Stratégie au long cours du traitement de l`ostéoporose

Revue du Rhumatisme 74 (2007) 939–943
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Conférence d’actualité
Stratégie au long cours du traitement de l’ostéoporose postménopausique
Long-term strategy in the management of postmenopausal osteoporosis◊
René Rizzoli
Service des maladies osseuses, centre collaborateur de l’OMS pour la prévention de l’ostéoporose, département de réhabilitation et gériatrie,
hôpitaux universitaires de Genève, 24, rue Micheli-du-Crest, 1211 Genève 14, Suisse
Reçu et accepté le 13 septembre 2007
Disponible sur internet le 18 septembre 2007
Résumé
À l’âge de 50 ans, près d’une femme sur deux et d’un homme sur cinq sont à risque de subir une fracture pendant le reste de leur existence.
Les fractures d’origine ostéoporotique sont associées, particulièrement chez la personne âgée, à d’importantes morbidités, à une mortalité accrue,
et à une dégradation de la qualité de vie, ainsi qu’à des coûts de prise en charge élevés. Avec l’augmentation constante de l’espérance de vie, on
assiste à une augmentation du risque absolu de fracture ; il est donc impératif de privilégier et d’appliquer des mesures de prévention efficaces. Le
but de cette prévention, qui doit aussi être appliquée en toute sécurité, est de réduire le risque des fractures vertébrales, périphériques et du fémur
proximal. Plusieurs substances sont à disposition, dont l’efficacité a été démontrée dans des essais contrôlés à double insu, avec l’incidence
fracturaire comme variable primaire. On dispose également de données à long terme confirmant la sécurité d’emploi de ces traitements antiostéoporotiques.
© 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Fracture ; Densité minérale osseuse ; Nutrition ; Bisphosphonates ; Vitamine D ; Calcium ; Tériparatide
Keywords: Fracture; Bone mineral density; Nutrition; Bisphosphonates; Vitamin D; Calcium; Teriparatide
1. Introduction
L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une augmentation de la fragilité du squelette. Face à un squelette fragilisé,
une fracture va survenir à la suite d’un traumatisme à basse
énergie. Avec l’espérance de vie des populations européennes,
qui est en progression, on estime qu’une femme sur deux et
qu’un homme sur cinq à l’âge de 50 ans sont à risque de
subir une fracture pendant le reste de leur existence. L’ostéoporose conduit donc à des handicaps durables, une mortalité
accrue, et une altération de la qualité de vie. Les coûts associés
à la prise en charge des fractures d’origine ostéoporotique grè-
Adresse e-mail : [email protected] (R. Rizzoli).
Pour citer cet article, utiliser ce titre en anglais et sa référence dans le
numéro 6, 2007 de Joint Bone Spine.
◊
vent considérablement les budgets de santé. Une prévention
efficace apparaît donc impérative. À l’échelle d’une population, des modifications de l’hygiène de vie, comme un exercice
physique régulier, une nutrition équilibrée, l’abstention de
conduites à risque sont évidemment à recommander. Cependant, l’application de manière systématique et prolongée de
telles mesures et la preuve de leur efficacité sont limitées.
Une autre approche, non exclusive, est d’identifier avec précision les individus à haut risque de fracture, afin de les faire
bénéficier d’un traitement spécifique antifracturaire, dont l’efficacité a été démontrée dans des essais thérapeutiques randomisés à double insu, avec l’incidence de fractures comme variable
principale [1]. Ces essais thérapeutiques doivent remplir les
critères stricts d’une médecine basée sur les preuves. De
même, la prévention des chutes, donc de l’impact conduisant
à une fracture lorsque l’os est fragilisé, est une étape importante dans la prise en charge de l’individu à risque. Cependant,
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doi:10.1016/j.rhum.2007.09.003
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si nombre de facteurs augmentant de risque de chute sont bien
établis, il est difficile de démontrer dans des essais randomisés
l’efficacité de mesures préventives.
