessaire pour comprendre quel est le phénomène initiateur, dans quel
organe il est situé et quelles en sont les conséquences. Il existe de nombreuses théories dans
la littérature, les principaux mécanismes physiopathologiques per et post-critiques mis en
jeu seront expliqués dans cette partie (figure 1).
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Réseau Sentinelle Mortalité Epilepsie
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i.
CES : central eletrical shutdown
Certains auteurs suggèrent que la cause première du phénomène de SUDEP est l’arrêt
irréversible cérébral électrique brusque pendant une crise. Elle apparaitrait donc en tout
premier lieu, avant les complications cardiovasculaire ou respiratoires mis en évidence par
d’autres chercheurs. L’arrêt cérébral électrique ou CES pour « central eletrical shutdown »
est défini comme une cessation post-critique primitive de l’activité cérébrale et précédant
l’arrêt cardiaque (Bird et al., 1997 ; McLean et al., 2007). Le CES est un phénomène qui peut
donc expliquer le caractère hétérogène des causes de SUDEP qui sont à première vue
d’origine cardiaque ou respiratoire. L’hypothèse du CES se caractérise par la propagation de
décharges critiques aux structures cérébrales contrôlant le rythme cardiaque ou la
respiration. Un arrêt respiratoire entraîne une bradycardie puis une asystolie, mais l’inverse
est aussi vrai, les systèmes cardio-respiratoires étant étroitement liés (Ryvlin et al., 2009).
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ii.
Troubles du rythme et de la conduction
La complication cardiaque classiquement rencontrée dans la population générale est
la cardiopathie ischémique, c’est-à-dire l’insuffisance d’oxygénation du muscle cardiaque
par le rétrécissement des coronaires. C’est donc une coronaropathie qui témoigne de
l’altération chronique des coronaires. Les principaux facteurs de risques de cette pathologie
sont le tabagisme, la sédentarité, l’obésité, le diabète, l’hypertension artérielle, les facteurs
génétiques et l’âge. Les patients épileptiques ayant des antécédents cardiaques ou
présentant les facteurs de risques énoncés présentent un risque élevé de cardiopathie
ischémique. En effet, ce trouble cardiovasculaire est favorisé chez les patients épileptiques
car il y a un besoin en énergie important et brutal lors des crises.
Les signes de troubles du rythme et de la conduction chez les patients épileptiques
peuvent être observés en électrocardiogramme (ECG) ou lors d’autopsies sur patients
décédés, ils sont les suivants :
-
Sous-décalage du segment ST illustrant une souffrance myocardique ischémique percritique,
-
Allongement per-critique du segment QT : Tu et al, 2010 montrent que la variation de
la structure des canaux ioniques impliqués dans la régulation du segment QT peut
être impliqué dans la prédisposition des patients à déclencher une SUDEP,
-
Asystolie ictale caractérisée par une pause sinusale de plus ou moins 3 secondes lors
d’une crise d’épilepsie (Tomson et al., 2008),
-
Fibrose sous-endocardique, plus précisément des stigmates d’ischémie myocardique
répétées.
Ces troubles du rythme et de la conduction sont induits par la propagation de
décharges critiques aux structures centrales contrôlant le rythme cardiaque. Les études
montrent que la majorité des épilepsies qui entraînent des troubles cardiaques sont
d’origine temporale. En revanche des études expérimentales, portant sur l’implication du
cortex insulaire dans le déterminisme des asystolies ictales, ont été menées sur les modèles
animaux et notamment sur le rat. Celles-ci montrent qu’il y a production d’arythmies
myocardiques d’origine épileptique dès lors que des décharges sont provoquées dans les
structures hypothalamiques et du tronc cérébral. Par ailleurs, la microstimulation phasique
de l’insula postérieure chez le rat entraîne une asystolie et le décès de l’animal.
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De plus, la stimulation des structures amygdaliennes et hippocampiques sont également
susceptibles de provoquer des troubles cardiaques chez le singe et le rat, suite à une
décharge épileptique (Ryvlin et al., 2009). Ces données plaident toutes pour l’implication du
cortex insulaire dans la genèse des troubles cardiaques.
Stimulation électrique
Noyau du
tractus
solitaire
Afférences/Efférences
Cortex
+
insulaire
Voies empruntant un relais au sein de l’aire
hypothalamique latérale.
