Projet these 2013 Traiffort 3294 ND

Ecole Doctorale 419
"Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie"
APPEL A PROJETS DE THESE
POUR CANDIDATURES AUX ALLOCATIONS DOCTORALES 2013
A renvoyer à l’Ecole Doctorale par voie électronique au plus tard le 03 avril 2013 :
[email protected]
Cet appel constitue la 1ère phase obligatoire avant toute candidature éventuelle
au concours de l’ED (2ème phase juin2013 –Concours ED 08 et 09 juillet 2013)
Unité de Recherche et Equipe d’Accueil proposant le projet :
Nom, Intitulé et N° du Laboratoire : Laboratoire de Neurobiologie et Développement –
UPR 3294 du CNRS
Nom, Libellé de l’Equipe d’accueil: Transduction du Signal et Neuropharmacologie
Développementale
Nom et prénom du directeur du Laboratoire: VERNIER Philippe
Etablissement(s) de rattachement : CNRS
Adresse postale (complète) du laboratoire : 1, Avenue de la Terrasse 91198 Gif/Yvette
Tél. : 01 69 82 34 30
E-mail :
[email protected]
Fax :
Responsable de l’équipe dans laquelle le doctorant fera sa thèse :
Nom :
RUAT
Prénom : Martial
Titre :
DR2
Nom du directeur de thèse (si différent) :
TRAIFFORT Elisabeth
Titre :
DR2
Adresse postale (complète) :
1, Avenue de la Terrasse 91198 Gif/Yvette
Tél. :
01 69 82 43 01
Fax :
E-mail :
Nom du co-directeur éventuel (HDR) : Martial RUAT
Nom du co-encadrant éventuel (sans HDR) :
Nombre de doctorants encadrés par le directeur de thèse l’année 2013-2014
(hors candidat pressenti) : 0
Nom Prénom des allocataires (MESR, Région, Paris-Sud…)
de l’équipe durant les deux dernières années : Lucile Hoch (thèse prévue en 2014, Contrat
doctoral Paris-Sud/ La Ligue).
Un candidat est-il déjà pressenti : NON
1
Projet de thèse en français et en anglais:
Mécanismes de réparation de la myéline et signalisation Hedgehog
Notre équipe a été la première à démontrer l’existence de la voie de signalisation Sonic
hedgehog (Shh) dans les tissus adultes (1998), notamment dans les zones de neurogenèse, et
son rôle dans le contrôle de la prolifération des précurseurs oligodendrocytaires dans le tissu
cérébral non lésé (pour Revue, Traiffort et al, 2010). Nous venons de montrer la réactivation
de la signalisation Shh dans les lésions d’un modèle murin de démyélinisation focale et
d’identifier Shh comme un facteur nécessaire jouant un rôle positif au cours du processus de
remyélinisation (Ferent et al, J Neurosci, 2013). Les principaux objectifs du projet
sont d’explorer le rôle fonctionnel des différents récepteurs ou co-récepteurs de Shh (Boc,
Cdo, Patched, Hip, Smoothened) potentiellement exprimés par les astrocytes réactifs et la
microglie, mais aussi par les précurseurs oligodendrocytaires au sein de la lésion. La
modulation positive et négative de la voie à l’aide d’outils pharmacologiques ou génétiques
(adénovirus recombinants) développés par notre équipe sera réalisée. Différentes lignées de
souris transgéniques invalidées pour les gènes de la voie Shh seront utilisées. A terme,
l’ensemble de ces données devrait améliorer notre connaissance des signaux régulant les
processus de réparation de la myéline afin d’identifier les cibles thérapeutiques les plus
prometteuses dans les pathologies démyélinisantes.
Mechanism of myelin repair and Hedgehog signaling
Our group was the first one to demonstrate the existence of the Sonic hedgehog (Shh)
pathway in adult tissues (1998), in particular in the neurogenic areas, as well as in the control
of the proliferation of oligodendrocyte progenitors in the intact brain (for review, Traiffort et
al, 2010). Recently, we showed a high reactivation of Shh signaling in lesions of a murine
model of focal demyelination and identified Shh as a necessary factor playing a positive role
during myelin repair (Ferent et al, J Neurosci, 2013). The main objectives of the present
project are to investigate the functional roles of different receptors or co-receptors of Shh
(Boc, Cdo, Patched, Hip, Smoothened) which might be expressed by reactive astrocytes or by
microglia, but also by the oligodendrocyte progenitors within the lesion. Positive or negative
modulation of the pathway will be performed by using pharmacological or genetic
(recombinant adenoviruses) tools which were previously developed by our group. Altogether,
these data should improve our knowledge of signals regulating myelin repair process and
allow identification of new potential therapeutic targets in myelin diseases.
Connaissances et compétences requises pour la thèse :
Le projet fait appel à la manipulation de lignées de souris sauvages ou transgéniques, à la
microchirurgie cérébrale avec injections stéréotaxiques, à des techniques classiques
d’histologie, immuno-marquage et analyse en microscopie par épifluorescence ou confocale.
La caractérisation des précurseurs oligodendrocytaires et cellules microgliales sera réalisée in
vivo (coupes de tissus) ou in vitro (cultures primaires).
Sélection des cinq meilleures publications de l'équipe depuis 2009
1. Traiffort E, Angot E, Ruat M (2010). Sonic Hedgehog signaling in the mammalian brain. J Neurochem, 113,
576-590 (FI: 4.4).
2. Roudaut H., Traiffort E., Gorojankina T., Vincent L., Faure H., Schoenfelder, A., Mann, A., Manetti, F.,
Solinas, A., Taddei, M., and Ruat M. (2011) Identification and Mechanism of Action of the Acylguanidine
MRT-83, a Novel Potent Smoothened Antagonist. Mol Pharmacol, 79: 3, 453-4602 (FI: 4.8).
3. Traiffort E., O’Regan, S., Ruat M. (2013) The choline transporter-like family SLC44: Properties and roles in
human diseases. Mol Asp Med, 34 (2-3), 646-654 (FI: 10.5).
4. Ferent J, Zimmer C, Durbec P, Ruat M, Traiffort E. Sonic Hedgehog signaling is a positive oligodendrocyte
regulator during demyelination. J Neurosci, 2013, 33, 1759-1772 (FI: 8).
5. Gorojankina T, Hoch L, Faure H, Roudaut H, Traiffort E, Schoenfelder A, Girard N, Mann A, Manetti F,
Solinas A, Petricci E, Taddei M, Ruat M. (2013) Discovery, Molecular and Pharmacological Characterization of
GSA-10, a Novel Small Molecule Positive Modulator of Smoothened. Mol Pharmacol (FI: 4.8)
2