2. Identification des sujets à risque fracturaire augmenté
Le diagnostic d’ostéoporose repose sur la mise en évidence
d’une masse/densité minérale osseuse abaissée, en dessous
d’un certain seuil, au niveau du fémur proximal ou de la
colonne lombaire, par absorptiométrie à rayons X. Le seuil
diagnostique a été défini par l’Organisation mondiale de la
santé comme 2,5 écarts-types en dessous de la moyenne d’individus jeunes. Ce seuil diagnostique permet d’identifier des
individus avec une masse/densité minérale osseuse différente
de celle d’une population dont le risque, par définition, est
faible. Cependant, l’ostéodensitométrie est trop peu sensible
et pas assez spécifique pour qu’elle puisse être utilisée dans
un dépistage de masse. Il a été montré que 50 % des fractures
du fémur proximal peuvent survenir avec une masse/densité
minérale osseuse en dessus du seuil diagnostique d’ostéoporose. La relation inverse entre risque fracturaire et masse/densité minérale osseuse est influencée par nombre de facteurs de
risque cliniques, tels que l’âge, des fractures prévalentes, des
antécédents familiaux de fracture, la prise de corticostéroïdes,
ou des abus de tabac ou d’alcool. Par conséquent, pour apprécier le risque fracturaire individuel et, par conséquent, le seuil
d’intervention thérapeutique, il est nécessaire de prendre en
considération ces facteurs de risque cliniques en plus du diagnostic d’ostéoporose par ostéodensitométrie. Il faut également
mentionner qu’un indice de poids corporel abaissé est un facteur de risque important pour la survenue d’une fracture du
fémur proximal. La densité minérale osseuse de surface, mesurée par ostéodensitométrie, apprécie la masse minérale et la
dimension, deux facteurs impliqués dans la résistance mécanique. Diverses techniques sont en développement pour évaluer la microstructure du squelette qui contribue de manière
significative à la solidité.
Pour apprécier le risque fracturaire, il est à présent accepté
de combiner toute une série de facteurs de risque cliniques et le
diagnostic d’ostéoporose, afin d’identifier les sujets à haut
risque fracturaire. Ces patients deviennent la cible pour l’introduction d’une thérapeutique efficace, sûre lorsqu’administrée à
long terme, dans le but d’assurer un rapport coût/bénéfice le
plus favorable possible.
3. Prise en charge des patients ostéoporotiques
Le but principal de la prise en charge est de réduire la survenue de la première fracture ou de fractures ultérieures, avec
comme conséquence une diminution de la morbidité, de la
mortalité, et une amélioration de la qualité de vie. De nombreux efforts sont déployés depuis plusieurs années pour promouvoir le diagnostic, la prévention et le traitement de l’ostéoporose, pour en améliorer la connaissance, ainsi que des
campagnes pour la prévention des chutes et de la malnutrition.
Ces mesures, associées à l’utilisation de thérapeutiques effica-
ces et sûres, semblent commencer à porter leurs fruits. En effet,
alors qu’avec le vieillissement de la population, on s’attend à
une augmentation du nombre de fractures ostéoporotiques au
niveau mondial, plusieurs études montrent que l’incidence des
fractures du fémur proximal, incidence ajustée pour l’âge, est
plutôt en diminution, tout particulièrement pour les individus
de sexe féminin [2].
3.1. Mesures nutritionnelles
Le calcium est un élément structurel important du tissu
osseux, lui conférant, sous forme d’hydroxyapatite, sa rigidité
[3]. Le squelette constitue également un réservoir de calcium
pour assurer une homéostasie de la concentration extracellulaire aussi constante que possible. Chez l’individu âgé, plusieurs facteurs contribuent à expliquer la haute prévalence de
déficit calcique, conduisant à un bilan calcique négatif. En
effet, avec l’avancée en âge, les apports calciques diminuent,
ainsi que la capacité de l’intestin d’absorber du calcium et de
s’adapter à un régime pauvre en calcium. En ce qui concerne la
vitamine D, la peau du sujet âgé en synthétise moins, cette
diminution est exacerbée par une moindre exposition au soleil.