Modification de la
Nerf
pression artérielle et du
vague
rythme cardiaque
Figure 1 : Rôle du cortex insulaire dans les troubles de la conduction et du rythme cardiaque
La figure 2 traduit l’implication du cortex insulaire dans les troubles cardiaques. Une
stimulation électrique active le cortex insulaire qui entraîne les modifications de la pression
artérielle et du rythme cardiaque. Il existe une connexion étroite ente l’insula et le noyau du
tractus solitaire, or, ce dernier est le relais des afférences et efférences du nerf vague qui joue
un rôle dans le maintien de nombreuses fonctions vitales comme la fréquence cardiaque. Le
cortex insulaire a pour fonction de réguler les fonctions cardio-vasculaires chez l’Homme et
l’animal. Il n’y a à ce jour pas d’étude sur l’Homme qui valide cette hypothèse du cortex
insulaire (Ryvlin et al., 2009).
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L’étude de Labate et al., 2013, suggère qu’il existe une possible mutation du gène
PRRT2 qui peut favoriser la suspicion de troubles cardiaques responsables de SUDEP. La
mutation du gène PRRT2 (proline-rich transmembrane protein 2) est déjà connu pour
provoquer des convulsions infantiles ou une dyskinésie paroxystique kinésigénique, c’est-àdire des mouvements involontaires à durée variable déclenchés par un mouvement et
d’autres stimuli comme le stress ou encore l’alcool. Cette hypothèse mérite encore d’être
approfondie au cours de prochaines études. Cette piste génétique pourrait permettre de
mieux cerner les épisodes de troubles cardiaques dans l’épilepsie et donc dans la SUDEP.
iii.
Détresse respiratoire per-post critique
Une détresse respiratoire aigüe a été observée par Tomson et al., 2008, dans les
minutes précédant le décès des patients épileptiques. La détresse respiratoire aigüe semble
avoir un rôle déterminant dans la survenue de SUDEP. Les auteurs de cette étude mettent
également en évidence la survenue de mécanismes de suffocation post-critiques. Ceux-ci
surviennent principalement la nuit, le patient est seul, alité, le visage dans l’oreiller et
présentant une congestion pulmonaire.
Tupal & Faingold. 2006, ont réalisé une étude sur un modèle animal utilisé dans
l’épileptologie, la souris DBA/2, atteinte de crises audiogènes. Ils montrent que l’apnée a un
rôle dans l’origine du décès. Ce modèle expérimental met en avant un facteur
développemental lié dans la survenue du décès de l’animal. En effet, l’âge précis des souris
DBA/2 a une incidence sur le taux de décès.
Ryvlin et al., 2010, met en évidence deux types d’apnées qui sont en lien avec la
détresse respiratoire aigüe :
-
L’apnée centrale caractérisée par l’atteinte des centres de contrôle corticaux et souscorticaux de la respiration, due à la décharge épileptique engendrée par la crise, ou la
libération excessive d’opiacées endogènes visant à interrompre la décharge
épileptique.
-
L’apnée obstructive liée à un encombrement de la trachée ou à un spasme tonique
critique du larynx, ou à l’obstruction des voies respiratoires avec un oreiller par
exemple.
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Bateman et al., 2008, montrent la fréquence et la nature des apnées per ou postcritiques chez des patients ayant eu un dispositif de monitoring vidéo-EEG3. Il s’avère qu’une
apnée survient lors d’une crise sur trois et peut engendrer une désaturation en oxygène
pouvant atteindre 50%. Schuele et al., 2011, mettent également en évidence le fait qu’une
hypoventilation per-ictale, causée par une apnée centrale chez un patient présentant une
épilepsie temporale, peut induire la SUDEP.
De plus, les apnées per/post-critiques semblent avoir le même effet que l’asystolie
ictale, elles interviennent lors de la bilatéralisation de la décharge critique (Seyal et al., 2010).
L’ensemble de ces données semblent donc concorder vers le fait que les apnées per/postcritiques soient à l’origine d’une partie importante de SUDEP. Cependant, il reste à
déterminer si la sévérité de l’apnée est déterminante et peut constituer un facteur de risque
supplémentaire de SUDEP (Ryvlin et al., 2010).
iv.
