ANTIPALUDIQUES: Modes d`action et résistance

ANTIPALUDIQUES: Modes d’action et
résistance
(NOUVELLES BITHERAPIES DU PALUDISME A
PLASMODIUM FALCIPARUM, NOUVELLES MOLÉCULES :
une réponse aux chimiorésistances)
Martin DANIS
Parasitologie-Mycologie, Unité INSERM 511
Département des maladies infectieuses, parasitaires et tropicales
CHU Pitié-Salpêtrière, Université Paris 6
DESC Pathologie Infectieuse et Tropicale, clinique et biologique
1
SITUATION DU PALUDISME
DANS LE MONDE (OMS 1997)
• Population vivant en zone
d ’endémie: 2,3 milliards de
personnes (41% de la population du
monde)
• Cas de paludisme maladie/an:
300-500 millions (90% en Afrique
tropicale)
• Nombre de décès/an: 1,5 à 2,7 millions
Snow RW, 1999, Bull. OMS. Résultats:
évaluation 1995 en Afrique
• ≈1million décès (987 466) dus à P. falciparum
dont ≈770 000 enfants de moins de 5 ans
• 207,5 millions d ’accès palustres (+ 13
millions pendant les épidémies)
• 3000 cas de séquelles cérébrales
irréversibles d ’accès pernicieux
• 19 000 nouvelles infections à VIH par
transfusion chez des enfants
2
Evolution de la répartition géographique du paludisme dans le monde de 1900 à nos jours
The global distribution of malaria since preintervention (~1900–2002). All-cause malaria distribution maps for the preintervention
distribution (circa 1900) and for the years 1946, 1965, 1975, 1992, 1994, and 2002 were georeferenced using ERDAS Imagine 8.5 (Leica Geosystems GIS
& Mapping, Atlanta, GA, USA). Maps were then digitised on screen with MapInfo Professional 7.0 (MapInfo Corp, NY, USA). Areas of high and low risk were
merged throughout to establish all-cause malaria transmission limits. The only modification of original maps was infilling areas labelled as unknown in China
in the 1975 map with the distribution recorded in 1965. Each map was then overlaid to create a single global distribution map of malaria risk which illustrates
range changes through time. Note that the 1992 distribution is excluded from the figure for clarity because it was so similar to that of 1994.
HAY SI, GUERRA CA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336.
Faciès d’endémicité du paludisme dans le monde
HAY SI, GUERRA CA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336.
3
Surfaces des pays proportionnelles à la prévalence de P. falciparum
HAY SI, GUERRA CA, TATEM AJ, NOOR AM, SNOW RW. Lancet Infect Dis. 2004;4:327-336.
4
Imported Malaria in France 1993-2003:
Nb of Travelers*, Imported Cases & Approximate Incidence
*(Data Adapted from DGAC - French Civil Aviation Authority)
2001-2003 : 11,073 notified cases
© CNREPIA- 2004
Imported Malaria in France 1986-2003:
Nb of Travelers by Geographical Subregions
© CNREPIA- 2004
5
Imported Malaria in France 1996-2003:
Evolution of the Drugs used (%)
© CNREPIA- 2004
Paludisme: diagnostic rapide !
Quelles exigences pour le diagnostic biologique
d’accès palustre ?
• Accès palustre ?
Formes asexuées de
Plasmodium dans le sang
• Espèce en cause ? Plasmodium falciparum
ou autre espèce
• Quelle charge parasitaire ? Parasitémie < 5%
•
Quel délai de rendu de résultat ?
< 2 heures
6
Frottis sanguin mince coloré au Giemsa. Sensibilité : 100-150 parasites/µL
7
La Goutte épaisse « rapide »
– Mise au point et évaluation d’une technique de goutte
épaisse rapide
Réalisation technique < 10 min.
Meilleur aspect des parasites
Moins d’artefacts
Parasitémies mesurées plus
élevées (sensibilité=10-15 p/µL)
Personnel peu expérimenté
Coût modéré : 0,012 €
Danis et al. Journées de biologie praticiennes Paris, décembre 2001r- Thellier et al. Société Française de Parasitologie, Maison
Alfort, janvier 2002. Thellier et al. Annals of Tropical Medicine and Parasitology , 2002.
Les tests immunochromatographiques
sur bandes : interprétation des résultats
AcM* anti AgP
(IgX de Y)
AcM
anti HRP2
AcM
anti IgX de Y
Test positif , espè
espèce
Plasmodium falciparum
AcM
anti Plasmodium spp.
ou coco-infection
8
Les tests immunochromatographiques
sur bandelettes : exemples
LA LUTTE ANTIPALUDIQUE
• 1992 : Déclaration mondiale (Conférence
ministérielle – OMS): situation mauvaise,
extension des pharmaco-résistances,
prévenir la mortalité, réduire la morbidité par
un diagnostic précoce et un traitement
rapide, prévention sélective
• 1998 : Programme OMS « Faire reculer le
paludisme » (Roll back malaria): réduire de
moitié le poids (mortalité ?) du paludisme
dans la population d’ici 2010.
23 avril 2005:Editorial, Lancet 2005;365:1439: pessimiste !!
9
PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (1)
• I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES
1) ANTIPALUDIQUES NATURELS:
-ALCALOÏDES DU QUINQUINA*
Quinine, quinidine, cinchonine, cinchonidine
(Quinimax®, Quinoforme®, Surquina®, Quinine Lafran®, …)
-DERIVES DU QINGHAO (armoise)*
Qinghaosu ou artémisinine, artéméther, artésunate
(Paluther®, Arsumax®, Riamet®, …)
(*actifs en bloquant l’utilisation de l’hémoglobine par le plasmodium)
PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (2)
• I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES
2) ANTIPALUDIQUES DE SYNTHESE
- AMINO-4-QUINOLEINES*
Chloroquine (Nivaquine®, Resochin®, Aralen®, Avlochlor®),
Amodiaquine (Flavoquine®, Camoquin®)
Pipéraquine (amino-4-quinol. doublée, Artequin®
- AMINO-ALCOOLS (ou aryl-amino-alcools)*
Méfloqine (Lariam®),
Halofantrine (Halfan®),
Luméfantrine (Riamet®, Coartem®)
(*actifs en bloquant l’utilisation de l’hémoglobine par le plasmodium)
10
PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (3)
• I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES
2) ANTIPALUDIQUES DE SYNTHESE
ANTI-FOLIQUES, ANTI-FOLINIQUES*
Sulfadoxine+pyriméthamine (Fansidar®)
Pyriméthamine (Daraprim®, Malocide®)
Proguanil > cycloguanil (Paludrine®)
Pyriméthamine+dapsone (Maloprim®)
Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)
(*inhibiteurs de la DéHydro-Ptéroate-Synthase (DHPS) ou de la DéHydro-FolateRéductase (DHFR) et bloquent la synthèse des acides nucléiques du plasmodium)
PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES (4)
• I- SCHIZONTOCIDES ERYTHROCYTAIRES
3) AUTRES ANTIPALUDIQUES
Atovaquone (+ proguanil = Malarone®)
Pyronaridine ( ?? )
4) ANTIBIOTIQUES
Doxycycline (Doxypalu®), macrolides ?, fluoroquinolones ?