De plus, la perturbation de la fonction rénale souvent observée
chez l’individu âgé contribue à un état d’hyperparathyroïdie
secondaire chronique qui favorise un bilan minéral négatif,
par conséquent une ostéoporose. Plusieurs études entreprises
chez la femme après la ménopause ou chez l’individu âgé ont
montré que le calcium, ou un supplément de produits laitiers,
était capable de réduire la perte osseuse. Dans un essai thérapeutique entrepris chez des sujets âgés vivant en maison de
retraite, l’administration de calcium (1200 mg/j) et de vitamine
D (800 UI/j) a permis de réduire le risque de fracture de hanche
et de toute fracture non vertébrale. Des suppléments de calcium
et de vitamine D sont par conséquent indispensables lorsque
les apports spontanés sont insuffisants [4]. De plus, toutes les
approches pharmacologiques ayant démontré une efficacité
antifracturaire ont été testées chez des individus recevant du
calcium et de la vitamine D. Cependant, de tels suppléments
seuls ne peuvent être considérés comme un traitement de
l’ostéoporose réduisant le risque fracturaire chez tout patient
ostéoporotique. Plusieurs méta-analyses récentes ont conclu à
un bénéfice de la supplémentation de calcium et de vitamine D,
tant en diminuant le risque de chute que celui de fracture du col
du fémur [5]. L’efficacité de cette association repose néanmoins sur une bonne adhérence au traitement.
Un certain degré de malnutrition est souvent observé chez
l’individu âgé, et cette malnutrition semble être plus marquée
chez les patients souffrant de fracture du col du fémur. Une
malnutrition, particulièrement celle concernant les protéines,
peut conduire à une augmentation du risque fracturaire, en
favorisant la survenue d’une chute (faiblesse musculaire et discoordination neuromusculaire), en perturbant les mécanismes
protecteurs (temps de réaction et force musculaire), et en diminuant la densité minérale osseuse [6]. Plusieurs études ont
investigué la relation existant entre les apports protéiques et
la santé osseuse. Il semble qu’un déficit ou un excès de protéi-
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nes alimentaires soit néfaste pour le bilan calcique. Des apports
protéiques suffisants diminuent la perte osseuse survenant avec
l’âge, et sont associés avec une diminution du risque de fracture du fémur proximal. L’administration de suppléments protéiques peut même avoir un effet favorable sur la densité minérale osseuse chez le sujet âgé recevant des suppléments de
calcium et de vitamine D. Une diminution progressive des
apports alimentaires avec l’âge peut être considérée comme
une adaptation appropriée à la diminution progressive de la
dépense d’énergie. En revanche, une réduction proportionnelle
des apports protéiques est hautement dommageable à l’intégrité
du squelette et de la fonction de différents organes, parmi lesquels les muscles et le système immunitaire.
nution significative des fractures non vertébrales peut être enregistrée si l’on ne considère que les patients avec des
déformations du corps vertébral sévères (degré 3 dans la classification de Genant). Immédiatement après la ménopause, le
raloxifène n’est pas une alternative à l’hormonothérapie substitutive, en raison de la recrudescence des bouffées de chaleur
qu’il induit. Si le raloxifène n’exerce aucun effet sur les événements coronariens, il augmente de manière significative les
accidents vasculaires cérébraux et les événements thromboemboliques veineux. Un effet extrasquelettique faisant pencher du
côté favorable la balance risque/bénéfice est la diminution
significative du risque de cancer du sein observée sous traitement par le raloxifène.
4. Traitements pharmacologiques
4.3. Bisphosphonates
Un agent antiostéoporotique devrait remplir les conditions
suivantes : une augmentation de la densité minérale osseuse à
tous les sites squelettiques, une diminution du risque fracturaire
vertébral (fractures morphométriques et fractures avec expression clinique), non vertébral (y compris les fractures de
hanche) ; l’efficacité antifracturaire devrait être démontrée
dans tous les différents essais thérapeutiques, concernant des
sous-groupes et des populations différents, une sécurité d’utilisation à long terme devrait être démontrée avec certitude [7]
(Tableau 1).