Troubles respiratoires et dysfonctionnement sérotoninergique
Les neurones impliqués dans la régulation de la ventilation sont des neurones
sérotoninergiques, situés dans le noyau raphé caudal au niveau du bulbe rachidien. Il existe
donc un lien étroit entre la respiration et un neurotransmetteur : la sérotonine. La
sérotonine a des effets différents en fonction de son récepteur. Les récepteurs R –HT2 et R
5-HT3 activés favorisent les apnées alors que les récepteurs R 5-HT1A, R 5-HT4 et R 5-HT7
déclenchent le phénomène de ventilation. L’utilisation adaptées d’un inhibiteur de recapture
de la sérotonine (IRS) favorise la stimulation de la ventilation et donc la réduction des apnées
dont les apnées per/post-critiques comme montré sur les souris DBA/1 et DBA/2 (Laters et
al., 2010 ; Faingold et al., 2011).
Ryvlin et al., 2010, mettent en évidence des recherches effectuées sur la LTF
(Respiraztory long-term facilitation). C’est le mécanisme qui traduit la plasticité des groupes
neuronaux impliqués dans la respiration. Elle fait référence au rôle majeur du système
sérotoninergique dans la plasticité du système respiratoire et traduit les apnées et hypoxies
répétitives. La LTF pourrait permettre le maintien d’une fréquence respiratoire élevée suite
à une période apnéique. Le LTF varie en fonction du sexe et s’atténue avec l’âge chez le rat.
3
EEG : Electro-encéphalogramme
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14
La LTF s’explique par la libération de sérotonine par les neurones du raphé, en réponse à
une période d’hypoxie. Cette libération de sérotonine atteint les motoneurones du nerf
hypoglosse et du nerf phrénique ainsi qu’au niveau des neurones pré-moteurs et
propriobulbaires situés dans le groupe respiratoire ventral, impliqués dans la commande de
la respiration. L’administration d’une antagoniste des récepteurs à la sérotonine comme le
méthysergide inhibe le phénomène de LTF. La LTF n’a pas encore été étudiée dans le cadre
de l’épilepsie, mais il serait intéressant d’entreprendre des recherches sur des sujets
présentant une épilepsie pharmaco-résistante ayant des apnées critiques répétées,
caractéristiques présentes dans le phénomène de LTF.
De plus, Ryvlin et al., 2010, font référence à la susceptibilité génétique du système
sérotoninergique. Ainsi cette prédisposition génétique pourrait favoriser la survenue de
troubles respiratoires ainsi que la diminution des mécanismes de plasticité neuronale qui
ont un rôle supposé pour diminuer l’impact des hypoxies répétées.
v.
Facteurs psychologiques
Le stress est un facteur de risque supplémentaire à prendre en considération pour les
patients épileptiques sujets à des troubles cardiaques. En effet, un évènement stressant
favorise le déclenchement d’ischémie transitoire ou un syndrome coronarien aigu. Le stress
a une action sur le système nerveux autonome et le système nerveux central. Il peut donc
favoriser une ischémie du myocarde, une fibrillation ventriculaire ou encore une thrombose.
L’association entre l’épilepsie et un état de dépression ou d’anxiété indique que l’état
émotionnel du patient peut être considéré comme un facteur de risque de SUDEP.
L’interaction entre les facteurs émotionnels et les décharges épileptiformes induisant
potentiellement une arythmie est une poursuite d’étude à envisager (Lathers et al., 2010).
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II.
Approches préventives de la SUDEP
Les chercheurs étudient différentes approches préventives afin de limiter la survenue
de SUDEP. Cette partie est donc consacrée à l’explication des principales approches
préventives décrites dans la littérature scientifique (figure 3).
SUDEP
Traitement
sérotoninergique
Prévention par la
chirurgie
Traitement
antiépileptique
Surveillance
nocturne
renforcée
Faut-il évoquer le
risque de SUDEP
au patient ?
Autres approches
préventives
Figure 2 : Approches préventives de la SUDEP
a. Traitement sérotoninergique
Lathers et al., 2010, ont réalisé une expérience sur modèle animal afin de démontrer
les effets d’un traitement sérotoninergique sur le contrôle des troubles respiratoires.
L’expérimentation a été effectuée sur des souris DBA/2. Elles présentent des crises
audiogènes provoquant des arrêts respiratoires prolongés et donc susceptibles d’entraîner
le décès de l’animal.