• II- GAMETOCYTOCIDES (+FORMES HEPATIQUES)
AMINO-8-QUINOLEINE
Primaquine (Primaquine®)
Tafénoquine (? Etaquine™)
11
PRINCIPAUX ANTIPALUDIQUES
• Traitements curatifs
Quinine
Chloroquine (Nivaquine®)
Amodiaquine (Flavoquine®)
Méfloquine (Lariam®)
Halofantrine (Halfan®)
Sulfadoxine+pyriméthamine
(Fansidar®)
Cyclines (hors AMM)
Atovaquone-proguanil
(Malarone®)
Artéméther-luméfantrine
(Riamet®, Coartem®)
Artésunate (Arsumax®),
artéméther (Paluther®)
(ATU)
• Traitements
prophylactiques
Chloroquine
Proguanil (Paludrine®)
Chloroquine+proguanil
(Savarine®)
Méfloquine
Doxycycline (Doxypalu®)
Atovaquone-proguanil
Tafénoquine (à l’étude ?)
Rapport de réduction parasitaire
in vivo
parasitémie initiale/parasitémie à 48h
d’après N.J. White, AAC 1997; 41 : 1413-22
Artémisinines, artésunate, artéméther :
103-105
Amino-4-quinoléines, halofantrine :
102-104
Quinine, méfloquine, Sulfadox.-Pyriméth.: 10-103
Antibiotiques antipaludiques (cyclines):
5-10
12
Clairance parasitaire selon différents
antimalariques F.Nosten, NJ White.
Med Mal Infect
1999 ; 29 supl 3 : 307-15
charge parasitaire
1012
1010
limite de détection
108
106
104
104
103
102
10
102
0
0
1
2
semaines
3
4
MODES D’ACTION DES ANTIPALUDIQUES
• Inhibition de la digestion de l’hémoglobine dans la vacuole
nutritive du plasmodium:
1- chloroquine, amodiaquine, pipéraquine
2- quinine, méfloquine, halofantrine, luméfantrine
• Alkylation des métabolites de l’hémoglobine, production de
radicaux libres: artémisinines (dihydro-)
• Blocage de la fabrication des acides nucléiques:
1- cytochrome bc→ATP : atovaquone
2- inhibition de la DHPS: sulfadoxine, dapsone (antifoliques)
≈
3- inhibition de la DHFR: pyriméthamine, cycloguanil
(antifoliniques)
13
Inhibition de la digestion de
l’hémoglobine
B
B
B
B
BH+ BH+ BH+
Diffusion et accumulation des bases
faibles dans l'hématie parasitée
J. Le Bras
CNRCP
Principaux mécanismes de résistance à la chloroquine
(A: souche sensible, B: souche résistante) DH Warhurst 2001
14
Chemoresistance to Chloroquine - 1960
© CNREPIA - 2003
Chemoresistance to Chloroquine - 1970
© CNREPIA - 2003
15
Chemoresistance to Chloroquine - 1980
© CNREPIA - 2003
Chemoresistance to Chloroquine - 2000
© CNREPIA - 2003
16
Voies des Pyrimidines des Plasmodium
humains
atovaquone
CO2 + aspartate
dihydroorotate
orotate
ubiquinone H2
DHO
D
UDP
ubiquinone
cytochrome H2
1/2 O2
H2O
dUTP
GTP
dUDP
pteridine
dUMP
pABA
cytochrome
TS
dTMP
ADN
DHPS
dihydropteroate
DHF
N5,N10-CH3THF
sulfadoxine
THF
pyriméthamine, cycloguanil
DHFR
J. Le Bras
CNRCP
Résistance aux antifoliniques
(pyrimé
(pyriméthamine, cycloguanil, chlorcycloguanil)
chlorcycloguanil)
• Mutations modifiant la configuration
de la DHFR :
• Fréquente et majeur : S108N
• Autres, augmentant la résistance : N51I,
C59R
• 4ème mutation, rare en Afrique: I164M
17
Outils de mesure de la
chimiorésistance de P. falciparum
• Tests in vivo:
-Test de chimiorésistance parasitologique, OMS
1965: sur 28 j: S, R1 tardive, R1 précoce, R2, R3
-Test d’efficacité thérapeutique (clinique et
parasitologique) OMS 1996, modifié 2001
• Tests in vitro:
-Test phénotypique: culture du parasite en
présence de concentration croissante de divers
médicaments: « antipaludogramme »
-Test génotypique: identification de mutations en
cause dans la chimiorésistance (biologie
moléculaire)
Evaluation et surveillance de l’efficacité
des antipaludiques pour le traitement du
paludisme à Plasmodium falciparum non
compliqué
Groupe de travail de l’OMS
(WHO/HTM/RBM/2003.50)
Correspondant Dr Pascal Ringwald
Fascicule de 67 pages, 2004
18
Population de l’étude:
Sujets ayant un accès palustre symptomatique (fièvre,...)
et une parasitémie à P. falciparum (suffisante...),
sans signe de gravité
Exemple de dossiers individuels. Suivi de 14 jours dans une région de transmission intense
19
20
Indications du passage aux combinaisons
thérapeutiques et Evaluation des risques
• Seuil pour le changement de politique de
traitement lors de l’utilisation du protocole
standard de l’OMS dans les zones de forte
transmission du paludisme =
Réponse Clinique et Parasitologique Adéquate
(RCPA) inférieure à 75 % (taux d’échec
thérapeutique total supérieur ou égal à 25 %) et
Réponse Clinique Adéquate inférieure à 85 %
(Echec Clinique inférieur ou égal à 15 %).
Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,
déc 2004
Chemoresistance to antimalarial drugs :
global distribution (CDC data)
Chloroquine
Sulfadoxine-Pyrimethamine
Mefloquine-halofantrine
© CNREPIA - 2004
21
Stratégies de limitation de
l’extension des chimiorésistances:
• Diminuer la sélection des mutants résistants
• Comment ?
Limiter la pression médicamenteuse: en zone de
transmission intense ne traiter que les paludismes
maladies
Éviter les monothérapies
Empêcher les traitements à dose insuffisante ou
incomplets
Éviter la persistance de concentration sanguine subinhibitrice
Promouvoir des bithérapies
antipaludiques
OBJECTIF:
• 2 molécules à mode d’action différent (synergie ?)
• Rapidement efficace sur P. falciparum
• Demi-vies d’élimination sanguine complémentaires
ou coordonnées
• Bien tolérée
• Administrable en cure brève (1 à 3 jours)
• Coût modéré
22
Pharmacocinétiques :
coordonnées ou
complémentaires ?
Nouveaux antipaludiques associés
(successeurs de pyriméthamine-sulfadoxine, Fansidar®)
• Associations fixes (composants dans un seul comprimé) :
- atovaquone-proguanil (Malarone®)
- artéméther-luméfantrine (Riamet®, Coartem®)
- chlorproguanil-dapsone (Lapdap®) (+artésunate, en cours)
- dihydroartémisinine-pipéraquine (Artekin™)
• Associations libres (composants dans 2 comprimés, co-blister) :
- artésunate + méfloquine (Mepha → Artequin®)
- artésunate + amodiaquine (Sanofi → Arsucam™ co-formulation
en 1 seul comprimé en cours, partenariat DNDI)
- artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine (Sanofi→Arsudar™)
- artésunate + pyronaridine (OMS→ Firme Coréenne)
- artésunate + atovaquone-proguanil
23
Atovaquone-Proguanil (A-P)
Malarone® : cp. adulte A=250mg + P=100mg, cp. enfant ¼
• Atovaquone: hydroxynaphtoquinone: inhibe la synthèse
d’ATP (cytochrome b) Biodisponibilité médiocre (2023%), t½ = 50-70h
Activité schizonticide lente: TDP= 60-70h
• Proguanil: inhibiteur de la DHFR, cycloguanil métabolite
actif, t½ = 19h, Activité schizonticide lente.
• Association synergique minimisant l’émergence des
résistances: le proguanil lui-même amplifie l’activité de
l’atovaquone.
• Posologie adulte: 4 cp/jour en 1 prise X 3 jours (+repas)
• Mais coût élevé...
Atovaquone-proguanil (A-P):
taux de guérison à J28 ou J35
PAYS
A-P
Comparateur
p
Gabon
87%
Amodiaquine: 72%
0,02
Zambie
100%
Sul-Pyr.: 98,8%
NS
Brésil
98,7%
Quin-Tétracy.:100%
NS
Philippines
100%
Chloroq-Sul-Pyr:87,5%
<0,05
Thaïlande
100%
Méfloquine: 86%
<0,02
France*1995
100%†
Halofantrine (H): 100%
-
*Temps de disparition des parasites: A-P=63h; H=48h (p=0,02)
*Temps de disparition de la fièvre: A-P=60h; H=57h (p>0,05)
*Tolérance: vomissements plus fréquents dans le bras A-P (p=0,001)
†Trois échecs de traitements curatifs signalés en 2002 en Europe.
24
Chlorproguanil+dapsone (Lapdap®)
(cpg= 2mg/kg + dds= 2,5mg/kg)/j x 3 j.
• Chlorproguanil: t1/2=12-15h, inhibiteur DHFR, reste
efficace sur les souches mutées cycloguanil-R (S108N,
N51I, C59R), bien toléré
• Dapsone: t1/2= 20-30h, inhibiteur DHPS,
méthémoglobine, hémolyse.
• Combinaison à pharmacocinétique bien coordonnée et
t1/2 courte,
• même mode d’action que Sulfadoxine-Pyriméthamine
et risque de sélection de la mutation I164M,
• tolérance ? anémie ? Déficit en G6PD ? (voir rapport
d’une consultation technique OMS : WHO/HTM/MAL/
2005.1106; publié en sept 2005, 47 pages).
• Combinaison fixe, peu onéreuse
• A quand le Lapdap +artésunate ou « CDA »™ ?
ALLOUECHE A, BAILEY W, BARTON S,…WINSTANLEY PA.
Comparison of chlorproguanil-dapsone with sulfadoxine-pyrimethamine for
the treatment of uncomplicated falciparum malaria in young African children:
double-blind randomised controlled trial.
Lancet 2004; 363: 1843-48. (Kilifi, Kenya, Blantyre, Malawi, Liverpool, RU)
• 5 centres: Kenya, Malawi, Nigeria, Tanzanie, Gabon, 1850
enfants de 1 à 10 ans inclus en 2000, avec fièvre et
parasitémie entre 2 000 et 100 000/µL. 370 sous SP, 1480
sous CD. Tolérance, efficacité (guérison à J14).
• Différence significative d’efficacité au Gabon, Kenya et
Malawi: CD: 93 à 99% versus SP:79 à 94% (OR 3 à 6,5)
• Pas de différence au Nigeria(OR 1,3) et Tanzanie(OR 1,6)
• Variations dues au niveau de résistance à SP dans la zone
• Tolérance: anémies à J7: CD=5%, SP=2%, -4 g/L d’Hb
sous CD; réversible à J14. Rôle du déficit en G6PD ?
25
Artésunate-Méfloquine
(Thaïlande 1994, N.White, F. Nosten,….)