4.1. Hormonothérapie substitutive
Pendant de nombreuses années, l’hormonothérapie substitutive a été le moyen le plus utilisé pour combattre l’ostéoporose.
Ce traitement diminue le remodelage osseux, prévient la perte
osseuse survenant après la ménopause, et réduit le risque fracturaire vertébral et non vertébral, en particulier les fractures de
hanche. Cependant, sur la base du bilan entre effets favorables
et effets indésirables, le rapport risque/bénéfice a conduit à la
conclusion qu’une hormonothérapie substitutive n’était pas
considérée comme un traitement primaire de l’ostéoporose.
4.2. Modulateurs des récepteurs à l’estrogène
À l’heure actuelle, seul le raloxifène est disponible. Ce
médicament réduit le remodelage osseux, prévient la perte
osseuse et réduit le risque de fractures vertébrales, sans modifier celui des fractures non vertébrales. Cependant, une dimiTableau 1
Propriétés d’un agent antiostéoporotique efficace et sûr
Augmentation de la densité minérale osseuse à tous les sites squelettiques
Réduction du risque fracturaire
Vertébral
Non vertébral (y compris la hanche)
Effets comparables
Dans des essais thérapeutiques différents
Dans des sous-groupes et des populations différents
Sécurité absolue d'emploi à long terme
Conditions d'utilisation assurant une parfaite adhérence thérapeutique
La première mention dans la littérature des bisphosphonates
remonte à 30 ans en arrière. Depuis lors, ils sont devenus le
traitement incontournable des maladies métaboliques osseuses
avec augmentation de l’ostéolyse (maladie de Paget, métastases
osseuses, hypercalcémie maligne et ostéoporoses). Nombre
d’essais thérapeutiques, dont le pouvoir statistique est approprié, ont démontré leur efficacité thérapeutique dans la prévention des fractures vertébrales, non vertébrales et du fémur
proximal [7]. Selon les composés, et selon les conditions
d’inclusion dans les essais thérapeutiques, différents degrés
de significativité statistique ont été obtenus en fonction du
site fracturaire. D’une administration orale quotidienne, il a
été développé des formes hebdomadaires, puis mensuelles.
Des formes intraveineuses trimestrielles, et tout récemment
annuelles, sont disponibles [8,9]. Toutes augmentent la densité
minérale osseuse et diminuent le remodelage osseux. Alendronate, ibandronate, risédronate et zolédronate diminuent le
risque de fractures vertébrales, au-delà de la diminution obtenue par l’administration de calcium et de vitamine D. Alendronate, risédronate et zolédronate diminuent le risque de fractures
non vertébrales et de fractures de hanche (Tableau 2).
Tableau 2
Efficacité antifracturaire des médicaments disponibles
Fractures
vertébrales
Fractures non
vertébrales
Fractures du
fémur proximal
Antirésorbants
Alendronate
++
++
++
Étidronate
+
–
–
Ibandronate
++
+*
–
Risédronate
++
++
++
Zolédronate
++
++
++
Calcitonine
+
–
–
Raloxifène
++
–
–
Ostéoformateurs
Tériparatide
++
+
–
PTH(1-84)
++
–
Action mixte
Ranélate de strontium
++
++
++#
+ efficacité démontrée ; – efficacité non prouvée ; * Si T-score de DMO inférieur ou égal à –3,0 ; # chez patients d’âge supérieur ou égal à 74 ans et avec
T-score de DMO inférieur ou égal à –2,4 (selon analyse demandée par
l’Agence européenne des médicaments (EMEA).