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Les résultats de cette expérience montrent qu’une injection unique d’antagoniste sélectif des
récepteurs sérotoninergiques, la fluoxétine (15 à 25 mg/kg), provoque une diminution très
significative des arrêts respiratoires post-critiques, et de façon dose dépendante. En
revanche, l’injection d’un antagoniste non sélectif des récepteurs sérotoninergiques, ici la
cyproneptadine, aggrave le nombre d’arrêts respiratoires (Tupal & Faingold, 2006).
Faingold et al., 2011, mettent en évidence les mêmes effets de la fluoxétine, cette foisci sur des souris DBA/1 présentant également des crises audiogènes. La fluoxétine est ici
significativement efficace pour réduire les arrêts respiratoires à une dose de 45-70 mg/kg.
Faingold et al., 2013, montrent l’effet d’un autre antagoniste sélectif des récepteurs
sérotoninergiques sur les souris DBA/1, il s’agit de la sertraline. Elle a un effet significatif
sur la diminution des arrêts respiratoires, elle peut donc également être pertinente pour la
prévention contre la SUDEP.
Des études ont également été réalisées chez l’Homme. Ryvlin et al., 2010, montrent la
comparaison de la fréquence et de la sévérité des désaturations en oxygène per/postcritiques chez des patients recevant ou non un inhibiteur de la recapture de la sérotonine
(IRS). Les résultats affirment que les patients ayant reçu un IRS présentent moins de
troubles respiratoires que les patients témoins. Des études sur l’effet de la fluoxétine sont en
cours de réalisation comme celle du Professeur Ryvlin qui vise à tester l’effet de la fluoxétine
sur la fréquence et la sévérité des apnées centrales survenant lors des crises d’épilepsie, chez
des patients souffrant d'épilepsie partielle pharmaco-résistante (traitement sur 12
semaines). Les sujets sont « des patients souffrant d’une épilepsie partielle pharmacorésistante, candidats à un traitement chirurgical, et devant bénéficier à ce titre d’un
monitoring vidéo-EEG de longue durée (1 à 2 semaines) pour enregistrer et caractériser
leurs crises d’épilepsie » (LCFE4, 2011). Les chercheurs souhaitent tester le traitement sur
170 patients, seuls 6 cas ont été effectués au cours de l’année 2011.
4
Ligue Française Contre l’Epilepsie
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b. Prévention par la chirurgie
i.
Neurochirurgie
La SUDEP fait principalement suite à une épilepsie partielle, résistante aux
traitements médicamenteux. Dans cette logique, la neurochirurgie peut être utilisé en
traitement préventif et ainsi permettre le contrôle optimal des crises d’épilepsie. D’après
Ryvlin et al., 2010, l’acte chirurgical semble être la mesure de prévention de SUDEP la plus
efficace et ce d’autant plus quand le recours à la chirurgie est précoce et systématique. Le
système de soins connaît malheureusement une carence de l’offre de soins. Ainsi seulement
10% des patients candidats à la chirurgie de l’épilepsie peuvent en bénéficier. De plus, les
délais de prise en charge sont longs et sont estimés à 20 ans entre le diagnostic de l’épilepsie
et la chirurgie. Le ratio standardisé de mortalité (RSM) de la chirurgie du lobe temporal n’est
pas supérieur à celui de la population générale (environ égal à 1). Par ailleurs, le RSM
engendré par la chirurgie est équivalent à la mortalité observée dans l’épilepsie partielle
pharmaco-résistante (RSM > 5).
Ryvlin et al., 2008, mettent en évidence deux types d’épilepsies temporales :
-
L’épilepsie temporale interne : l’épilepsie est strictement localisée dans le lobe
temporal, une lobectomie temporale peut alors être envisagée pour la guérison de
l’épilepsie
-
L’épilepsie dépassant le lobe temporal : l’épilepsie ne se limite pas au lobe
temporal, le réseau épileptogène est plus vase et peut impliquer d’autres structures
neuronales comme le cortex insulaire ou les régions fronto-operculaires. Dans ce cas,
une lobectomie ne soigne pas intégralement l’épilepsie, les temporaux plus sont donc
à l’origine de la majorité des échecs de chirurgie du lobe temporal.
