Le suivi du syndrome de Klinefelter

Dr Geoffroy ROBIN
Service d’Andrologie (Dr RIGOT)
Service de Médecine de la Reproduction (Pr DEWAILLY)

1ère description en 1942 par Klinefelter, Reifenstein
et Albright :

Hypotrophie testiculaire + azoospermie + gynécomastie
+ gonadotrophines élevées

Caryotype 47, XXY  ♂ XXY (polygonosomie)

Une des maladies chromosomiques les plus
fréquentes :



Prévalence : 1/600 à 1/700
Augmente avec âge maternel
Grande variabilité phénotypique +++

Apoptose accrue :



des cellules de Sertoli
des cellules germinales
« micro-environnement » testiculaire défavorable
au bon déroulement de la spermatogenèse :
processus méïotiques
 Processus de différenciation cellulaire


Perturbation accrue du fonctionnement des
cellules de Leydig  stéroïdogenèse insuffisante
Avant la puberté Période péripubertaire
(8-10%)
(30-40%)
•Cryptorchidie
•Micropénis
•Macroskélie
•Troubles du
langage et de
l’apprentissage
•Difficultés
relationnelles
•Retard pubertaire
•Gynécomastie
•Hypogonadisme de
sévérité variable
•Hypotrophie
testiculaire
À l’âge adulte
(55-60%)
•Infertilité sévère
•Gynécomastie
•Hypogonadisme
de sévérité variable
•Ostéoporose
•Hypotrophie
testiculaire majeure
 Variabilité interindividuelle majeure +++++
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Génétique
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Infertilité / stérilité

Hypogonadisme et ses conséquences

Anomalies parenchymateuses testiculaires

Autres pathologies associées au syndrome de
Klinefelter
Hypogonadisme hypergonadotrope

Testostérone totale et biodisponible : ↓voire ↓↓

Gonadotrophines (FSH et LH) ↑↑


SHBG : tendance à ↑

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Intérêt de la LH dans le suivi des hypogonadismes
Facteur aggravant l’hypogonadisme
Oestradiol un peu ↑ (multifactoriel et variable)
Fenichel et al. MTMR 2007
Groth et al. JCEM 2013
Fenichel et al. MTMR 2007
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



4400 ♂ consultant pour infertilité 149 syndromes de Klinefelter
4 seulement (2,7 %) connaissaient déjà ce diagnostic…
122 (81,9 %)ont un développement NORMO-ANDRE (verge,
pilosité, absence de gynécomastie)
TOUS ont une HYPOTROPHIE TESTICULAIRE BILATERALE
clinique et échographique (3,7 mL [0,5 ; 15])
Hormonologie




FSH : 36,2 UI/L [11,78 ; 99,1]
LH : 17,4 UI/L [4,4 ; 34,7]
Testo : 3,1 ng/mL [0,11 ; 7,27]
Estradiol : 35,8 pg/mL [7 ; 979]

Expression clinique de l’insuffisance leydigienne


Hyperplasie leydigienne secondaire à ↑↑ LH
A l’âge adulte, prévalence très variable :
Selon la testostéronémie
 Selon la sensibilité propre aux androgènes


Série de l’hôpital Bégin : 50% de testo « normale »
Fromentin et al. Ann Med Interne 1977

Cas particulier de la TESE-ICSI
 risque de décompensation post-opératoire

Interrogatoire +++ à la recherche de signes
d’hypogonadisme :

Asthénie, troubles sexuels, BVM, troubles de l’humeur …

Ne traiter que les patients symptomatiques ?

Choix de l’androgénothérapie :



Formes transcutanées, per os : Testo moyennement basse et/ou
hypogonadisme partiel
Formes injectables : Testo basse et/ou hypoandrisme majeur et/ou
inefficacité des autres formes d’androgènes
Et l’os?
Rôle des androgènes sur le métabolisme osseux
 ostéoformation

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Prévalence élevée chez les patients ayant un
syndrome de Klinefelter



40 %  ostéopénie
10%  ostéoporose
Ferlin et al. Mol Hum Reprod 2010
Hypothèses physiopathologiques :




Hypotestostéronémie et taux bas d’Insl-3
Pic d’acquisition de masse osseuse réduit
Faible expression des récepteurs aux androgènes dans l’os
Diminution de l’activité de la 5α-réductase osseuse
Ferlin et al. Mol Hum Reprod 2010
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RR de mortalité prématuré = 1,6


2,1 années de vie en moins
1ère cause = les pathologies cardiovasculaires
Bojesen et al. JCEM 2004

Prévalence du syndrome métabolique :

35-50 % des Klinefelter adultes vs 10-12% chez contrôles
Bojesen et al. Diabetes care 2006
Ishikawa et al. Urology 2008