• Constatations début 1990: ≥ 40% de résistance
à la méfloquine, même à 25mg/kg…
• Pas d’autre molécule active disponible sauf
artémisinines
• Décision: artésunate 4mg/kg x 3 j + méfloquine
25 mg/kg le 2ème j
• 2004: efficacité persistante de la bithérapie:
≥95% de guérison à J56, diminution du
nombre de cas de paludisme à P. falciparum,
récupération d’une sensibilité des souches à
la méfloquine, tolérance moyenne…
Amodiaquine-Artésunate versus Amodiaquine
chez 941 enfants en Afrique
Adjuik M et al. Lancet 2002; 359: 1365-72**
Amodiaquine*Taux de
Amodiaquine*
guérison à…
Artésunateg
∆
p
Sénégal J14
94 %
95 %
-0,3 %
0,91
Sénégal J28
82 %
81 %
1,8 %
0,70
Gabon J14
100 %
98 %
2,3 %
0,15
Gabon J28
89 %
77 %
11,4 %
0,043
Kenya J14
91 %
74 %
17,1 %
<0,0001
Kenya J28
70 %
41 %
28,8 %
<0,0001
* 10 mg/kg/J x 3 jours; g 4 mg/kg/J x 3 jours
** voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005;365:1474-80.
26
Artéméther-Luméfantrine(A-L)
Riamet® ou Coartem® : cp à A=20mg + L=120mg
• Artéméther: dérivé liposoluble de l’artémisinine,
bonne biodisponibilité, t½ = 2h
Toxicité neurologique chez l’animal en IM, rien per os;
rien cliniquement chez l’homme.
Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP≈30h, et
bloque la formation des gamétocytes.
• Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l’halofantrine;
biodisponibilité variable, t½ = 72-120h.
Toxicité cardiaque ? Non.
Activité schizonticide lente, TDP ≈ 54h
• Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3
jours, et non 4 en 2 jours) (+ repas)
27
Artéméther-Luméfantrine (A-L)
Etude européenne, versus Halofantrine (H) 1996-97
Van Agtmael M et al. Int J Antimicrob agents 1999; 37: 4107-12
Posologie: A-L = 80mg + 480mg x4 en 48h.;
H = 500mg x3 en 18h + 2ème prise à J7
Taux de Augmentation de
guérison à
QTc >30ms
J28
Médicaments
Nb de
patients
TDP
(h)
TDF
(h)
A-L
51
32*
24g
82 %♦
16,7%
H
52
48*
32g
100%
52%
* p<0,001 ; g p=0,83
♦Etudes en Thaïlande: 6 prises en 3 jours, comparées à méfloquine +
artésunate : Taux de guérison à J28 = 97% (Van Vugt M et al. Trans R Soc
Trop Med Hyg 2000) et à J42 = 98,8% (ajusté PCR, MA=96,3%, 490 patients)
(Hutagalung R et al. Malaria J 2005)
♦voir: Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80.
Amodiaquine alone, amodiaquine+sulfadoxine-pyrimethamine,
amodiaquine+artesunate, and artemether-lumefantrine for outpatient
treatment of malaria in Tanzanian children: a four-arm randomised
effectiveness trial
Mutabingwa TK et al. Lancet 2005; 365: 1474-80
• 1811 enfants de 4 mois à 5 ans inclus, traitement de 3 jours à
la maison, non supervisé. AQ= 270, AQ+SP=507, AQ+AS=515, CoArt=519
• Critères de jugement taux d’échec à J14 et à J28 (para. et clin.)
• Résultats à J14: arrêt du bras AQ seule: 42% d’échecs versus
AQ+SP: 20%, AQ+AS: 11%, CoArt: 1%
• Résultats à J28 (ajusté par génotypage):
-AQ: 48,4 %
-AQ+SP: 34,5 %
-AQ+AS: 11,2 %
-CoArt: 2,8 %
• Peu de choix de bithérapie dans les zones à taux élevés de
résistance à la chloroquine-amodiaquine et à SP...
Un produit efficace, mais problème de prix !
28
COARTEM® PREFERENTIAL PRICING FOR PUBLIC
SECTOR: EXPECTED PRICE CHANGES BY 2005
10.0 $
0.9 $
1.4 $
1.9 $
2.4 $
0.54 $
40.0 $
1.06 $
1.59 $
PUBLIC SECTOR
2.11 $
PRIVATE SECTOR
HIEN TT, TURNER GDH, MAI NTH,…WHITE NJ.
Neuropathological assessment of artemether-treated severe malaria.
Lancet 2003; 362: 295-6. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU,
Bangkok, Thaïlande)
• Etudes de toxicité animale de l’artéméther et artééther
en injections IM huileuses chez le chien et le rat (1994):
neurotoxicité, nécrose neuronale, mort à dose élevée.
• Analyse autopsique de 21 cerveaux de sujets entrés
dans l’étude comparative artéméther versus quinine
dans l’accès palustre grave chez l’adulte au Vietnam
(Hien TT et al. N Engl J Med 1996: 560 sujets, efficacité
non différente, létalité équivalente: 13 et 17%):
-6 cerveaux de sujets sous artéméther,15 sous
quinine examinés: pas de différence, pas de signe de
mort neuronale sous artéméther chez l’homme à des
doses de 4 à 44 mg/kg en 1 à 3 jours
29
HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.
Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium
falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.
Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)
• Recherche d’une bithérapie comprenant un dérivé de l’artémisinine,
efficace en 3 jours, bien tolérée, peu onéreuse
• Dihydroartémisinine (DHA): métabolite actif de l’artésunate et de
l’artéméther; pipéraquine (P): chloroquine doublée utilisée en Chine
depuis 1978, active sur les souches chloroquinorésistantes;
plusieurs combinaisons + triméthoprim (T) + primaquine testées à
partir de 1998. Choix programmé: comprimés DHA 40mg + P
320mg, 4 prises: 0, 6, 24 et 48h, comparé à artésunate+méfloquine
Traitement
Effectifs
Taux de guérison
à J56
Effets
indésirables
DHA – PT
157
153 (97,4%)
2%
DHA – P
166
164 (98,7%)
3%
Artés.- Méflo.
77
76 (98,7%)
16%
HIEN TT, DOLECEK C, …WHITE NJ, FARRAR J.
Dihydroartemisinin-piperaquine against multidrug-resistant Plasmodium
falciparum malaria in Vietnam : randomised clinical trial.
Lancet 2004; 363: 18-22. (Ho Chi Minh ville, Vietnam, Oxford, RU)
• Pas de différence significative d’efficacité entre les 3
traitements; le triméthoprim n’ajoute rien; la tolérance
DHA-P ou PT est meilleure; la dose de DHA (3,4mg/kg à
J0 et 1,7mg/kg à 24 et 48 h.) est sans doute insuffisante.