Cette hypothèse suggère donc que l’acte chirurgical est utile pour les cas de temporaux purs
uniquement. En revanche il s’avère que les temporaux purs ont un risque modéré de SUDEP
car le cortex insulaire n’est pas impliqué dans le réseau épileptogène, le risque de
généralisation de la crise est donc minime. Les temporaux plus, ayant un réseau épileptogène
étendu, sont plus exposés à la SUDEP liés à l’implication du cortex insulaire (détresse
respiratoire liée à une généralisation secondaire de la crise ou à un trouble du rythme
cardiaque ictal). Ces patients continueront à souffrir de crises car la résection du réseau
épileptogène sera incomplète.
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Ainsi, la chirurgie du lobe temporal dans les deux profils évoqués n’a que peu d’influence sur
le risque de SUDEP. Des études supplémentaires sont donc nécessaires afin de connaître plus
précisément l’impact de la neurochirurgie sur la surmortalité des épilepsies pharmacorésistantes.
ii.
Chirurgie cardiaque
Selon Tomson et al., 2008, 15% des patients ayant une épilepsie pharmaco-résistante
peuvent développer une asystolie ictale. Une asystolie ictale peut provoquer une apnée
centrale ou un risque de chute traumatique, et donc un risque supposé de SUDEP. Les
auteurs proposent donc la pose d’un pacemaker. Cette intervention chirurgicale est un
principe de précaution car il est impossible à ce jour d’affirmer qu’une asystolie ictale peut
conduire au décès de façon effective.
En revanche, selon Ryvlin et al., 2010, une asystolie ictale relève d’un mécanisme
central qui reproduit des asystolies vasovagales. Ainsi une asystolie ictale ne justifie pas la
pose d’un pacemaker et n’est pas considérée comme un facteur de risque de SUDEP.
c. Traitement antiépileptique
Ryvlin et al., 2012, proposent une méta-analyse des essais cliniques testant l’efficacité
d’un traitement antiépileptique. Les chercheurs mettent notamment en évidence le taux de
SUDEP chez les patients avec un traitement antiépileptique et chez les patients avec un
placebo. Les résultats montrent que la fréquence de SUDEP est significativement inférieure
dans le groupe de patients avec un traitement antiépileptique contre le groupe placebo
(facteur > à 7). Ce résultat annonce une perspective d’étude pour réévaluer le traitement
antiépileptique, à dose efficace, pour les patients souffrant de crises pharmaco-résistantes.
En revanche, Hesdorffer et al., 2011, soulignent que l’effet protecteur du risque de
SUDEP du traitement antiépileptique a été montré uniquement sur des essais randomisés à
court terme avec des patients sélectionnés sur le volet et très surveillés. Les effets du
traitement peuvent dépendre du patient, l’observance du traitement et la surveillance du
patient par le corps médical.
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Les effets d’un traitement antiépileptique sur la population de patients épileptiques à grande
échelle restent donc encore à étudier.
D’autres chercheurs montrent que le traitement antiépileptique a un effet sur le
rythme cardiaque, visible à l’électrocardiogramme, et peut potentiellement induire une
arythmie. Cela signifie que l’ajout systématique de traitement antiépileptique pourrait
ajouter un risque supplémentaire de troubles cardiaques et donc de SUDEP (Feldman et al.,
2013 ; Dibué et al., 2014). Il n’y a donc à ce jour pas assez de preuves montrant qu’un
traitement antiépileptique est dénué de risques pour tous les patients atteints d’épilepsie.
Notons par ailleurs que certains médicaments antiépileptiques nécessitent la réalisation
d’un électrocardiogramme avant utilisation, comme mentionné dans le Vidal.
d. Surveillance nocturne renforcée
Ryvlin et al., 2009, parlent du fait que la surveillance nocturne réduit le risque de
SUDEP chez les patients atteints d’épilepsie pharmaco-résistante. En effet, les données
cliniques suggèrent que la SUDEP survient principalement durant le sommeil, quand le
patient est seul, alité, la nuit (Nobili et al., 2011). Cependant, les auteurs évoquent le risque
d’aggravation des contraintes psycho-sociales qui peuvent nuire à l’indépendance des
patients et à leur émancipation. Cette démarche est donc variable en fonction de la situation
sociale et familiale du patient ; elle ne peut pas s’appliquer à tous les sujets. La surveillance
nocturne est une méthode très critiquée dans la littérature car très difficile à mettre en place
dans la réalité et très lourde de conséquences pour le quotidien des patients.