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En quelques jours, à quelques semaines après l’introduction
d’un traitement par bisphosphonates, le niveau de remodelage
osseux se normalise pour atteindre des valeurs observées avant
la ménopause. Une fois ce plateau atteint, il n’y a pas de diminution ultérieure, malgré des traitements prolongés jusqu’à dix
ans. Des biopsies transiliaques prélevées après dix ans de traitement par alendronate de manière continue montrent encore
des endroits de remodelage osseux actif. Associée à cette
réduction du remodelage, on observe une augmentation de la
densité minérale osseuse, augmentation expliquée par une distribution plus homogène de la minéralisation. À l’heure
actuelle, considérant la vaste expérience accumulée avec ces
composés, bien au-delà de dix ans de traitement, et connaissant
leur mécanisme d’action, on ne compte pas d’effets indésirables majeurs et fréquents sur l’os. Après arrêt du traitement,
l’augmentation du remodelage et le retour d’une perte osseuse
progressive dépendent de l’âge du patient, de la dose totale
cumulée et du type de bisphosphonate administré. Dans les
années suivant la ménopause, après un traitement d’un à trois
ans d’alendronate, le remodelage osseux augmente dans les six
mois après l’arrêt, et la perte osseuse est détectable un à deux
ans par la suite. Chez les sujets plus âgés, après un traitement
de cinq ans par alendronate de manière quotidienne, on observe
une augmentation des marqueurs du remodelage d’environ
20 %, mais qui demeurent à un niveau bien inférieur à celui
observé avant le traitement [10]. Dans les cinq ans suivant un
traitement de cinq ans par alendronate, le risque de fractures
vertébrales et de fractures non vertébrales était tout à fait semblable chez les patients maintenus sous traitement et chez ceux
l’ayant arrêté. Cet effet rémanent pourrait être de moins longue
durée après arrêt d’un traitement par risédronate.
5. Traitements anaboliques
Des données aussi bien chez l’animal d’expérience que chez
l’homme montrent que l’hormone parathyroïdienne exerce un
effet anabolique sur le squelette. Avec le tériparatide, qui est le
fragment recombinant composé des 34 premiers acides aminés
dans la partie aminoterminale de la molécule, on observe une
réduction du risque des fractures vertébrales et non vertébrales,
accompagnée d’une augmentation de la densité minérale
osseuse et d’une amélioration de la microstructure. Avec la
molécule complète, composée de 84 acides aminés, la diminution du risque fracturaire intéresse les fractures vertébrales.
6. Thérapies combinées
Il n’y a pas de données à l’heure actuelle démontrant qu’une
thérapeutique combinée (deux antirésorbants, ou un ostéoformateur et un antirésorbant), donnée de manière simultanée ou
séquentielle, assure un avantage thérapeutique supplémentaire
en termes de réduction du risque fracturaire. Plusieurs études
portant sur un nombre restreint de patients concluent à un effet
favorable de la combinaison hormone parathyroïdienne et thérapie hormonosubstitutive [11]. En considérant l’ensemble des
données à disposition, une approche séquentielle, à savoir
l’hormone parathyroïdienne suivie d’un bisphosphonate, maintient les effets bénéfiques de la première, voire les amplifie, en
termes de densité minérale osseuse, sans information sur le
risque fracturaire.
7. Effets mixtes
Le ranélate de strontium est le dernier-né dans le catalogue
des agents antiostéoporotiques. Sous traitement, on observe
une réduction du risque fracturaire vertébral, non vertébral, et
même de la hanche. L’efficacité est détectée, même après cinq
ans de traitement, et s’observe également chez des sujets audelà de 80 ans [12,13]. Ces effets sont accompagnés d’une
amélioration de la qualité de vie.
8. Perspectives
Des essais thérapeutiques de phase 3 évaluent actuellement
l’efficacité antifracturaire d’un anticorps humanisé, le dénosumab, qui bloque l’activité du RANK-ligand. À des stades de
développement bien moins avancés, d’autres molécules antiostéoporotiques se profilent.
9. Conclusion
La prise en charge des patients avec ostéoporose comprend
diverses étapes :
● une identification sensible et spécifique des patients à haut
risque fracturaire ;
● l’administration de régimes thérapeutiques avec efficacité
antifracturaire prouvée dans des essais randomisés bien
conduits, satisfaisant tous les critères de la médecine basée
sur les preuves ;
● une sécurité absolue d’emploi à long terme ;
● des conditions d’emploi assurant une adhérence optimale au
traitement ;
● un rapport coût/bénéfice favorable ;
● des régimes thérapeutiques avec des répercussions positives
en termes de syndrome algique, qualité de vie, et autonomie
fonctionnelle.
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