• Prix d’un traitement d’adulte au Vietnam:
– Chloroquine ou sulfadoxine-pyriméthamine ≤ 0,20 $
– Artésunate + méfloquine
≈ 6 $ (?)
– Artéméther + luméfantrine (visa OMS)
≥ 2,40 $
– DHA + P (Holleykin Pharmaceutical)
≈ 1 $ (?)
Etude complémentaire en Thaïlande (Ashley EA et al.
CID 2005; 41: 425-32): 499 accès, 3 bras: 4 prises versus 3
prises (1/j X 3j) équivalent: 100% v 99,4%, supérieur à
méfloquine-artésunate.
30
Nouvelles thérapeutiques
antipaludiques : perspectives
(en phase préclinique ou 1-2)
Dynamisme récent de la recherche
Mobilisation des chercheurs universitaires
Partenariat public-privé
Ferroquine (J. Brocard, L. Delhaes)
• Couplage d’une molécule de chloroquine à
une molécule de ferrocène (fer organique)
• Récupération in vitro d’une activité
importante sur des souches de P.
falciparum chloroquinorésistantes
• La ferroquine n’est pas expulsée de la
vacuole des parasites
• Tests chez la souris confirment l’efficacité
31
Trioxanes, trioxaquines
• Synthétiser des trioxanes ou peroxydes aussi
actifs que les artémisinines (J. Mayrargue, UFR
Pharmacie Chatenay-Malabry)
• Allonger la demi-vie des artémisinines: trioxanes
fluorés (P. Bégué, J.D. Brion, UFR Pharmacie ChatenayMalabry)
• Coupler un trioxane à une molécule de
chloroquine: trioaxaquine, pour profiter de la
concentration intra parasitaire et de la
pharmacocinétique de la chloroquine (B. Meunier,
Toulouse)
VENNERSTROM JL, ARBE-BARNES S, BRUN R, et al.
Identification of an antimalarial synthetic trioxolane drug development candidate.
Nature 2004 ; 430 : 900-4. (Omaha, USA, Bâle, Suisse)
• Août 2004: découverte majeure dit la grande presse !
• Peroxyde inclus dans un hétérocycle 1,2,4-trioxane
o o
o
R
• Ce n’est pas une artémisinine de synthèse, mais parenté
de mode d’action sur le parasite
• Synthèse chimique industrialisable, biodisponibilité per
os intéressante et demi-vie plus longue que celle des
artémisinines, cytotoxicité et mutagénicité peu probables
• Efficacité in vitro et chez l’animal égale ou supérieure à
celle des artémisinines
• Bon exemple de partenariat public-privé avec MMV
32
Inhibition de la synthèse des
membranes du parasites
(H. Vial, Montpellier)
• Membranes phospho lipidiques →
phosphatidylcholine→ choline
• Des bis-ammoniums quaternaires bloquent la
synthèse de la phosphatidylcholine
• A partir du G25 dérivés actifs in vitro, chez les
rongeurs, et chez le singe, forte concentration
intra parasitaire
• Mise au point de produits actifs per os et peu
toxiques (Science, 15/02/02).
Antipaludiques actifs sur l’apicoplaste
• Fluoroquinolones: ≠topoisomérases; certaines
actives in vitro en 96 h sur les stades sanguins
et hépatiques; pas les mieux tolérées…(N.
Mahmoudi,2003)
• Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse des
isoprénoïdes : bloque une enzyme (DOXP) clé
du métabolisme du parasite: mais 5 J de
traitement. Nécessité d’identifier une association
synergique (clindamycine ?) (H. Jomaa, PG. Kremsner,
2002)
33
BORRMANN S, ADEGNIKA AA,…JOMAA H, KREMSNER PG.
Fosmidomycin-clindamycin for Plasmodium falciparum infections in african
children.
J Infect Dis. 2004; 189: 901-8. (Tubingen, Allemagne, Lambaréné, Gabon)
•
Fosmidomycine : inhibiteurs de la synthèse des isoprénoïdes : bloque une
enzyme (DOXP) clé du métabolisme du parasite, mais 5 J de traitement.
Nécessité d’identifier une association synergique (H. Jomaa, PG. Kremsner,
Lancet 2002)
•
Etude ouverte chez des enfants de 7 à 14 ans parasitémiques asymptomatiques
au Gabon:
Nb
Traitement
12
Clindamycine
5mg/kg X2 X5J
Temps de
disparition
des
parasites
J7
+
J14
+
J28
+
Tolérance
Nb EI
71 h
0
0
0
15
(p=0,04)
12
Fosmidomycine
30mg/kg X2 X5J
25 h
0
1
5
7
12
Fosmidomycine +
Clindamycine, idem
18 h
0
0
0
13
Nouvelles thérapeutiques antipaludiques :
perspectives (en phase préclinique ou 1-2)
• Tafénoquine (amino-8-quinoléine) phase hépatique +
sanguine
• Ferroquine (chloroquine+ferrocène) J. Brocard, Lille
• Trioxanes ± fluorés (UFR Pharmacie, Chatenay-Malabry)
• Trioxaquine (trioxane+chloroquine) B. Meunier,
Toulouse
• G25 (inhibiteur de la phosphatidylcholine)
H. Vial, Montpellier
• Fosmidomycine ( ≠ isoprénoïde) H. Jomaa, 2002
• Fluoro quinolones (apicoplaste) N. Mahmoudi, 2003
34
□ Position de RBM sur les Combinaisons
Thérapeutiques:
► Les options thérapeutiques disponibles
actuellement pourraient être mises en œuvre
dans l’ordre de priorité ci-dessous si des
considérations de coût n’entrent pas en ligne
de compte:
1. Artéméther-luméfantrine (Coartem®)
2. Artésunate (3 jours) + amodiaquine
3. Artésunate (3 jours) + SP dans les régions où
la SP conserve une bonne efficacité
4. SP + amodiaquine dans les régions où la SP
conserve une bonne efficacité (Afrique de
l’ouest +++)
Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,
déc 2004
35
SUMMARY COMPARISON
OF DIFFERENT COMBINATIONS
Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,
déc 2004
► Combinaisons Thérapeutiques
NON recommandées par l’OMS
– Associations à base de Chloroquine (CQ + SP,
CQ + Artésunate)
– Traitement d’1 jour par l’artésunate+SP
– Associations à base de Méfloquine (MEF+AS)
dans les zones à transmission intense
– Traitement d’1 jour MEF+AS en épidémie de
paludisme
Dr A. TOE, RBM, OMS Burkina Faso,
Déc 2004
36
Stratégie thérapeutique en zone tropicale
Actuellement en Afrique:
– 1ère intention: chloroquine (sauf 18 pays ?)