Ryvlin et al., 2010, suggèrent également l’utilisation d’oreillers alvéolés pour limiter
l’étouffement des sujets ainsi que la mise au point de systèmes ambulatoires pouvant alerter
de la survenue potentielle d’une détresse respiratoire. Notons également qu’un apport en
oxygène au moment opportun diminue le risque de survenue de SUDEP. La supplémentation
en oxygène durant la nuit peut donc être une alternative à la surveillance renforcée.
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e. Faut-il évoquer le risque de SUDEP avec les patients et leur famille ?
Selon Waddell et al., 2013, les patients aimeraient être informés des risques que
comportent l’épilepsie comme la SUDEP. Il n’y a cependant pas de données qui prouvent que
la SUDEP soit un sujet abordé dans tous les cas.
Miller et al., 2014 soulignent le manque de consensus sur la façon d’aborder ou non
la SUDEP avec le patient. Les différents corps de métiers qui accompagnent le patient ne
partagent pas le même avis. Beran et al., 2004, mettent en évidence l’augmentation de la
souffrance psychologique des patients qui sont mis au courant du risque de SUDEP. Ils
abordent la notion d’humanisme médical et le « droit de ne pas savoir ». Informer le patient
sur la SUDEP suggère de prendre en compte l’ambivalence à l’égard de la compréhension des
informations transmises. Il est cependant nécessaire de répondre avec justesse aux
questions du patient et de son entourage, d’autant plus qu’internet est un moyen facile de
trouver des informations sur les risques de l’épilepsie et donc sur la SUDEP. Les patients vont
rechercher par eux-mêmes des informations sur internet. Ils pensent cependant que les
informations fournies ne sont pas crédibles ou dignes de confiance (AES 5 , 2014). La
divulgation de la SUDEP peut néanmoins nuire à la qualité de vie du patient, provoquer un
stress permanent. Il faut donc les respecter et avoir une discussion ouverte avec ceux qui
cherchent des informations. Chaque cas doit donc être géré individuellement. Mathern et al.,
2014, font référence à la pression croissante de la communauté de l’épilepsie à encourager
le corps médical à parler de la SUDEP à leurs patients. Certains médecins fournissent un
guide sur la SUDEP. Il permet d’initier le sujet avec le patient, de favoriser le dialogue et de
renforcer la confiance entre le médecin, le patient et la famille.
Ryvlin et al., 2009, mentionnent le fait que les patients jeunes adultes atteints
d’épilepsie pharmaco-résistante sont le profil de patients qui ne doit pas ignorer le risque de
SUDEP, et ainsi insister sur l’importance de la bonne observance du traitement et même
initier une discussion sur l’opportunité d’un traitement chirurgical.
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American Epilepsy Society
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f. Autres approches préventives
Les autres approches préventives sont plus anecdotiques et sont de l’ordre de la
gestion quotidienne de la pathologie comme la gestion optimale des crises et la mise en place
de mesures hygiéno-diététiques comme l’apport en oméga 3, la pratique d’une activité
sportive et la réduction du stress.
i.
Apport en acides gras polyinsaturés (omega 3)
Ces dernières années, plusieurs publications sont parues sur l’intérêt d’une
alimentation riche en oméga 3 pour limiter le risque de SUDEP (Yuen & Sander, 2004 ;
DeGiorgio et al., 2008 ; Scorza et al., 2008 ; Taha et al., 2009 ; Lopes et al., 2013).
Yuen & Sander, 2004, mettent notamment en évidence l’intérêt d’un apport en oméga
3 pour les patients épileptiques présentant des arythmies cardiaques. Les troubles
cardiaques connus comme étant un facteur de risque de SUDEP, un apport en acides gras
polyinsaturés de type oméga 3 réduit le risque d’arythmie et a un effet protecteur, le risque
de décès soudain lié à un trouble cardiaque est donc diminué.
Les études expérimentales et cliniques laissent donc penser qu’une supplémentation en
acides gras de type oméga 3 est un bon traitement préventif contre les troubles
cardiovasculaires impliqués dans la SUDEP.
ii.