Prévalence des troubles de la tolérance glucidique
(IHC ou diabète) : 10 à 39%
Bojesen et al. Mol Hum Reprod 2010
Groth et al. JCEM 2013
Bojesen et al. Acta Paediatr. 2011
Ishikawa et al. Urology 2008
RR obésité = 3,41
Bojesen et al. Mol Hum Reprod 2010
Bojesen A & Gravholt CH. Nat Clin Pract Urol 2007
Di Mambro et al. Mol Hum Reprod 2010

Augmentation du risque d’accidents tromboemboliques veineux
RR d’accident thromboembolique veineux : 5,3
 RR d’embolie pulmonaire : 3,6

Bojesen et al. JCEM 2006
Di Mambro et al. Int J Androl 2010

Hypothèse physiopathologiques:




état hypercoagulabilité (hyperœstrogénie relative)?
positivité du facteur antinucléaire, des anticorps anticardiolipines ou de la cryoglobulinémie?
obésité plus fréquente?
état inflammatoire vasculaire chronique pro-thrombotique?

A l’âge adulte : Handicap relationnel ?!



Hyperréactivité émotionnelle peu contrôlable
Difficultés à repérer émotions et dimensions d’autrui
Données des IRM fonctionnelles
Van Rijn et al. Schizophrenia research 2006
Skakkebæk et al. NeuroImage clinical 2014

Prévalence des syndromes dépressifs: 68,8%
Turrif et al. Genet Med 2011

Bémol…



Petites séries prospectives (n=19 à 35)
Biais de sélection
Beaucoup d’autres facteurs « environnementaux » impliqués
Vignozzi et al. Mol Hum Reprod 2010
hypogonadisme
Syndrome
métabolique
Dysfonctions
sexuelles
Troubles psychologiques/psychiatriques?

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Quelques anciennes séries et case-report
semblaient montrer une prévalence augmentée
des dysthyroïdies (hypothyroïdie ++)
Mécanisme?
Thyroïdite auto-immune?
 Insuffisance thyréotrope partielle?

Bjorn et el JCEM 2009
Bjorn et al JCEM 2009

Syndrome de Klinefelter retrouvé chez 4 à 8% des
patients ♂ ayant un cancer du sein.
Weiss et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005

Risque augmenté de 16 à 56 fois


Surtout en cas de mosaïque…
Mais incidence du cancer du sein 70 % plus faible que chez les ♀
Brinton. Acta Paediatr 2011



Hyperoestrogénie relative?
Reste un événement rare dans l’absolu
 pas de dépistage
Mammographie + echo indispensables si gynécomastie
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Klinefelter : risque de cancer testiculaire?
Butruille et al. Prog Urol 2012

Etude rétrospective de 141 patients


Volume testiculaire moyen est de 3,9 mL
Echostructure testiculaire homogène dans 65% des cas
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Microcalcifications : 33 % des patients (19 % grade II-III).
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Nodules testiculaires : 39 % des patients



taille moyenne = 2,4 mm.
38% des patients suivis (n=15) ↑nombre et/ou taille des nodules.
8,5% des patients ont été opérés (n=12) :
 Leydigiomes (n=5) ou hyperplasies pseudonodulaires des cellules
de Leydig (n=7)
 Aucune tumeur germinale n'a été détectée sur la durée du suivi.
Thèse doctorat Médecine Dr S. BIEREN, 2012, sous la direction du Dr JM RIGOT
•
Prévalence élevée d’anomalies du parenchyme
testiculaire  lésions bénignes +++
•
Prévalence lésions malignes identique à la
population générale…
•
sauf si ATCD cryptorchidie (20 à 30%) (RR=11)
 Rassurer mais inciter à poursuivre une
surveillance au long cours !!

Nombreuses pathologies et facteurs de risque
associées au syndrome de Klinefelter
+ anomalies dentition, pathologies auto-immunes
(lupus…), prolapsus de la valve mitrale…

Le problème de la variation phénotypique :


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altération variable de la fonction endocrine du testicule
altération quasi-constante de la fonction exocrine
Pas de consensus sur suivi à long
terme…longtemps considéré comme inutile!!

Clinique +++

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Hypoandrisme, dysfonctions sexuelles, IMC, tour de taille, FDR cardiovasculaires, dépistage des troubles « psy », FDR d’ostéoporose…
Suivi « osseux » :


DMO (tous les 2-3 ans)
Dosage +/- supplémentation en vitamine D
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Bilan métabolique annuel
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Suivi de l’androgénothérapie (NFS, PSA)
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Echographie scrotale

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Avis rhumatologique
si besoin
rythme surveillance adapté aux éventuelles anomalies et ATCD
Dosage annuel de T4 +/- TSH?
Remerciements particuliers :
•Au Dr Clara LEROY
•Au Dr François MARCELLI
•Au Pr Didier DEWAILLY
•Au Dr Jean-Marc RIGOT
Merci de votre attention