– 2ème intention: sulfa.-pyrim.
Si les « échecs thérapeutiques » précoces ou
tardifs (test standardisé de l ’OMS) ≥ 25%
– changer le Tt de 1ère intention
– préférer une association
– beaucoup choisissent SP…déjà ± efficace
– incitation à préférer artésunate+amodiaquine
ou +SP ou encore artéméther+luméfantrine,...
– mais $ !
Formation des mè
mères pour donner à la maison un traitement
du paludisme au Tigray,
Tigray, Ethiopie: une étude randomisé
randomisée.
G Kidane, RH Morrow, Lancet, 2000; 356: 550-5.
24 cantons avec 14000 enfants
de moins de 5 ans
appariés, recensés
Paludisme à P. falciparum
transmission stable
sensible à la chloroquine
12 cantons contrôles
avec 7294 enfants
traitement au dispensaire
ou par l'agent de santé
12 cantons d'interventions
avec 6383 enfants
2 mois de formation des
mères par une mère "élue"
366 enfants meurent
50,2 p 1000
(jan-déc 97)
190 enfants meurent
29,8 p 1000
(jan-déc 97)
120 autopsies verbales
70 autopsies verbales
68 (57%) paludismes
certains ou possibles
13 (19%) paludismes
certains ou possibles
38 % de morts en moins ! (IC 95%: 25,3-50.8. p<0,001)
37
Stratégies de traitement-contrôle ou
traitement préventif ?
• Traitements curatifs des cas:
-Traitements présomptifs des fièvres
(pas de test biologique, enfants 0-5ans)
-ou diagnostics rapides (bandelettes ?) et traitements
précoces des vrais accès palustres
• Traitements intermittents systématiques:
-des enfants,à l’occasion des séances de
vaccination du PEV (2, 3 et 9 mois) ? ou plus souvent ?
-des femmes enceintes: 2 ou 3 cures lors des visites de
surveillance de la grossesse ++
→Prévention de la morbidité-mortalité (accès
graves, anémies [36% d’accès palustres en moins, enfants 10 mois-2
ans; voir: Schellenberg D et al. Lancet 2005;365:1481-3] ,….)
Stratégie thérapeutique hors des zones d ’endémie
• Paludisme d ’importation, faible nombre (5OOO à 5500
P. falciparum par an en France métropolitaine), pas de
problème de coût (?)
• Disponibilité de monothérapies efficaces dans la
majorité des cas (pas de crainte de sélection de
résistance en métropole): quinine, méfloquine,
halofantrine, mais tolérance (audio, neuro, cardio,…)
?
• Choisir l’une des bithérapies enregistrées (AMM) pour
améliorer la facilité d’administration et la tolérance:
atovaquone-proguanil ou artéméther-luméfantrine
(choix obligatoire en Guyane et à Mayotte,
département et territoire français endémiques, mais AL non disponible à l’hôpital en 2005 !).
Voir: BOUCHAUD O. Rev Prat 2005; 55: 863-74.
38
ACCES PALUSTRES GRAVES
OU COMPLIQUES
(ou accès pernicieux, ou neuropaludisme
pro parte)
Plasmodium falciparum
Absence de prémunition
Prédispositions génétiques:
* du parasite
* de l’homme
SIGNES DE GRAVITE D’UN PALUDISME A P. FALCIPARUM
CHEZ L’ADULTE ET L’ENFANT (Accès grave ou pernicieux, OMS 2000)
chez un sujet le plus souvent fébrile et porteur de formes asexuées du Plasmodium à l’examen de sang
Valeur pronostique*
Enfants
Adultes
+
?
+++
Manifestations cliniques
ou résultats de laboratoire
Fréquence*
Enfants
Adultes
Prostration
+++
+++
+
Trouble de la conscience
+++
++
+
++
Convulsions répétées
+++
+
+++
+++
Détresse respiratoire (acidose)
+++
+
+++
+++
Œdème pulmonaire (radiologique)
+/-
+
+++
+++
Collapsus circulatoire (choc)
+
+
+++
+
Saignement anormal
+/-
+
++
+
Ictère
+
+++
+
+
Hémoglobinurie
+/-
+
39
SIGNES DE GRAVITE D’UN PALUDISME A P. FALCIPARUM
CHEZ L’ADULTE ET L’ENFANT (Accès grave ou pernicieux) SUITE
chez un sujet le plus souvent fébrile et porteur de formes asexuées du plasmodium à l’examen de sang
Manifestations cliniques
ou résultats de laboratoire
Valeur
pronostique*
Fréquence*
Enfants
Adultes
Enfants
Adultes
+
+
Anémie grave
+++
+
+++
+++
Hypoglycémie
+++
++
+++
+++
Acidose
+++
++
+++
+++
Hyperlactatémie
+++
++
+/-
++
Hyperparasitémie (> 5% ?)
++
+
++
++
Insuffisance rénale
+
+++
*Evaluée sur une échelle de + à +++ ; +/- indique une faible valeur pronostique
ou une survenue peu fréquente.