Contrôle des crises
La toute première ligne de défense contre les risques de SUDEP s’avère être la gestion
des crises avec une bonne observance du traitement antiépileptique. C’est-à-dire la prise de
médicaments à heures fixes, sans oublis et la bonne compréhension des indications du
soignant. Les autres techniques visant au bon contrôle des crises comme la neurochirurgie
font aussi partie de la bonne observance du traitement, ainsi que l’électrostimulation (Scorza
et al., 2010).
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iii.
Réduction du stress
Le diagnostic de l’épilepsie est un évènement très stressant pour le patient. Les crises
d’épilepsies, et en particulier leur caractère non prédictif est la principale source de stress
dans l’épilepsie. Ce stress peut envahir les patients au point qu’ils oublient leur traitement,
favoriser un état de morosité, voire de dépression. Il est donc important de veiller à rassurer
le patient, à l’écouter et à favoriser les interactions. Le stress est un facteur pouvant lui-même
favoriser la survenue de crises. Il faut donc limiter ce stress et ainsi éviter un cercle vicieux
(Scorza et a.l, 2010).
iv.
Activité physique et sport
La pratique d’une activité physique a deux effets bénéfiques : le contrôle du poids et
la stimulation du système cardio-vasculaire, et le renforcement de bien-être et d’estime de
soi grâce à la libération d’endorphine. L’activité physique est associée à un pouvoir d’anticonvulsion ; elle réduit la fréquence des crises et les troubles cardiovasculaires impliqués
dans les facteurs de risques de SUDEP (Arida et a.l., 2008 ; Scorza et a.l, 2010).
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23
Conclusion
Cette synthèse bibliographique est un état des lieux des connaissances actuelles sur
la mort subite du patient épileptique, appelée aussi communément SUDEP pour Sudden
Unexpected Death of Epileptic Patient. Ce rapport aborde les principaux mécanismes
physiopathologiques mis en cause dans la littérature scientifique ainsi que les différentes
approches préventives pour lutter contre ce phénomène tragique qui se traduit par le décès
brutal, sans cause apparente, du patient épileptique.
La SUDEP est la principale cause de décès chez les jeunes adultes atteints d’une
épilepsie réfractaire. Le taux de mortalité des sujets épileptiques est 2 à 3 fois supérieur à la
population générale, l’une des causes principales de décès étant la SUDEP. De nombreuses
pistes sont explorées pour déterminer la cause initiale provoquant la SUDEP. L’état actuel
des recherches ne donne pas de réponse définitive sur la cause de ce drame. Les études
montrent cependant que la détresse respiratoire aigüe endogène ou exogène avec une crise
tonico-clonique généralisée semble être le mécanisme physiopathologique le plus fréquent
de SUDEP (Ryvlin et al., 2009). De nouvelles études proposent une nouvelle piste de
recherche, l’arrêt irréversible cérébral brusque ou « cerebral electric shtudown ». Cette
théorie suggère que le mécanisme premier, initiateur de SUDEP serait de nature cérébrale
et déclencherait ensuite des troubles respiratoires tels que des apnées ou des phénomènes
de suffocation, ou des troubles cardiovasculaires. Cette nouvelle découverte mérite de
poursuivre les recherches cliniques et expérimentales sur cette voie, afin de mieux connaître
la SUDEP et ensuite mettre en place des mesures préventives effectives pour les patients
épileptiques à risque de SUDEP.
Les approches de prévention proposées portent sur deux aspects, d’une part sur les
mécanismes physiopathologiques comme le traitement sérotoninergique, la neurochirurgie,
la chirurgie cardiaque ou le traitement antiépileptique ; et d’autre part sur la gestion de
l’épilepsie et des facteurs de risque de SUDEP comme la gestion des crises et du stress ou la
mise en place de mesures hygiéno-diététiques. L’information du patient et de son entourage
sur le risque de SUDEP fait encore débat, les médecins évoquent « le droit de ne pas savoir ».
En revanche les proches endeuillés revendiquent le droit de connaitre l’ensemble des
risques que comporte l’épilepsie, pour ainsi se préparer à toutes les conditions, même les
plus tragiques.
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24
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American Epilepsy Society. Ramachandran N. R. “Session VI : Talk about SUDEP”. 2014
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Mort subite du patient épileptique

Transcription

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