Observations dans les pays tropicaux chez les autochtones. (OMS, Trans R Soc Trop
Med Hyg 2000; 94: supp 1: 1-90)
Paludisme d’
d’importation : accè
accès graves à P. falciparum
Cas notifiés au CNREPIA (≈ 50 % du total)
Total accès à P.
falciparum
Accès graves
(%)
Dont dé
décès
1999
2000
2001
Total
3231
3184
2961
9376
112 (3,5) 85 (2,7) 100 (3,4) 297 (3,2)
8
12
12
32
% décès du total
des accès
0,24
0,35
0,37
0,32
% lé
létalité
talité des
accè
accès graves
7,14
14,12
12,00
10,77
40
Paludisme d’
d’importation : accè
accès graves à P. falciparum
Cas notifiés au CNREPIA en 1999, 2000 et 2001(297 sur 9376)
(Jours)
Accès
graves
Accès
simples
(Mann-Whitney)
Délai d’apparition
des symptômes
5,00
7,77
NS
Délai médian de
diagnostic
11
10
NS
4
3
<0,0018
7%
0,5 %
<10-6
Délai mé
médian de
recours aux soins
Densité
parasitaire
p
Caractéristiques à l’admission en USI de 93
patients* en accès graves, en fonction de l’issu
(d’
(d’aprè
après Fabrice Bruneel et al. AJRCCM 2003)
[ages médians 40 et 44 (29-55)]
Score de Glasgow
Décédés
Survivants
N= 10 (11%)
N= 83
P
14
6
<0,001
21 (25%)
8 (80%)
0,001
Température la plus élevée °C
39,0
40,1
0,01
pH artériel
7,41
7,14
<0,001
3,2
13,0
0,0006
34 000
18 000
0,01
Taux de prothrombine, %
66
41
0,002
Bilirubine totale, µmol/L
53
153
0,01
Parasitémie le 1er jour, %
3,5
18,2
0,02
Ventilation mécanique
Lactate artériel, mmol/L
Numération des plaquettes,
/mm3
*Sur 188 patients paludéens admis en 10 ans dans l’USI de l’Hôp. Bichat(1988-1999)
41
Traitement d’un paludisme grave
• Quinine IV d’urgence 24 mg base/kg/j en 3 fois
(+ doxycycline ou clindamycine parfois)
• Surveillance étroite et réanimation en USI
• Si la voie IV est impossible
-IM, diluée à 60 mg par mL, en 2 sites
-Intra rectale ? 40 mg/kg/j en 2 fois ?
• Si la quinine est inefficace ou contre indiquée :
artéméther IM (ATU) ou artésunate IV (ATU ?)
(études comparatives artéméther/quinine : équivalence d’efficacité
Boele van Hensbroek M et al. et Hien T et al. N Engl J Med 1996)
Caractéristiques de la quinine
• Demi vie d’élimination sanguine (White NJ 1982) :
-sujets apyrétiques:
11,1 ± 4 heures
-Accès simples:
16,0 ± 7 heures
-Accès graves:
18,2 ± 9,7 heures
• Métabolisée par le foie à 80% et éliminée par voie
biliaire (rénale <20%)
• Allonge l’espace QT aux doses thérapeutiques (≤
25%), sans troubles du rythme
• Hyper insulinémiante: risque d’hypoglycémie
(enfants ++, femmes enceintes +++)
42
Pharmacociné
Pharmacocinétique de la quinine (mg/L) au cours d’
d’accè
accès graves
selon la dose, avec ou sans dose de charge. WHITE NJ et al. 1983
Traitement d’un paludisme grave :
Présentations de Quinine injectable disponibles
Pharmacie Centrale des Hôpitaux (Paris) : dichlorhydrate:
ampoules à 245 mg/10mL (300 sel) et 82 mg /10mL (100
sel).
Quinoforme® : formiate, ampoules à 438 mg/2mL (500 sel).
Quinimax® : gluconate de quinine (96%) + quinidine +
cinchonine + cinchonidine, ampoules à 500 mg/4mL, 250
mg/2mL, 125 mg/1mL.
Surquina® : chlorhydrate, ampoules à 490 mg/2mL, 245
mg/1mL.
Quinine Renaudin® : chlorhydrate, ampoules à 490 mg
/2mL.
Concentrations données en quinine base
43
Traitement d’un paludisme grave :
Modalités d’administration de la quinine
• 3 perfusions par jour
d’une durée de 4 h, à 8 h
d’intervalle, dans du
sérum glucosé à 5%
• Dose de charge à la 1ère
perfusion: 16 mg/kg
• Puis 8 mg/kg par
perfusion, toutes les 8 h,
jusqu’à ce que la voie
orale soit possible.
G5
4h
1ère perfusion
8h
16mg/kg
2ème perfusion 4h
8h
G5
8mg/kg
3ème perfusion
4h
G5
8mg/kg
Dose de Charge : comparaison entre 2 modalité
modalités de
traitement initial d’
d’accè
accès graves au Cameroun (Fargier
JJ, Louis FJ, Cot M et al. Lancet 1991; 338: 296296-7)
Quinine IV
Dose de
charge
Pas de dose
de charge
P*
Age moyen (ans)
24,2
22,1
ns
Température rectale à l’admission (°C)
39,8
39,8
ns
Score de Glasgow à l’admission
8,6
8,8
ns
Durée du coma avant l’admission (h)
10,0
10,2
ns
Durée du coma après le début du
traitement (h)
6,8
13,0
0,OO3
Temps de négativation de la
parasitémie (h)
40,8
52,2
0,05
*Test de Mann-Whitney
44
Artesunate versus quinine for treatment of severe
falciparum malaria: a randomised trial
South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)
Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)
• Etude ouverte randomisée contrôlée dans 4 pays d’Asie
(Bangladesh, Inde, Myanmar, Indonésie) en 2 ans (200305)
• Artésunate IV: 2,4 mg/kg (flacon de 60mg →6ml en bolus)
à 0, 12 et 24 h, puis 1 fois par J, per os dès que possible:
2mg/kg (dose totale 17-18 mg/kg en 7 J) n =730
• Quinine IV: dose de charge 20mg/kg (dichlorhydrate) en
4h dans 500ml G5 ou S0,9 puis 10mg/kg 3 fois par jour, per
os dès que possible, durée 7 J. n =731
• Critère principal de jugement : létalité, analysée en
intention de traiter
Artesunate versus quinine for treatment of severe
falciparum malaria: a randomised trial
South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group (N White)
Lancet 2005; 366: 717-25 (27 août)
• Résultats:
-artésunate: létalité 15% (107 sur 730)
-quinine: létalité 22% (164 sur 731)
réduction de 34,7% (IC 95%: 18,5-47,6%) p=0,0002
• Tolérance artésunate bonne, quinine hypoglycémie
(RR=3,2 p=0,009)
• Discussion: études antérieures artéméther – quinine non significatives:
pharmacocinétique de l’artéméther.
Etude SEAQUAMAT: possibilité de différences de qualité dans la
réanimation selon les centres. Confirmation à obtenir en Afrique ?
• Conclusion: preuve indiscutable de la supériorité de
l’artésunate IV dans l’accès grave, mais artésunate
non disponible aux bonnes pratiques de fabrication !
45
Paludisme grave, évolution traité
• Défavorable par surinfection bactérienne, choc,
défaillance multiviscérale dans
-20 à 30 % des cas en zone tropicale
-10 à 15 % des cas en France
• Favorable : sortie du coma rapide chez l’enfant
(1-2 jours), plus lente chez l’adulte (2-4 jours ou
plus)
• Sans séquelle habituellement chez l’adulte
• 10 % de séquelles neurologiques chez l’enfant,
dont la moitié seulement régresse en 6 mois
AMELIORER LA PREVENTION CHEZ
LES VOYAGEURS
• Information : conseils aux voyageurs personnalisés
• Protection contre les piqûres de moustiques
nocturnes
• Chimioprophylaxie adaptée
46
Prévention (1)
• I - PROTECTION CONTRE LES PIQURES DE
MOUSTIQUES NOCTURNES:
Insectifuge (répulsif) sur la peau (DEET,
IR35/35, icaridine, ....)
moustiquaire imprégnée de deltaméthrine (KOthrine®) ou de perméthrine, vêtements
imprégnés de répulsif (icaridine), insecticides,...
Voir: LUNDWALL E et al. Rev Prat. 2005; 55: 841-48.
47
Recommandations prophylactiques
françaises actuelles pour les voyageurs
(BEH 2005; 14 juin, n°24-25)
• 1) prévention des piqûres de moustiques
nocturnes (répulsifs, moustiquaire imprégnée, insecticides,…)
• 2) chimioprophylaxie :
-pays du groupe 1: chloroquine
-pays du groupe 2: chloroquine+proguanil ou
atovaquone+proguanil
-pays du groupe 3: méfloquine ou
atovaquone+proguanil ou
doxycycline
dans quelques zones d’Asie du sud-est ou en cas de
contre indication ou d’intolérance aux autres antipaludiques :
doxycycline en première intention
48
Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludisme
à Plasmodium falciparum (2001-2004)
Imported Malaria in France 2001-2003:
Allegation of correct Chemoprophylaxis
(Intake of Drugs & Group of Resistance ; N = 1,014 / 11,026 ; 9,2 %)
© CNREPIA- 2004
49
Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de
3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France selon le pays et les
années de contamination.
(Le Bras J et al. CNRCP, mars 2005)
Fig. 3. Fréquence de la résistance à l’association chloroquine-proguanil* de 3050 isolats de P. falciparum importés d’Afrique en France
selon le pays et les années de contamination.
100
1996-02
2003-04
% bi-résistance
75
50
25
0
Mali
(zone 2)
SénégalGambie
C. d'Ivoire
Bénin-Togo
(zone 3)
Cameroun
(zone 3)
Congo-RDC
(zone 3)
Comores
(zone 3)
Total Afrique
*cette résistance est définie par 2 critères : CI50 chloroquine in vitro >100 nM + présence de la
mutation DHFR 108N (intervalles de confiance 95% du test de Fisher-Snedecor) ; seuls les
isolats sans traitement antérieur sont considérés ; l’analyse univariée ne met pas en évidence
de différence entre le pays de naissance, le sexe, le pays de contamination et le délai de
consultation des patients des 2 périodes considérées.
Modifier les indications de
médicaments chimioprophylactiques ?
• Diminuer les indications de l’association chloroquineproguanil (extension des birésistances,
sistances tolérance
moyenne)
• Etendre les indications de la doxycycline ?
(efficacité, faible coût, mais observance
problèmatique parfois et AMM à modifier)
et de l’atovaquone-proguanil (efficace, bien toléré,
mais très coûteux)
Voir: DANIS M et al. Rev Prat 2005; 55: 849-61.
50
Recommandation de faire passer 7
pays d’Afrique de l’Ouest en zone 3
•
•
•
•
Sénégal
Gambie
Guinée Bissau
Guinée
(Conakry)
• Sierra Leone
• Liberia
• Côte d’Ivoire
BEH 2005; (N°14): 56
Prévention (3)
III -TRAITEMENT DE RESERVE (discuté…)
( auto-traitement présomptif d'une fièvre en situation
d'isolement médical >12h, peut-être après auto-test sur
bandelette diagnostique ?):
• -sous prophylaxie chloroquine+paludrine, ou en l'absence
de chimioprophylaxie,
• -pour des séjours ≥7 jours ou répétés,
méfloquine (Lariam®), sauf si pb. neuropsychiques,
ou quinine (Qinine Lafran®, Quinimax®,...),
ou peut-être Malarone® et bientôt Riamet®
51
Prévention (4)
• NOURRISSONS ET ENFANTS <15kg: chloroquine,
proguanil, quinine, halofantrine (oui), atovaquoneproguanil en prévention (≥ 11 kg).
• FEMMES ENCEINTES: chloroquine, proguanil,
quinine, (méfloquine : oui ?), atovaquone-proguanil à
discuter.
• FEMMES EN AGE DE PROCREER: contraception
efficace sous méfloquine et doxycycline.
• Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire (B.E.H.) 2005;
14 juin, n° 24-25: 117-127
• Accessible sur le site : www.invs.sante.fr/beh/
Répartition des groupes de chimiosensibilité du paludisme
à Plasmodium falciparum (2005)
Passage de 7 pays côtiers d’Afrique de l’ouest en groupe 3: Sénégal,
Gambie, Guinée Bissau, Guinée, Sierra Leone, Liberia, Côte d’Ivoire.
(BEH du 5 avril 2005)
52
Et le vaccin ?
• Anti sporozoïtes, anti stades hépatiques ?
-CSP recombinante ou synthétique 1987: non
-RTS, S/AS02: 1997-2004 : en cours1
-LSA3
• Anti mérozoïtes ?
-SPf66 (M. Patarroyo) 1988-1996: non
-MSP3 (P. Druilhe) 1994-2002
• Anti gamétocytes ? Altruiste...
-Pfs25 (R. Carter) 2001
Dans 5 ans ? Dans 10 ans ?
Une arme de lutte parmi les autres
1: Alonso PL et al. Lancet 2004; 364: 1411-20
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Paris, métro, Avril 2004
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